biokemiske markører for kolorektal Cancer – nutid og fremtid
introduktion
kolorektal cancer (CRC) er en af de mest almindelige kræftformer over hele verden med over en million nye tilfælde om året. CRC er den næstledende årsag til kræftdødsfald i USA.1 i de senere år er der sket en stigning i forekomsten af kolorektal kræft hos yngre mennesker (i alderen<50 år). Begyndende i begyndelsen af 1990 ‘ erne steg forekomsten blandt yngre voksne fra 8,6 pr.100.000 i 1992 til 12.5 pr. 100.000 i 2015, en samlet stigning på 45%.2,3 over tid øges forekomsten af CRC hos yngre patienter. I Kina, på grund af ændringer i kost og livsstil, sygelighed forbundet med CRC er stigende, og CRC er for nylig begyndt at påvirke yngre mennesker. En af de primære risikofaktorer for tyktarmskræft er fedme, en tilstand, der typisk vurderes ved hjælp af en skala kendt som kropsmasseindeks (BMI).4 den underliggende etiologi af CRC inkluderer både genetisk variation og miljøeksponering. Det er blevet foreslået, at samspillet mellem genetiske varianter og miljømæssige risikofaktorer, kendt som Gen–miljøinteraktion, også kan bidrage til en stigning i CRC-risiko.5 de fleste tilfælde skyldes dårlige diætmønstre, værtsimmunitet og livsstilsfaktorer såsom rygning, lave fysiske aktivitetsniveauer og fedme. Andre gastrointestinale lidelser, såsom inflammatorisk tarmsygdom, der er kendetegnet ved kronisk betændelse, slimhindeforstyrrelser og overdreven produktion af reaktive iltarter, fungerer som risikofaktorer i begyndelsen af kræft. I de senere år er der opstået en ny og bemærkelsesværdig faktor i udviklingen af kræft og andre relaterede tarmsygdomme; mave-tarmkanalens mikrobiota.6 carcinogenese er en lang, kompleks og gradvis proces. Prognosen for patienter med tyktarmskræft er korreleret med det patologiske stadium på detektionstidspunktet, og det er meget vigtigt at finde markører, der ville opdage en malign tumor så tidligt som muligt.7 Derfor er det nødvendigt at søge efter nye biokemiske markører i blod. Kolorektal cancer er en alvorlig sygdom, der er karakteriseret ved hurtig progression, invasivitet og høj modstandsdygtighed mod behandling. Det er ikke let at diagnosticere CRC på et tidligt tidspunkt, da kræft ofte er asymptomatisk. Screening kræver værktøjer og metoder, der både er meget følsomme og specifikke, når man diagnosticerer de tidlige stadier af kræft. De skal være sikre, billige og bredt accepterede. En tumormarkør kan detekteres i et fast tumorvæv, i en lymfeknude, knoglemarv, perifert blod eller andre biologiske materialer (urin, ascites og afføring).8 flere markører for kolorektal cancer, herunder carcinoembryonisk antigen (CEA), kulhydratantigen (CA 19.9), vævspolypeptidspecifikt antigen (TPS), tumorassocieret glycoprotein-72 (TAG-72) og hæmatopoietiske vækstfaktorer (HGF-s) er blevet anerkendt og accepteres i rutinemæssig klinisk praksis.9 Den første diagnostiske undersøgelse er ofte en simpel, ikke-invasiv og billig fækal okkult blodprøve (Figur 1). Fækalt blod er imidlertid en uspecifik indikator for kolorektal cancer, da det ikke kun kan komme fra kræftlæsioner, men også fra polypper. Distal endoskopi, som er guldstandarden ved diagnosticering af CRC, tillader diagnose af ændringer i realtid og gør det muligt for læger at udføre en målbiopsi og histopatologisk analyse. Endoskopisk ultralyd, computertomografi og magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) med fuld klinisk vurdering gør valget af terapeutisk behandling mulig.
