Amifampridin
identifikation
navn Amifampridin Tiltrædelsesnummer DB11640 beskrivelse
Amifampridin eller 3,4-diaminopyridin (3,4-DAP) er en kvaternær ammoniumforbindelse, der blokerer presynaptiske kaliumkanaler og efterfølgende forlænger handlingspotentialet og øger presynaptiske calciumkoncentrationer 1. Det blev først opdaget i Skotland i 1970 ‘erne, og dets kliniske effektivitet for neuromuskulære lidelser, herunder Lambert–Eaton myasthenisk syndrom (LEMS), er blevet undersøgt i 1980’ erne 5. Amifampridinphosphat er et mere stabilt salt, der tjener som en aktiv ingrediens i EMA-godkendt Firdapse, som tidligere blev markedsført som Enas. Det bruges i øjeblikket som den første linje symptomatisk behandling af LEMS hos voksne patienter og gives ideelt som orale tabletter i opdelte doser tre eller fire gange om dagen. Firdapse (amifampridin) blev formelt godkendt af den amerikanske FDA til behandling af voksne med LEMS så sent som i November 2018 6.
LEMS er en sjælden autoimmun lidelse i det neuromuskulære kryds, der er kendetegnet ved proksimal muskelsvaghed, deprimerede senereflekser og posttetanisk potentiering ud over autonom dysfunktion 1. Cirka 50-60% af patienterne udvikler hurtigere progressiv LEMS og småcellet lungekræft, hvilket påvirker prognosen 1. Patienter med LEMS Udvikler serumantistoffer mod presynaptiske spændingsstyrede calciumkanaler, hvilket fører til nedsat presynaptisk calciumniveau og reduceret kvantal frigivelse af acetylcholin, som hovedsageligt er ansvarlig for at forårsage symptomer på LEMS 1. Reduceret acetylcholinfrigivelse ved det neuromuskulære kryds fører til nedsat frekvens af miniature endepladepotentialer med normal amplitude, og utilstrækkelige acetylcholinniveauer til aktivering af postsynaptiske muskelfibre efter en enkelt nerveimpuls 1. Dette fører til reduktion af det sammensatte muskelaktionspotentiale (CMAP) 1. Behandling af LEMS inkluderer immunterapi, såsom konventionel immunsuppression eller intravenøse immunoglobuliner, imidlertid anbefales sådanne behandlinger til patienter, hvor symptomatisk behandling ikke ville være tilstrækkelig 1. Amifampridin er de nonimmune behandlingsmuligheder for LEMS.
i kliniske fase III-forsøg med voksne patienter med LEMS forbedrede behandling af amifampridin signifikant symptomer på LEMS sammenlignet med placebo med god tolerance 2. Det blev påvist i kliniske studier, der involverede raske frivillige, at farmakokinetikken og systemisk eksponering for amifampridin påvirkes af de genetiske forskelle i N-acetyl-transferase (nat) og NAT2-genotype, som er genstand for genetisk variation 8. Langsomme acetylatorer var i højere risiko for at opleve lægemiddelassocierede bivirkninger, såsom paræstesier, kvalme og hovedpine 8.
Type små Molekylgrupper godkendt, Undersøgelsesstruktur
lignende strukturer
struktur for Amifampridin (DB11640)
×
vægt gennemsnit: 109.132
Monoisotopic: 109.063997237 kemisk formel C5H7N3 Synonymer
- 3,4-DAP
- 3,4-Diaminopyridin
- 3,4-Pyridindiamin
- 4,5-Diaminopyridin
- Amifampridin
- dap
eksterne id ‘ er
- NSC-521760
farmakologi
indikation
Amifampridin er indiceret til symptomatisk behandling af Lambert-Eaton myasthenisk syndrom (LEMS) hos voksne8 og hos patienter i alderen 6 til under 17 år.10,7 ikke desto mindre er det vigtigt at bemærke, at kun Firdapse-mærket amifampridin på nuværende tidspunkt er indiceret til behandling af LEMS hos voksne8, og Amifampridin-mærket Rusurgi er indiceret til behandling af LEMS hos patienter i alderen 6 til under 17 år.10,7
Associated Conditions
- Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome (LEMS)
Contraindications & Blackbox Warnings
farmakodynamik
Administration af amifampridin til patienter med LES i kliniske forsøg resulterede i forbedring af det sammensatte muskelaktionspotentiale (CMAP), muskelfunktion og kvantitativ myasthenia gravis (KVMG) score 1. Der blev rapporteret om et tilfælde af en lille forlængelse af Kvtc-intervallet hos mandlige patienter med LEMS og euthyroid Hashimotos sygdom behandlet med 90 mg amifampridin i kombination med 100 mg asathioprin 1. In vitro, amifampridin blev vist at modulere hjerteledning og inducere fasiske sammentrækninger i forskellige arterier fra flere arter 1. Derudover stimulerede det kalium-fremkaldt dopamin og noradrenalin frigivelse i rotte hippocampus skiver og opregulere acetylcholin frigivelse i hjernen 1. Det kan også forstærke adrenerg og kolinerg neuromuskulær transmission i mave-tarmkanalen 1. I en enkelt farmakokinetisk undersøgelse blev der ikke observeret nogen effekt af amifampridinphosphat på hjerte-repolarisering vurderet ved anvendelse af Kvtc-intervallet 8. Der var ingen ændringer i hjertefrekvens, atrioventrikulær ledning eller hjertedepolarisering målt ved hjertefrekvens, PR-og KRS-intervalvarighed 8.
