Behandling af neuropatisk smerte ved multipel sklerose (MS)

MS-patienter med neuropatisk smerte viste forbedring ved hjælp af den orale syntetiske cannabinoid nabilon.

multipel sklerose er en kronisk demyeliniserende sygdom i centralnervesystemet (CNS). Sværhedsgraden og typen af associerede neurologiske symptomer afhænger af placeringen og graden af myelin tab og aksonal degeneration.1,2 symptomer er karakteristisk progressive, recidiverende og remitterende og kan være forbundet med handicap og nedsat funktionsevne. Typiske symptomer inkluderer: rysten, ataksi, muskelspasmer, svaghed, lammelse, talebesvær, forstoppelse, tab af blærekontrol og smerter.3

cirka 70% af MS-patienter lider af smerter, og 8% af patienterne rapporterer, at smerter var det første mærkbare symptom på sygdommen.3 smertesymptomer var hyppigere blandt patienter med højere EDSS-score eller rygmarvsinddragelse.3 selvom smerter i MS-populationen muligvis ikke rapporteres hyppigere end i den generelle befolkning, rapporteres smerteintensitet, behovet for analgesi og virkningen af smerter på dagliglivets aktiviteter at være højere hos patienter med MS. 4-7 paradoksalt nok er de mest alvorlige patienter ofte resistente over for standardterapien (dvs.topiske analgetika, tricykliske antidepressiva, gabapentenoider, opioider osv.)

i denne artikel vil vi præsentere casestudier af patienter med multipel sklerose med neuropatisk smerte forbedret med den orale cannabinoid nabilon. Denne syntetiske nitrogen-substitutionsanalog af delta-9-tetrahydrocannabinol (THC), indiceret til anoreksi og kvalme hos kræftkemoterapipatienter (Canada og Storbritannien), bruges også off-label til smertebehandling. Det er mere vandopløseligt end THC. Sammenlignet med oral THC har den en hurtigere begyndelse af handling, længere virkningsvarighed og kortere halveringstid.8,9

nylige teoretiske og teknologiske fremskridt inden for neurobiologi, neuroimaging, neurofysiologi, kortlægning af cannabinoidreceptorsteder, opdagelsen af både eksogene og endogene ligander og undersøgelserne af forbindelsen mellem tungmetaltoksicitet og MS synes alle at være konvergerende.2,4,10-14 på trods af disse fremskridt i rumalderen er nogle patienter lige så stædigt resistente over for behandling nu som de var i det nittende århundrede, da sygdommen først blev videnskabeligt beskrevet i litteraturen.

kan det være, at den korrekte forståelse af cannabinoidkemi, neurobiologi og farmakokinese har nøglen til at låse op for kompleks chimaera af etiologi, diagnose og behandling af de forskellige manifestationer af MS?1,9,15 – 18 faktisk har nylige publikationer indikeret, at cannabinoider kan have betydelig effektivitet i behandlingen af kronisk neuropatisk smerte i MS-populationen.18,19

casestudier

de casestudier, der blev analyseret i denne artikel, omfattede forskellige klassifikationer af MS: (1) primær progessiv, (2) tilbagefaldende remittering, (3) sekundær progressiv og (4) atypisk MS. Mangfoldigheden af denne patientpopulation og tilhørende medicin har brug for forskellige former for indtagelse, doser og titreringer af nabilon. De positive resultater, der er fundet på tværs af et så varieret MS-patienttværsnit, påpeger et behov for formelle dobbeltblinde randomiserede placebokontrollerede forsøg med ordentlige neurofysiologiske foranstaltninger og lægemiddelfarmakokinetisk labarbejde. Ikke desto mindre viste de undersøgte tilfælde meningsfulde resultater og præsenteres i sammenfattende form (Se tabel 1) sammen med et par udvalgte detaljerede casestudier, der var tegn på typiske resultater.

en samlet oversigt over undersøgelsens mål, indstilling, emner, resultatmål, interventioner og generelle resultater er opsummeret nedenfor:

