anti-inflammatoriske og anti-nociceptive egenskaber af Kristian myrcen

terpener er en forskelligartet klasse af olier og organiske forbindelser, der produceres i mange planter som sekundære metabolitter hovedsageligt til forsvarsformål, men også til fordel for bestøvning.

i cannabisplanten er et stort antal terpener (120) blevet identificeret; de tilskriver aromaen af hver cannabisstamme, og det er blevet antaget, at terpenforholdet i sagens natur ændrer cannabisplantens egenskaber. (1)

nylige data antyder, at nogle af de terpener, der findes i cannabisplanten, har antiinflammatorisk og analgetisk aktivitet, som er et supplement til virkningerne af klassiske phytocannabinoider og kan generere synergistiske interaktioner. (2)

i denne korte gennemgang vil vi undersøge de seneste videnskabelige beviser, der understøtter brugen af myrcen, en almindelig cannabis-terpen, til smerter og inflammatoriske tilstande.

hvad er Kris-myrcen

Kris-myrcen er en acyklisk monoterpen, der almindeligvis findes i naturen (sammen med andre terpener) i den essentielle olie af citrongræs (Cymbopogon citratus), hop (Humulus lupus), verbena (Verbena Officinalis), mango (Mangifera Indica), timian (Thymus Vulgaris), bay (Laurus Nobilis) og Cannabis sativa.

Myrcenes flygtige natur gør det på en eller anden måde vanskeligt at udnytte alene, og det bruges almindeligvis som mellemprodukt af duftindustrien til produktion af afledte terpener. (3)

det er blevet bredt testet for sikkerhed, undersøgt genotoksicitet af monoterpen og screenet ved salmonella/mikrosomassay, hvilket viser, at det ikke er en mutagen forbindelse. (4)

myrcen og analgesi

krit-myrcen er blevet brugt i vid udstrækning gennem historien af folkemedicin som smertestillende.

oftest har traditionel medicin brugt æteriske olier, der indeholder høje procentdele myrcen sammen med en række andre terpener.

Myrcens anti-nociceptive virkninger som et enkelt molekyle er blevet demonstreret af Rao og collegues allerede i 1990; deres undersøgelse viste, at intraperitoneale (ip) injektioner af 10 & 20 mg/Kg-1 og subkutant (sc) injektioner af 20 & 40 mg/Kg-1 myrcen var tilstrækkelige til signifikant at hæmme smerteopfattelsen hos mus både i eddikesyrevridningstesten (perifer analgesi) såvel som som i varmepladetesten (51,5 +- 0,5 Co), der typisk bruges til at undersøge modulering af centralnervesystemet (CNS).

de rapporterede, at 1 mg/Kg-1 nalokson (opioidreceptorinvers agonist, anvendt til reversering af opiatoverdosering) og 2 mg/Kg-1 yohimbin (adrenerg receptorantagonist, anvendt til sedation) antagoniserede de gavnlige virkninger af myrcen. Gruppen foreslog fremover, at de analgetiske virkninger af myrcen er “sandsynligvis medieret af kurr2-adrenoceptor stimuleret frigivelse af endogene opioider”. (5)

denne endelige konklusion har imidlertid været genstand for kontroverser, hvor andre undersøgelser rapporterer forskellige resultater.

en anden gruppe testede de neuroadfærdsmæssige virkninger af 1 g/kg-1 af CRP-myrcen på rotter og mus, idet den konkluderede, at det er nødvendigt at udelukke en direkte aktivitet i centralnervesystemet, og at en direkte aktivitet i centralnervesystemet er usandsynlig.

evaluering af sonderende, følelsesmæssig og angstdæmpende aktivitet hos gnavere (med test som forhøjet plus labyrint, konditioneret undgåelse, åbent rum osv.) viste, at karrus-myrcen ikke fremkalder nogen sindsændrende adfærd. (6)

det er således usandsynligt hypotesen om Rao et al. af myrcens aktivering af endogene opioider via lars2-adrenoceptor (som dermed ville ændre lokomotorisk aktivitet og angsttilstande), (7) men man kan spekulere i, at myrcens smertestillende virkning medieres via frigivelse af opioidpeptider, endocannabinoider og antiinflammatoriske cytokiner, der virker på opioidreceptorer til stede på primære afferente neuroner for at blokere smerteoverførsel.

en sådan lokal opioidmedieret effekt er begrænset til periferien og har således ikke de negative systemiske virkninger af centralt medieret opioid og analgesi. (8)

desuden viser, som vi vil diskutere næste, signifikante antiinflammatoriske virkninger via hæmning af cyclooksigenaseveje, som observeres af den formindskede smerte over tid.