 |
Figur 1 opdeling af kolorektal cancer markører. |
nylige teknologiske og analytiske fremskridt har øget videnskabelig biomarkørforskning. I den nærmeste fremtid forventes fremkomsten af nye urinanalyser med høj effektivitet, der ville reducere CRC-dødelighed. Mutationer i KRAS -, NRAS -, BRAF -, PIK3CA-generne) og immunhistokemiske markører (f.eks. Molekylære markører i kolorektal cancer kan opdeles i somatiske mutationer og mikrosatellit ustabilitet (MSI).
klassiske tumormarkører
carcinoembryonisk antigen (CEA) er et glycoprotein oncofetal antigen, der udtrykkes i mange epiteltumorer. Denne relativt billige blodprøve, der først blev beskrevet af Gold og Freedman i 1965, var en del af de mest anbefalede overvågningsstrategier.10 CEA er et glycoprotein, der dannes i cellerne i tyktarmen. Halvfjerds procent af patienter med CRC har høje CEA-niveauer under diagnosen, hvilket gør det til en meget god markør til behandling og overvågning af sygdommen efter resektion. Selvom CEA normalt betragtes som en kræftmarkør, kan dens koncentrationer også være forhøjet under forskellige godartede tilstande, herunder hepatitis, pancreatitis, obstruktiv lungesygdom og inflammatorisk tarmsygdom. Ifølge almindeligt accepterede måleenheder værdier på op til 5 ng/mL betragtes som normalt antigenniveau i blod. Det er blevet observeret, at disse værdier hos rygere, i tilfælde af ulcus colitis eller levercirrhose, kan øges op til 10 ng/mL11. Tan et al gennemførte en kvantitativ metaanalyse af 20 undersøgelser, der involverede 4285 patienter og undersøgte cea-præstationsegenskaber, når de blev brugt til at påvise gentagelse af kolorektal cancer. Samlet følsomhed viste sig at være 0,64 og specificitet 0,90,12 undersøgelsen af Chen et al. I en undersøgelse af 4841 patienter havde 999 forhøjet CEA (defineret ved >5 ng/mL) og et tilbagefald. Cirka tre fjerdedele af disse patienter havde tilbagefald påvist på andre måder på samme tid som den første stigning i CEA.13 patienter, der behandles for kolorektal cancer, skal have cea-niveauer overvåget hver 3. måned. Desværre observeres en stigning i CEA-koncentrationen kun undertiden i den første fase af CRC. Dette sker for det meste i de avancerede stadier af kræft. En øget koncentration af CEA før operation kan korrelere med en ugunstig prognose.
CA 19,9 (kulhydratantigen) er et glycoprotein karakteriseret ved en høj molekylvægt, som kan frigives til blodet. Denne markør bruges til diagnosticering af kræft i bugspytkirtlen, kolorektal og gastrisk kræft. Ligesom CEA er det ikke specifikt for en bestemt histologisk type karcinom og det organ, det kommer fra. Vukobrat-Bijedic et al viste, at CA 19.9 er mindre følsom end CEA.14 de kombinerede analyser af CEA og CA 19.9 kan øge diagnostisk følsomhed ved påvisning af kolorektal cancer. Desuden anvendes bestemmelsen af begge disse markører som en postoperativ prognostisk faktor i evalueringen af sygdomsstadiet og overlevelsesraten.15 Nakatani et al i deres forskning fra 2012 leverede data om, at tyktarmskræft beliggende i regionen sigma havde ekstremt høje koncentrationer af CEA og CA19.9.16 Der er ingen signifikant stigning i følsomhed ved at kombinere CEA og CA 19.9 bestemmelser. Både CA 19,9 koncentration og følsomhed øges med højere Dukes’ sygdomsstadium, men korrelerer ikke med tumorplaceringen og antallet af positive lymfeknuder. Patienter med Dukes ‘ C-tumorer med præoperativ CA 19,9 koncentrationer højere end 37 U/mL havde en kortere sygdomsfri overlevelsesperiode.17