• formål: at rapportere om en sagsserie af MS-patienter, der effektivt behandles for neuropatisk smerte ved hjælp af oral cannabinoid (nabilone).
• indstillinger: universitetsundervisning Hospital poliklinikker.
• emner: MS-patienter med neuropatisk smerte henvist fra familielæger og neurologer. Patienterne blev præscreenet med DN4-spørgeskemaet for neuropatisk smerte og EDSS. De blev også udelukket, hvis der var nogen signifikant afhængighedsrisiko eller psykiatrisk comorbiditet.
• resultatmål: numerisk vurderingsskala for smerte, kortformet McGill-Smertespørgeskema, Smertehæmmelsesindeks, neuropatisk Smerteskala, Smertediagram. Fysisk undersøgelse omfattede også jamar grip dynamometri og neurologisk vurdering.
• interventioner: disse patienter blev initieret med lav dosis nabilon startende med 0, 5 mg om natten. Nogle patienter blev titreret op til højere doser. To patienter var meget medicinfølsomme og reagerede bedre på en sublingual vandig blanding af nabilon ved 0,2 mg/ ml. Samtidig medicin og behandlinger blev overvåget. Behandlingens varighed varierede fra en til 18 måneder.
• resultater: disse patienter forbedrede sig markant i de fleste resultatmål. I flere tilfælde blev brugen af opioider og psykotrope lægemidler reduceret eller elimineret. Der blev ikke udviklet nogen større bivirkning, tilvænning eller tolerance. Livskvalitet og søvn blev også forbedret subjektivt i patientdagbøger.

Sagsdetaljer #1 (Patient C)

en 57 år gammel tidligere can-fabrikschef, gift far til to, har kronisk sekundær progressiv MS. I 2002 blev hans tilstand yderligere kompliceret efter at have gennemgået operation for cervikal stenose. Tidligere medicinsk historie inkluderer skjoldbruskkirtelsygdom, frigivelse af karpaltunnel, vasektomi og tonsillektomi.

hans medicin omfattede Baclofen, Effeksor, Alertec, Gabapentin 400 mg og Oksycocet 3 pr. dag i gennemsnit for gennembrudssmerter samt Duragesic patch titreret til 100 mg hver anden dag. Han havde modtaget regelmæssige injektioner for spasticitet primært i benene.

fysisk eksamen afslørede en højde 5′ 7″ med vægt 150 lbs. Blodtrykket (BP) var 133/98 mmHg. Neurologisk undersøgelse afslørede tegn på spasticitet, der involverede alle fire lemmer. Han havde både knæ-og ankelklonus bilateralt og gik med en bredt baseret gang med anklerne plantar bøjet. Spasticitet var et dominerende træk i de øvre ekstremiteter med langsomme bevægelser af arme og lemmer. Han var i stand til at bortføre sine skuldre til 90 grader. Han beskrev tæthed i skuldrene ved at gøre det. Han beskrev også en følelsesløs fornemmelse, der udstrålede fra skuldrene ned mod albuerne. Før han tog nabilone, var hans neuropati pain scale rating 35.

han blev startet på nabilon ved 0,5 mg KHS og bemærkede nedsat muskelspasticitet i armene og reduceret indtagelse af angstdæmpende midler og opioder. Han bemærkede også et øget bevægelsesområde (skulderabduktion til 120 grader) og præhensil styrke. Han rapporterede at være i stand til at falde i søvn bedre om natten, et generelt fald i smerte og en stigning i komfort. Efter at have taget nabilone i tre måneder var hans neuropatiske smerteskala ned til 22.

Case Detail #2 (Patient E)

en 39-årig tidligere forfremmelsesarbejder, gift igen mor til en, blev diagnosticeret af en neurolog som atypisk MS og af en reumatolog som havende svær fibromyalgi (FMS) og kronisk smertesyndrom. Hun rapporterede at udvikle meget af sin alvorlige smerte startende i begyndelsen af 1990 ‘ erne. forud for diagnosen FMS/MS i 1991 havde hun en slip-og faldulykke, hvor hun landede helt på højre hofte og havde løbende smerteklager. Tidligere behandlinger omfattede akupunktur, fysioterapi og massage, som hun stadig fandt nyttige. I 2002 kom hun ned med appendicitis. Hendes hospitalsophold blev kompliceret af anfaldslignende aktivitet.

hendes medicin før nabilon inkluderet Effeksor, codein, Alprasolam, Nova – Hydracid, Nasomet spray, og natrium Sulamyd øjendråber. Hun havde også prøvet langtidsvirkende morfin. Hun brugte regelmæssigt et varmt karbad derhjemme, som hjalp med muskelsmerter og spasmer.

da hun først blev set, beskrev hun smerten som værende overalt. Hun beskrev stifter og nåle i begge fødder. Hun beskrev også følelsesløshed i armene, går i hænderne, i benene og ned i fødderne. Andre bemærkede symptomer omfattede kvalme, opkastning, nedsat appetit og nedsat syn, nedsat tale, rastløse ben/kramper, intermitterende anfald, tab af blære/tarmkontrol, hududslæt, hævelse, LED “klik” og morgenstivhed i cirka en time. Hun havde svært ved at falde i søvn og vågnede normalt træt om morgenen. Hendes handicapniveau var sådan, at hun ikke kunne gå, køre, lave mad, vakuum, lege med sin datter eller engagere sig i hobbyer. Hendes neuropatiske smerteskala før nabilon var 60.