denne hypotese synes at finde korrespondance med litteraturen om denne forbindelse.

i 2008 er den essentielle olie opnået af bladene fra den brasilianske eremanthus erythropappus testet for dens antinociceptive virkninger.

olien er sammensat af et stort antal terpener, herunder en høj procentdel af monoterpener (39.12%) med anti-inflammatorisk og antinociceptiv aktivitet, blandt hvilke der var en udbredt forekomst af LARP-myrcen (10,03%). Efterforskerne demonstrerede, at analgesi virkede både på første fase smerte (akut, CNS-medieret) såvel som på anden fase (inflammatorisk). (9)

smertereaktioner hos mus blev induceret via kemisk stimulering med formalininjektion i poten, hvorefter gruppen testede forskellige doser æterisk olie, hvilket viste, at 400 mg/Kg-1 hæmmede slikning ved poten, hvilket er en markør for nedsat smerteopfattelse.

for yderligere at undersøge arten af disse resultater testede gruppen af Sousa og kolleger virkningerne af E. erythropappusolie på kogepladen (55 liter 1 liter C). Doser på 200 mg/Kg-1 og 400 mg/Kg-1 af den essentielle olie inducerede kun signifikante antinociceptive virkninger, når lægemidlet blev administreret 30, 60 og 90 minutter før varmepladetest, med maksimale effekter nået med forbehandling 60 minutter før varmepladeudfordringen.

varmepladens latenstid viste centralt medierede effekter. (10) når en forbehandling af 1 mg/Kg-1 Nalokson (subkutan) blev administreret, resulterede det imidlertid i inhibering af morfin (5 mg Kg-1) – induceret analgesi, men det kunne ikke forhindre de antinociceptive virkninger induceret af den essentielle olie. (9)

disse resultater i tilsyneladende uoverensstemmelse med ovennævnte undersøgelse af Rao et al., kan finde en forklaring med forskellen mellem myrcen som et enkelt molekyle og myrcen inden for et fytokompleks, som inkluderer flere andre terpener (såsom i E. erythropappusolie, som også udtrykker b-pinen, b-caryophyllen og 30 flere forbindelser).

det er sandsynligt, at den analgetiske virkning af myrcen virker både centralt og perifert, men at synergistiske interaktioner med andre terpener kan forhindre opioidmedieret aktivitet eller øge endocannabinoid-afledte centrale handlinger.

desuden kan myrcen analgetisk og antiinflammatorisk virkning tilskrives reduktion af perifer nociception ved inhibering af prostaglandinfrigivelse.

E. erythropappusolie blev også vist at hæmme abdominal vridning induceret af eddikesyre hos mus. Denne mekanisme styres af COKSVEJ og prostaglandinsyntese, som begge blev hæmmet af olien. (9)

denne spekulation passer i overensstemmelse hermed med en anden undersøgelse, der undersøger den antiinflammatoriske virkning af oral administration af citrongræste samt æterisk olie fra citrongræsblade på rotter behandlet med subplantar injektioner af carrageneean (en irriterende) og Prostglandin E2 (PGE2).

myrcen var den identificerede vigtigste analgetiske forbindelse, og dens perifere virkninger var faktisk i stand til at hæmme hyperalgesi induceret af PGE2 i rottepotetesten såvel som forvrængninger fremkaldt af iloprost hos mus. Imidlertid kunne gentagen administration af den essentielle olie ikke forårsage tolerance, hvilket er et centralt træk ved de centrale analgetiske virkninger af morfin.

undersøgelsen konkluderede, at citrongræs, der blev brugt som smertestillende middel af folkemedicin i Brasilien, handlede via perifer analgesi, skønt nogle beroligende virkninger af karrus-myrcen er blevet anerkendt både af en undersøgelse af præparater til søvnhjælp fra humle såvel som af myrcenforstærkede barbituriske effekter. (11,12,13)

ud over sin unikke analgetiske egenskab kan myrcen indeholdt i cannabisplanten forstærke de medfødte anti-nociceptive egenskaber hos cannabinoider. Det ser ud til, at monoterpen sænker modstanden over blodhjernebarrieren og forbedrer permeabiliteten, således at selve myrcen og mange andre kemikalier (inklusive det smertestillende THC) kan krydse barrieren mere effektivt.

det er faktisk blevet anvendt med succes som gennemtrængningsmiddel i et depotplaster, der leverer cannabinoider ind i blodbanen. (14)

desuden blev terpener foreslået at modulere affiniteten af THC til CB1-receptoren, hvilket bidrager til de forbedrede analgetiske virkninger af cannabispræparater af hele planter over enkeltmolekyler. (2,15)

cannabinoidreceptorer CB1 udtrykkes også bredt i det periakeduktale grå Stof (PAG) og i substantia gelatinosa i rygmarven, begge nøglesteder til modulering af nociceptiv input fra primære afferente neuroner. (16,17)

myrcen og Inflammation

de antiinflammatoriske virkninger af myrcen er blevet evalueret i en række undersøgelser.