virkningsmekanisme
Amifampridin er en symptomatisk behandling, der øger acetylcholinkoncentrationerne ved det neuromuskulære kryds. Det blokerer selektivt presynaptiske hurtige spændingsstyrede kaliumkanaler og forlænger derved cellemembran depolarisering og handlingspotentiale og øger calciumtransporten ind i nerveenderne. Øget intracellulært calcium forbedrer eksocytosen af acetylcholinholdige vesikler og forbedrer impulstransmission ved centrale, autonome og neuromuskulære synapser 1,8. Amifampridin forbedrer muskelstyrken og hvilende sammensatte muskelaktionspotentiale (CMAP) amplituder med en samlet vægtet gennemsnitlig forskel på 1,69 mV 8.
mål | aktioner | organisme |
---|---|---|
Apotalium spænding-gated kanal underfamilie et medlem 1 |
blocker
|
mennesker |
Absorption
oralt administreret amifampridin absorberes hurtigt hos mennesker for at nå de maksimale plasmakoncentrationer inden for 0, 6 til 1, 3 timer 8. En enkelt oral dosis på 20 mg amifampridin hos fastende individer resulterede i gennemsnitlige maksimale plasmakoncentrationer (Cmaks) i området fra 16 til 137 ng/mL 8. Biotilgængeligheden er ca. 93-100% baseret på genfinding af umetaboliseret amifampridin og en større 3-n-acetyleret amifampridinmetabolit i urinen 8. Fødevareforbruget nedsætter amifampridinabsorptionen og eksponeringen med et fald i tiden til at nå maksimale koncentrationer (Tmaks) 3. Det er tilnærmet, at fødevareforbruget sænker Cmaks i gennemsnit med ~44% og sænker AUC med ~20%. baseret på geometriske gennemsnitsforhold 8.
systemisk eksponering for amifampridin påvirkes af den samlede metaboliske acetyleringsaktivitet af NATASYMES og NAT2 genotype 4. De er meget polymorfe, hvilket resulterer i variabel langsom acetylator (SA) og hurtig acetylator (RA) fænotyper. Langsomme acetylatorer er mere tilbøjelige til øget systemisk eksponering for amifampridin og kan kræve højere doser for terapeutisk effekt 4,8.
fordelingsvolumen
hos rotter blev oralt administreret amifampridin i vid udstrækning absorberet i mave-tarmkanalen og bredt fordelt. Lægemiddelkoncentrationer var højest i udskillelsesorganer, inklusive lever, nyre og mave-tarmkanalen, og nogle væv med kirtelfunktion, såsom lacrimal, spyt, slim, hypofyse og skjoldbruskkirtel 8. Koncentrationer i væv svarer generelt til eller er større end koncentrationer i plasma 8.
proteinbinding
der er ingen humane data om serumproteinbinding af amifampridin 1.
metabolisme
3-n-acetyleret amifampridin er hovedmetabolitten baseret på In Vivo og in vitro humane studier 8.
Hold markøren over produkter nedenfor for at se reaktionspartnere
- Amifampridin
- 3-N-acetylamifampridin
eliminationsvej
efter oral administration elimineres mere end 93% af det samlede amifampridin renalt inden for 24 timer 3. Cirka 19% af den totale renalt udskilte dosis er i moderlægemiddelformen, og omkring 74-81, 7% af dosis er i dets metabolitform 8.
halveringstid
plasmaeliminationshalveringstiden er cirka 2, 5 timer for amifampridin og 4 timer for 3-n-acetylamifampridin 8.