“…nylige publikationer har vist, at cannabinoider kan have betydelig effekt i behandlingen af kronisk neuropatisk smerte i MS-populationen.”18,19

hendes fysiske eksamen afslørede en højde på 5′ liter ” med en vægt på 130 lbs. BP var 106/75 mmHg. Hun havde udbredt allodyni til let berøring og var øm over alle 18 FMS-point. Hun sad i en kørestol og havde svært ved at bevæge benene for at overføre eller stå op. Reflekser var levende diffust, men uden nogen vedvarende ankelklonus. Babinski ‘ s var tvetydige. Hoffmans svar var positive bilateralt. Kæbe rykk kunne ikke gøres på grund af smertehæmning.

hun blev startet på nabilone 1mg. Hun rapporterede at kunne sove meget bedre uden afbrydelser i løbet af natten. Hun beskrev også, at hun følte sig mindre deprimeret og et mærkbart fald i kvalme og angst. Mængden af medicin, hun tog, var også blevet reduceret, især Effeksor, Alprasolam og opioider. Hun rapporterede om et øget bevægelsesområde og kunne nu komme ud af sin kørestol og lege en kort stund med sin datter. Efter at have taget nabilone i 6 måneder var hendes neuropatiske smerteskala 40. (Hun fortsætter med at tage dette 18 måneder senere).

Case Detail #3 (Patient H)

denne 71 år gamle kvinde blev set med primær progressiv MS. Hun havde ikke arbejdet siden 1987 på tidspunktet for hendes diagnose. Forløbet af MS havde været aggressiv forlader hendes kørestol bundet til 2 flere år. Før det brugte hun en rullator i 15 år. Hun bor sammen med sin halvpensionerede revisor mand. Hun krævede daglig pleje og brugte en motoriseret kørestol til alle sine kontorbesøg. På en af hendes vurderinger (et husopkaldsbesøg) præsenterede hun en god holdning. Hendes hjem syntes pænt og ryddeligt. På trods af dette havde hun stadig svær brændende smerte i hele ryggen og benene. Hun havde ikke været i stand til at få en god nats søvn i de sidste ti år. Hun var meget intolerant over for de fleste lægemidler som tricykliske, antikonvulsive midler, ikke-steroide antiinflammatoriske midler og lavdosis opioider på grund af overdreven kvalme, gastrointestinal nød, svimmelhed.

før nabilon var hendes neuropatiske smerteskala 56. Hun forsøgte nabilone oprindeligt kl 0.5 mg om natten, men rapporterede at være alt for bedøvet ved den dosis. Efter at have taget nabilon i en lavere dosis i suspension, beskrev hun mange af hendes symptomer som stærkt nedsat. Hun siger, at hun nu er i stand til at sove godt for første gang i ti år. Efter at have taget nabilone faldt hendes neuropatiske smerteskala til 45. Hun bemærkede, at det var den eneste receptpligtige medicin, der havde reduceret hendes smerte og forbedret hendes livsstil uden bivirkninger, tilladt hende at sove og forbedret, noget, hendes funktionsniveau (evne til at overføre, klæde, fodre). For nylig blev hun kontaktet telefonisk og rapporterede, at hun med nabilone drops følte det bedste, hun havde i 20 år.

Diskussion

aktuelle protokoller til håndtering af multipel sklerose understreger behovet for terapier rettet mod symptomhåndtering og sygdomsmodulation. Alligevel er de mest alvorlige smertepatienter ofte ildfaste over for standardterapien, men ganske modtagelige for lavdosis sublingual cannabinoidbehandling. Det ser ud til, at cannabinoider kan spille flere roller i behandlingen af MS.

i neurobiologimodellen er effektiviteten af cannabinoid-virkningsmekanismen (endogent system med receptorer og ligander til eksogen stimulering) knyttet til den pågældende ligand (CB1, CB2 eller CBD) og bindingsstedet, som kan være lokalt eller centralt eller ved rygmarvets dorsale horn. De receptorsteder, der anses for at være aktive, er CB1, CB2 eller CBD og mu opiodreceptorstedet. Farmakokinetikken af nabilon bestemmes af individets unikke biokemi. Dosis skal derfor overvåges og titreres individuelt.20

cannabinoids tilsyneladende synergi med opioider, hvad angår smertebehandling, er modelleret som en udnyttelse af både forskellige og lignende receptorsteder. Nabilone har en opioidbesparende virkning som set i vores patientpopulation.21 nettoeffekten er, at doser af anden medicin (f.eks. opioider og angstdæmpende midler)22 ofte kan titreres omhyggeligt, når nabilon føjes til deres regime.