Kris-myrcen er den vigtigste monoterpen af den æteriske olie fra en Meksikansk plante af Asteracee specie: Porophyllum Ruderale. Denne essentielle olie blev administreret oralt til mus, der lider af pleurisy (betændelse i lungeforingen, pleura), induceret ved injektion af tsymosan og lipopolysaccharid (LPS).

efterforskerne rapporterede, at myrcen kunne hæmme den LPS-inducerede betændelse, herunder cellemigration, hvilket er et centralt træk ved pleurisy og generelt af inflammatorisk respons. Desuden viste det sig, at det havde immunregulerende aktivitet, der hæmmer produktionen af kvælstofilter (NO) såvel som cytokiner Interferon gamma (IFNy) og Interleukin-4 (IL-4), som normalt overproduceres under lungebetændelse (18,19).

disse resultater blev matchet i overensstemmelse hermed af en anden gruppe, der undersøgte virkningen af myrcen på akut inflammation hos mus, idet der blev anvendt 200 og 400 mg/Kg-1 æterisk olie E. erythopappus på en carrageenan-induceret pleurisy. De bekræftede, at monoterpen faktisk hæmmede mobilisering af celler, især af leukocytter, såvel som signifikant faldende ekssudatvolumen. (9)

yderligere beviser for de antiinflammatoriske virkninger af myrcen blev rapporteret af den samme gruppe, der administrerede 200 og 400 mg/Kg-1 æterisk olie E. erythopappus hos mus, der tidligere var injiceret med carrageen (en irriterende) subplantarly. Poteødem induceres typisk af en overproduktion af histamin, serotonin, bradikinin og et antal prostaglandiner; Ved at hæmme prostaglandiner, var det muligt at reducere ødemet med 15,18%. (9)

en koreansk æterisk olie fra blomsterne af Magnolia sieboldii fremlagde yderligere bevis for de antiinflammatoriske virkninger af carbonhydridmyrcen.

denne olie indeholder 12,72% myrcen sammen med andre 60 terpener og var i stand til fuldstændigt at hæmme No-og PGE2-produktion induceret af LPS i immunceller (makrofager). (20)

matchende disse resultater var undersøgelsen udført på den essentielle olie fra Distichoselinum tenuifolium, som almindeligvis anvendes i Spanien til behandling af hudinfektioner og dermatitis. B-myrcen er den vigtigste forbindelse, der findes i olien (varierende plante til plante fra 47,7% til 84,6%). Denne olie viste sig at hæmme signifikant ingen produktion i makrofager uden at påvirke cellens levedygtighed, det vil sige ved ikke-cytotoksiske doser. (21)

konklusioner

B-myrcen er en naturlig forbindelse med en stjernesikkerhedsprofil, som kan forbedre immunfunktionerne markant samt mindske smertefølelsen hos patienter, der lider af inflammatoriske såvel som kroniske smerter.

i betragtning af de kendte antiinflammatoriske og antinociceptive virkninger af cannabis er det vigtigt at skelne de kvaliteter, der kan give den korrekte terpensynergi til at håndtere forskellige lidelser såsom osthoarthritis, neuropatisk smerte eller dermatitis. (2,21,22)

nogle cannabisstammer mere end andre indeholder høje niveauer af myrcen, normalt dem med mere “beroligende” virkninger, som af rekreationsverdenen er blevet kaldt “indica-planter”.

selvom mekanismen for funktion af myrcen endnu ikke er fuldt ud forstået, er det tydeligt dets lovende rolle i behandlingen af betændelse og smerte.

bedre forståelse af myrceninteraktioner inden for cannabisplanten og dens kliniske virkning hos mennesker kan bidrage til udviklingen af specifik cannabisgenetik til i bedste fald at målrette inflammatoriske lidelser.