Clearance
samlet clearance af amifampridin er både metabolisk og renal; det fjernes for det meste fra plasmaet via metabolisme ved N-acetylering 8.
bivirkninger
toksicitet
den omtrentlige orale LD50 var > 25 mg/kg hos rotter og 100 mg/kg hos mus. Den omtrentlige intravenøse LD50 var 25 mg / kg hos både rotter og mus 9. Peritoneal og subkutan LD50 hos mus var henholdsvis 20 mg/kg og 35 mg/kg 1. Der er begrænset klinisk erfaring med overdosering af amifampridin. Manifestationerne af akut overdosering af lægemidler kan omfatte mavesmerter og bør reageres med seponering af behandlingen og initiering af understøttende behandling med nøje overvågning af virale tegn. Der er ingen specifik antidot kendt for amifampridin 8.
In vitro viste amifampridin intet klinisk relevant karcinogent eller genotoksisk potentiale. I et 2-årigt rottestudie forårsagede amifampridin imidlertid små, men statistisk signifikante dosisrelaterede stigninger i incidensen af Svannomer hos begge køn og af endometriecarcinomer hos kvinder 8. Ved doser, der var højere end den anbefalede daglige dosis til mennesker, forårsagede amifampridin en dosisrelateret stigning i procentdelen af drægtige rotter med dødfødte afkom 8. Virkninger på det centrale og autonome nervesystem, øget lever-og nyrevægt og hjertevirkninger (anden grad atrioventrikulær blok) blev set i toksicitetsstudier med gentagne doser hos rotter og hunde 8.
berørte organismer ikke tilgængelige veje ikke tilgængelige Farmakogenomiske virkninger / bivirkninger ikke tilgængelige
interaktioner
lægemiddelinteraktioner
- godkendt
- Vet godkendt
- Nutraceutical
- ulovlig
- trukket tilbage
- undersøgelse
- eksperimentel
- alle lægemidler
lægemiddel | interaktion |
---|---|
Integrer drug-drug
interaktioner i dit program |
|
Acebutolol | risikoen eller sværhedsgraden af KTC-forlængelse kan øges, når Acebutolol kombineres med Amifampridin. |
acrivastin | risikoen for eller sværhedsgraden af KTC-forlængelse kan øges, når acrivastin kombineres med Amifampridin. |
adenosin | risikoen eller sværhedsgraden af KTC-forlængelse kan øges, når adenosin kombineres med Amifampridin. |
Ajmaline | risikoen eller sværhedsgraden af KTC-forlængelse kan øges, når Ajmaline kombineres med Amifampridin. |
når Amifampridin kombineres med Amifampridin, kan risikoen for eller alvorligheden af forlængelsen øges. | |
når Amifampridin kombineres med Amifampridin, kan risikoen for eller alvorligheden af forlængelsen øges. | |
amantadin | risikoen eller sværhedsgraden af KTC-forlængelse kan øges, når amantadin kombineres med Amifampridin. |
Ambenonium | risikoen eller sværhedsgraden af bivirkninger kan øges, når Ambenonium kombineres med Amifampridin. |
aminophyllin | risikoen eller sværhedsgraden af anfald kan øges, når aminophyllin kombineres med Amifampridin. |
amiodaron | risikoen eller sværhedsgraden af KTC-forlængelse kan øges, når Amifampridin kombineres med amiodaron. |
Lær mere
Madinteraktioner
- tag med eller uden mad.