supplerende effekter

forbedret søvn er tydelig i vores studiepopulation. Søvnundersøgelser udført med vores patienter—en gang titreret ned på anden medicin og stabiliseret på nabilon—afslører mindre afbrydelse, mere REM-søvn og mere fase IV EEG-søvn. I det væsentlige en mere normal søvnarkitektur. Dette er blevet underbygget i formelle søvnundersøgelser udført med nogle af patienterne i vores kohorte. Reduceret angst er også blevet bemærket i vores patientpopulation og i litteraturen. Dette er også en retning for yderligere kontrollerede undersøgelser. Der er både en enkeltstående effekt og en synergi med angstdæmpende midler som f.eks.22

en anden supplerende virkning af nabilon er kontrollen med spasticitet. Der er også nogle tegn på, at nabilone forbedrer nocturia.8

Sygdomsmodifikation

cannabinoider har vist sig at have immunmodulerende virkninger, herunder: antiinflammatoriske egenskaber, nedregulering af T-hjælper 1-cytokiner og forbedring af produktionen af TH-2 (beskyttende) cytokiner. Dette skift har også vist sig at være til terapeutisk fordel ved MS. CB ‘ er udøver også en neuromodulatorisk virkning på neurotransmittere involveret i den neurodegenerative fase af MS og reducerer ekspression af større histokompatibilitetskomplekser – type II (MHC–II).23

det er tilfældet, at hos MS-patienter, især de mere alvorlige og/eller langvarige patienter, at de er ildfaste eller oplever bivirkninger med standardterapien for deres tilstand. Det er i denne særligt vanskelige befolkning, at nabilone skinner mest lyst som et løfte om fremtidig forskning.

der er muligvis ingen andre lægemidler, som det kan være synergistisk med, og dets enkeltstående virkning, som ses hos nogle af vores undersøgelsespatienter, er ved administration af meget små vandige opløsningsdoser af nabilon, sublinguelt, ved dråben under tungen. Det antages, at dets dokumenterede effektivitet med denne patientpopulation er ved forsigtigt at stimulere hjernens egen fremstilling af endocannabinoider. Vores observationer ser ud til at underbygge endocannabinoid-modellen for MS-etiologi og foreslå et nyt paradigme og model til yderligere forskning

endocannabinoider

endocannabinoid-modellen for MS-etiologi er beskrevet i litteraturen. Denne nye indtagelsesmåde stimulerer endocannabinoidproduktion på en måde svarende til homøopatiske sublinguale formuleringer i overensstemmelse med Arndt-Scults-reglen, hvor en mindre dosis er mere potent end en større dosis. Produktionen centralt af endocannabinoider udløses på en måde, der ligner produktionen af endorfiner, centralt ved akupunktur.

et yderligere skæringspunkt mellem endocannabinoids neurobiologi og indtagelsesmåde er et transdermalt afgivelsessystem til en korrekt dosering af cannabinoider til det faktiske sted, der er nødvendigt med minimal adriamycin ADR og toksicitet i centralnervesystemet. Dette vil blive genstand for vores fremtidige kliniske forskning.

konklusion

denne undersøgelse antyder, at nabilon forekommer nyttigt hos MS-patienter med neuropatisk smerte. Forbedring af sådanne symptomer som muskelspasticitet blev også bemærket. Forbedring af symptomer som brudt søvnarkitektur, angst, depression og funktionelle evner blev også bemærket. De opnåede beviser understøtter den endocannabinoide model af etiologien hos MS. mere alvorlige patienter syntes at blive hjulpet mere af lavere doser og alternative absorptionsmetoder, f.eks. sublingual og transdermal (under undersøgelse). Yderligere randomiserede kontrollerede forsøg vil være nødvendige for at validere hver af disse foreløbige fund.