1) Andre CM+, Hausman JF, Guerriero G (2016). “Cannabis sativa: planten af De Tusind og et molekyle”.Front Plante Sci. 7: 19
2) Russo, E. (2011) Taming THC: potentiel cannabis synergi og phytocannabinoid-terpenoid entourage effekter. British Journal of Pharmacology 163: 1344-1364
3) Fahlbusch, K.-G.; Hammerschmidt, F.-J.; Panten, J.; Pickenhagen, V.; Bauer, K.; Garbe, D.; Surburg, H. (2002). “Smag og dufte”. Ullmanns Encyclopedia of Industrial Chemistry. Vch.
4) Gomes-Carneiro Hr., Viana ME, Jeg, Paumgartten FJ. (2005) evaluering af beta-myrcen, alfa-terpinen og ( + ) – og (- )- alfa-pinen i Salmonella/mikrosom-analysen. Fødevarer og kemisk toksikologi 43.2 (2005): 247-252.
5) Rao, V. S. N., A. M. S. Meneses og G. S. B. Viana. “Effekt af myrcen på nociception hos mus.”Journal of pharmacy and pharmacology 42.12 (1990): 877-878.
6) Paumgartten, F. J. “Neurobehavioral undersøgelse af virkningen af betamyrcen på gnavere.”Grill. J. Med. Biol (1991).
7) Sallinen J, Link RE, Haapalinna a, Viitamaa T, Kulatunga M, Sjoholm B, Macdonald E, Pelto-HuikkoM,Leino T, Barsh GS,Kobilka BK,Scheinin M.(1997 adrenoceptoragonist. 51:36–46.
8) Hua, S., og Cabot, P. J. (2010). Mekanismer for perifer immuncellemedieret analgesi ved inflammation: kliniske og terapeutiske implikationer. Tendenser Pharmacol. Sci.31, 427–433.
9) Sousa, Orlando V., et al. “Antinociceptive og antiinflammatoriske virkninger af den æteriske olie fra eremanthus erythropappus blade.”Journal of Pharmacy and Pharmacology 60.6 (2008): 771-777.
10) N. Muhammad, “in-vivo modeller til behandling af smerte,” farmakologi & Apotek, Vol. 5 No. 1, 2014, s.92-96
11) Lorentetti, Berenice B., Et Al. “Myrcen efterligner den perifere analgetiske aktivitet af citrongræs te.”Journal of Ethnopharmacology 34.1 (1991): 43-48.
12) Bisset NG (2004). Urtemedicin og Phytopharmaceuticals: en håndbog til praksis på videnskabeligt grundlag, 3.udgave. Medpharm videnskabelige udgivere: Stuttgart; CRC Press: Boca Raton, FL.
13) do Vale TG, Furtado EC, Santos JG Jr, Viana GS (2002). Centrale virkninger af citral, myrcen og limonen, bestanddele af essentielle oliekemotyper fra Lippia alba (Mølle.) N. E. brun. Phytomed 9: 709-714.
14) Smith, N. (2015). Transdermal Cannabinoid Patch, US Patent No. 20,150,297,556. USA: Patent-og Varemærkestyrelsen.
15) McPartland, J. M. og Russo, E. B. (2001). Cannabis og Cannabis ekstrakter: større end summen af deres dele? J. Cannabis Therapeut. 1, 103–132.
16) Lichtman AH, Cook SA, Martin BR. Undersøgelse af hjernesteder, der formidler cannabinoid-induceret antinociception hos rotter: bevis, der understøtter periakeduktal grå involvering. Pharmacol Eksp. 1996 Februar; 276 (2): 585-93.
17) Morisset V, Urban L. Cannabinoid-induceret presynaptisk hæmning af glutamatergiske EPSC ‘ er i substantia gelatinosa-neuroner i rottens rygmarv. J Neurofysiol. 2001 Jul; 86(1):40-8
18) M. C., Et Al. “Evaluering af antiinflammatorisk aktivitet af æteriske olier fra to Asteraceae-arter.”Die Pharmasie-en International Journal of Pharmaceutical Sciences 58.8 (2003): 582-586.
19) Gour N, Testamenter-Karp M (2015). “IL-4 og IL-13 signalering i allergisk luftvejssygdom”. Cytokin. 75 (1): 68-78.
20) Lim, Soon Sung, et al. “Effekt af den æteriske olie fra blomsterne af Magnolia sieboldii på lipopolysaccharid-induceret produktion af salpetersyre og prostaglandin E2 af rotteperitoneale makrofager.”Planta medica 68.05 (2002): 459-462.
21) Tavares, Ana Cristina, et al. “Æteriske olier fra Distichoselinum tenuifolium: kemisk sammensætning, cytotoksicitet, antifungale og antiinflammatoriske egenskaber.”Journal of ethnopharmacology 130.3 (2010): 593-598.
22) Rufino, Ana Teresa, et al. “Evaluering af de antiinflammatoriske, antikatabolske og Pro-anabolske virkninger af E-caryophyllen, myrcen og limonen i en cellemodel af slidgigt.”European journal of pharmacology 750 (2015): 141-150.