produkter
produkt ingredienser
ingrediens | UNII | CAS | InChI Key |
---|---|---|---|
Amifampridinphosphat | 8HF8FIN815 | 446254-47-3 | KAICRBBCRKMPO-UHFFFAOYSA-N |
International / andre mærker Firdapse / andre mærker mærkenavn receptpligtige produkter
navn | dosering | styrke | rute | Labeller | Marketing Start | Marketing slut | Region | billede |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Firdapse | Tablet | 10 mg/1 | Oral | Catalyst Pharmaceuticals, Inc. | 2019-01-07 | Ikke relevant | US | |
Firdapse | Tablet | 10 mg | Oral | Kye Pharmaceuticals Inc. | 2020-10-23 | Ikke relevant | Canada | |
Firdapse | Tablet | 10 mg | Oral | Serbisk Sa | 2020-12-20 | Ikke relevant | EU | |
Tablet | 10 mg | Oral | medunik Canada | 2020-09-24 | Ikke relevant | Canada | ||
Tablet | 10 mg / 1 | Oral | Jacobus Pharmaceutical Company, Inc | 2019-07-02 | Ikke relevant | US |
kategorier
ATC — koder N07H05 — Amifampridin
- N07h — andre nervesystemlægemidler
- N07H — andre NERVESYSTEMLÆGEMIDLER
- N07 — andre NERVESYSTEMLÆGEMIDLER
- N-nervesystemet
Lægemiddelkategorier kemisk Taksonomiforudsat af Classyfire Beskrivelse denne forbindelse tilhører klassen af organiske forbindelser kendt som AMINOPYRIDINER og derivater. Disse er organiske heterocykliske forbindelser indeholdende en aminogruppe bundet til en pyridinring. Rige organiske forbindelser superklasse Organoheterocykliske forbindelser klasse pyridiner og derivater subklasse Aminopyridiner og derivater direkte Moderaminopyridiner og derivater Alternative forældre Heteroaromatiske forbindelser / Acacykliske forbindelser / primære aminer / Organopnictogenforbindelser / Carbonhydridderivater substituenter Amin / Aminopyridin / aromatisk heteromonocyklisk forbindelse / acycliske / Heteroaromatiske forbindelse / Carbonhydridderivat / organisk nitrogenforbindelse / Organonitrogenforbindelse / Organopnictogenforbindelse / primær amin molekylære rammer aromatisk heteromonocyklisk compounds External Descriptors Not Available
Chemical Identifiers
UNII RU4S6E2G0J CAS number 54-96-6 InChI Key OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N InChI
IUPAC Name
SMILES
General References
- Lindquist S, Stangel M: Update on treatment options for Lambert-Eaton myasthenic syndrome: focus on use of amifampridine. Neuropsychiatr Dis Treat. 2011;7:341-9. doi: 10.2147/NDT.S10464. Epub 2011 May 30.
- Oh SJ, Shcherbakova N, Kostera-Prussyk A, Alsharabati M, Dimachkie M, Blanco JM, Brannagan T, Lavrnic D, Shieh PB, hætteglas C, Meisel a, Komoly s, Schoser B, Sivakumar K, So Y: Amifampridinphosphat (Firdapse((R))) er effektivt og sikkert i et klinisk fase 3-forsøg med LEMS. Muskel Nerve. 2016 kan; 53 (5): 717-25. doi: 10.1002 / mus.25070. Epub 2016 3.Marts.
- HAROLDSEN PE, Musson DG, Hanson B, kvartet A, O ‘ Neill CA: virkninger af fødeindtagelse på den Relative biotilgængelighed af Amifampridinphosphatsalt hos raske voksne. Clin Ther. 2015 Juli 1; 37 (7): 1555-63. doi: 10.1016 / j.clinthera.2015.05.498. Epub 2015 Juni 20.
- Haroldsen PE, SiSiC å, Datt J, Musson DG, Ingenito G: Acetylatorstatus påvirker Amifampridinphosphat (Firdapse) farmakokinetik og eksponering i højere grad end nyrefunktion. Clin Ther. 2017 Juli; 39 (7): 1360-1370. doi: 10.1016 / j. clinthera.2017.05.353. Epub 2017 Juni 19.
- Harvard lov Blog: Jacobus og Catalyst fortsætter med at køre for godkendelse af LEMS Drug
- US FDA
- FDA pressemeddelelse: FDA godkender første behandling til børn med Lambert-Eaton myasthenisk syndrom, en sjælden autoimmun lidelse
- FIRDAPSE (amifampridin) produktresume (EMA-etiket)
- Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) vurderingsrapport for Det Europæiske Lægemiddelagentur (INN-amifampridin)
- RUSURGI (amifampridin) 2019 US FDA-etiket
eksterne links Chemspider 5705 bindingdb 50416493 rksnav 2106338 chebi 135948 CHEMBL Chembl354077 Sink000000164000 Pdbe ligand L89 amifampridine AHFS koder