Disclosure

finansiel bistand fra Valeant Pharmaceuticals er anerkendt i skrivelsen af denne artikel.

ressourcer

• 1. RG. Cannabinoider og multipel sklerose, farmakologi og terapi. 2002. 95:165-174.
• 2. Costello K og Harris C. En oversigt over multipel sklerose: diagnose og ledelsesstrategier. Emner i Advanced Practice Nursing Journal. 2006. 6(1).
• 3. Brugen af cannabinoider i multipel sklerose. Ekspertudtalelse Invest Drugs. Juli 2005. 14(7): 859-869.
• 4. Malfitano AM, Matarese G og Bifulco M. fra cannabis til endocannabinoider i multipel sklerose: et paradigme for autoimmune sygdomme i centralnervesystemet. Curr-lægemiddel er rettet mod CNS Neurol Disord. 2005. 4(6):667-675.
• 5. Svendsen KB, Jensen TS og Bach FV. Reducerer cannabinoid Dronabinol central smerte ved multipel sklerose? Randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret crossover-forsøg. Brit Med J. 2004. 329:253-258.
• 6. Cannabinoider i anæstesi og smerteterapi. Curr Opin Anaesthesiol. 2005. 18(4):424-427.
• 7. J, et al. Cannabinoider til behandling af spasticitet og andre symptomer relateret til multipel sklerose (CAMS-undersøgelse): multicenter randomiseret placebokontrolleret forsøg. Lancet. 2003. 8:362 (9395):1513.
• 8. Martyn CN, et al. Nabilon til behandling af multipel sklerose.The Lancet. 1995. 345: 579.
• 9. Svendsen KB, et al. Effekt af den syntetiske Cannabinoid Dronabinol på Central smerte hos patienter med multipel sklerose. Ugeskr Laeger. 2005. 167(25-31):2772-2774
• 10. Jl. Terapeutisk potentiale af cannabinoider i CNS sygdom. CNS-lægemidler. 2003. 17(3):179-202.
• 11. Shohami E og Mechoulam R. multipel sklerose kan forstyrre endocannabinoid hjerne beskyttelsesmekanisme. Proc Natl Acad sci USA. 2006. 18;103(16): 6087-6088.
• 12. Cabranes a, et al. Nedsat endocannabinoidniveauer i hjernen og gavnlige virkninger af stoffer, der aktiverer cannabinoid-og/eller vanilloidreceptorer i en rottemodel af multipel sklerose. Neurobiol Dis. 2005. 20(2):207-217
• 13. Vade DT, Makela P, Robson P, hus H og Bateman C. har cannabisbaserede medicinske ekstrakter generelle eller specifikke virkninger på symptomer ved multipel sklerose? En dobbeltblind, randomiseret, placebokontrolleret undersøgelse af 160 patienter. Mult Scler. 2004. 10(4):339-340.
• 14. J, et al. Cannabinoider til behandling af spasticitet og andre symptomer relateret til multipel sklerose (CAMS-undersøgelse): multicenter randomiseret placebokontrolleret forsøg. Lancet. 2003. 8:362 (9395):1513.
• 15. Ortega-Gutierres S, et al. Aktivering af det endocannabinoide system som terapeutisk tilgang i en Murin model af multipel sklerose. FASEB J. 2005. 19(10):1338-1340.
• 16. Vickery PJ, Vickery PJ, Vickery PJ, et.al. Cannabinoider i multipel sklerose (CAMS) undersøgelse: sikkerheds-og effektdata i 12 måneders opfølgning. J Neurol Neurosurg Psykiatri. 2005. 76(12):1612.
• 17. Vade DT, Makela P, Robson P, hus H og Bateman C. har cannabisbaserede medicinske ekstrakter generelle eller specifikke virkninger på symptomer ved multipel sklerose? En dobbeltblind, randomiseret, placebokontrolleret undersøgelse af 160 patienter. Mult Sklerose. 2004. 10(4):339-340.
• 18. Indledende erfaringer med medicinske ekstrakter af cannabis til kronisk smerte: resultater fra 34 ‘af 1’ undersøgelser. Anæstesi. 2004, 59(5):440-52.
• 19. ROG DJ, NURMIKKO TJ, Friede T og Young CA. Randomiseret, kontrolleret forsøg med cannabisbaseret medicin i central smerte ved multipel sklerose. Neurologisk. 2005. 27:65(6):812-819.
• 20. Det endocannabinoide system: Fysiologi og farmakologi. Alkoholmisbrug. 2005. Jan-Feb; 40 (10: 2-14 ePUB 18.november 2004.
• 21. Roberts JD, et al. Synergistisk affektiv analgetisk interaktion mellem delta 9-tetrahydrocannabinol og morfin, European Journal of Pharmacology. 2006. 530:54-58
• 22. Dl. Synergistiske interaktioner mellem cannabinoid og opioide analgetika. Livet Sci. Jan 30, 2004; 74(11):1317-1324.
• 23. Mestre L, et al. Farmakologisk modulering af endocannabinoidsystemet i en viral model af multipel sklerose. J Neurochem. 2005. 92(6):1327-1339.