- 28:92.00-diverse midler fra centralnervesystemet
FBF poster 5NU FDA-etiket
kliniske forsøg
kliniske forsøg
fase | Status | formål | betingelser | tæller |
---|---|---|---|---|
3 | Aktiv ikke rekruttering | behandling | Myasthenia Gravis, MuSK | 1 |
3 | afsluttet | behandling | dissemineret sklerose | 1 |
3 | afsluttet | behandling | Lambert Eaton myasthenisk syndrom (LEMS) / Lambert-Eaton myasthenisk syndrom (LEMS) | 1 |
3 | afsluttet | behandling | Lambert-Eaton myasthenisk syndrom (LEMS) | 1 |
3 | afsluttet | behandling | Myasthenia Gravis, generaliseret | 1 |
3 | afsluttet | behandling | myastheniske syndromer, medfødt | 1 |
2 | afsluttet | behandling | dissemineret sklerose / træthed | 1 |
2 | afsluttet | behandling | Eaton-Lambert myasthenisk syndrom / Lambert-Eaton myasthenisk syndrom (LEMS) | 1 |
2 | afsluttet | behandling | muskelatrofi, Spinal | 1 |
2 | tilmelding ved Invitation | behandling | muskelsvind | 1 |
Farmakoøkonomi
producenter
emballager
doseringsformer
formular | rute | styrke |
---|---|---|
Tablet | Oral | |
Tablet | Oral | 10 mg |
Tablet | Oral | 10 mg/1 |
priser ikke tilgængelige patenter
patentnummer | pædiatrisk forlængelse | godkendt | udløber (estimeret) | Region |
---|---|---|---|---|
US10793893 | Nej | 2014-04-07 | 2034-04-07 | US |
egenskaber
State Solid eksperimentelle egenskaber
ejendom | værdi | kilde |
---|---|---|
smeltepunkt (kr. C) | 229 ± 2 | Ema-vurderingsrapport |
vandopløselighed | opløselig | Ema-vurderingsrapport |
forudsagte egenskaber
ejendom | værdi | kilde |
---|---|---|
Vandopløselighed | 159.0 mg/mL | ALOGPS |
logP | -0.48 | ALOGPS |
logP | -0.9 | ChemAxon |
logS | 0.16 | ALOGPS |
pKa (Strongest Basic) | 9.25 | ChemAxon |
Physiological Charge | 1 | ChemAxon |
Hydrogen Acceptor Count | 3 | ChemAxon |
Hydrogen Donor Count | 2 | ChemAxon |
Polar Surface Area | 64.93 Å2 | ChemAxon |
Rotatable Bond Count | 0 | ChemAxon |
Refractivity | 33.3 m3·mol-1 | ChemAxon |
Polarizability | 10.94 til 3 | Chemakson |
antal ringe | 1 | Chemakson |
biotilgængelighed | 1 | Chemakson |
regel af fem | Ja | |
Ghose Filter | Nej | |
Vebers regel | Nej | |
MDDr-lignende regel | Nej |
forudsagte ADMET-funktioner er ikke tilgængelige
Spectra
Mass Spec (NIST) ikke tilgængelige spektre
spektrum | Spektrumtype | Splash-nøgle |
---|---|---|
GC-MS spektrum-EI-B | GC-MS | splash10-0a4i-9500000000-a63c0bd9a1bb53b616fd |
forudsagt MS / MS Spectrum-10v, positiv (kommenteret) | forudsagt LC-MS / MS | ikke tilgængelig |
forudsagt MS / MS Spectrum-20V, positiv (kommenteret) | forudsagt LC-MS / MS | ikke tilgængelig |
forudsagt MS / MS Spectrum-40V, positiv (kommenteret) | forudsagt LC-MS / MS | ikke Tilgængelig |
forudsagt MS / MS Spectrum-10v, negativ (kommenteret) | forudsagt LC-MS / MS | ikke tilgængelig |
forudsagt MS / MS Spectrum-20V, negativ (kommenteret) | forudsagt LC-MS / MS | ikke tilgængelig |
forudsagt MS/MS Spectrum – 40V, negativ (kommenteret) | forudsagt LC-MS / MS | ikke tilgængelig |
mål
handlinger
- Kleopa KA: Autoimmune kanalopatier i nervesystemet. Curr Neuropharmacol. 2011 Sep; 9 (3): 458-67. doi: 10.2174 / 157015911796557966.
- Lindkvist S, Stangel m: opdatering om behandlingsmuligheder for Lambert-Eaton myasthenisk syndrom: fokus på brug af amifampridin. Neuropsykiatr Dis Behandle. 2011;7:341-9. doi: 10.2147 / NDT.S10464. Epub 2011 Maj 30.
Helle
handlinger
- Acetylatorstatus påvirker Amifampridinphosphat (Firdapse) farmakokinetik og eksponering i højere grad end nyrefunktion. Clin Ther. 2017 Juli; 39 (7): 1360-1370. doi: 10.1016 / j. clinthera.2017.05.353. Epub 2017 Juni 19.
handlinger
- Acetylatorstatus påvirker Amifampridinphosphat (Firdapse) farmakokinetik og eksponering i højere grad end nyrefunktion. Clin Ther. 2017 Juli; 39 (7): 1360-1370. doi: 10.1016 / j. clinthera.2017.05.353. Epub 2017 Juni 19.
Lær mere
Stof oprettet den 17. oktober 2016 21:29 / opdateret den 23. marts 2021 14:29