vævspolypeptidspecifikt antigen (TPS) er blevet beskrevet som en nyttig tumormarkør i mange maligne kræftformer og som en responsfaktor til overvågning af kemoterapi i forskellige avancerede gastrointestinale carcinomer.18 Det er en ental konjugeret kæde af polypeptid, der produceres i forskellige faser af molekylcyklussen (S eller G2) og derefter frigives til væv efter mitotisk opdeling. Vævspolypeptidspecifikt antigen (TPS) er et opløseligt fragment afledt af den carboksyterminale ende af cytokeratin 18. Høj TPS-koncentration er en markør for tumoraktivitet, men ikke nødvendigvis masse af tumor. Niveauet af TPS i blod, stærkt forbundet med proliferation af kræftceller, er en funktion af celledelingshastigheden. Estimering af vævspolypeptidspecifikt antigen kan være anvendeligt i de tidlige stadier af kræft. Et højt niveau af vævspolypeptidspecifikt antigen forekommer hos omkring 60-80% af patienterne med kolorektal cancer.19 overlevelsesraten var signifikant lavere hos patienter med oprindeligt højere koncentrationer af TPS. Gentagen bestemmelse af TPS-koncentration under behandlingen kan være af klinisk betydning, især som en markør for manglende respons. Derfor er TPS bedre end den almindeligt anvendte CEA.18 hos asymptomatiske patienter, der kræver aktiv behandling på grund af en generelt dårlig prognose, synes ændringer i forhøjede TPS-niveauer at være nyttige til bestemmelse af længden af behandlingen.20
Tumorassocieret glycoprotein-72 (TAG-72) er et glycoprotein dannet i galdekanalendotelceller, gastrisk epitel eller renale bækkenceller. Det er et mucinlignende molekyle med en molær masse på over 1000 kDa. TAG-72 findes på overfladen af mange kræftceller, herunder tyktarm, æggestok, bryst og bugspytkirtelceller.7 Guadagni et al viste, at serumkoncentrationer af TAG-72, CEA, CA 19,9 var forhøjede hos henholdsvis 43%, 43% og 27% af patienterne med kolorektal cancer. Det anbefales at bestemme TAG-72 sammen med andre markører, primært CEA. Enogtres procent af patienterne havde mindst en markør med forhøjede niveauer ved måling af disse tre markører.21
analyse af ctDNA i perifere blodprøver, såkaldte flydende biopsier, har potentialet til at skelne tidlig påvisning af CRC og tjene som et prognostisk, overvågnings-og forudsigelsesværktøj. En række undersøgelser beskriver brugen af ctDNA-methyleringsmarkører til diagnose og prognose for kolorektal cancer. Indtil videre er den højeste nøjagtighed til CRC-detektion opnået ved SEPT9 hypermethyleringsanalyse, især i kombinerede paneler. De høje følsomheder på op til 100% og specificiteter på op til 97% af SEPT9-methylering ctDNA-analyse antyder en diagnostisk rolle for denne kandidatmarkør.22 derudover Lou et al har vist, at en enkelt ctDNA-methyleringsmarkør, cg10673833, kunne give høj følsomhed (89,7%) og specificitet (86,8%) til påvisning af CRC og precancerøse læsioner i en højrisikopopulation i en prospektiv kohortestudie.23 flere undersøgelser viste, at unormal methylering af septin9 (mSEPT9) i blodet kan bruges som en tidlig diagnostisk markør for kolorektal cancer. Fandt en signifikant højere følsomhed af mSEPT9 end CEA til diagnose af CRC (73,2% vs 48,2%; P < 0,001), især for patienter med stadium II og III kræft.24 Toth et al rapporterede lignende resultater med respektive følsomheder på 95,6% (88/92) og 51,8% (14/27) og specificiteter på 84,8% og 85,2% for mSEPT9 og CEA20.25 i en anden nylig undersøgelse blev mSEPT9 også vist at have en højere diagnostisk værdi end CEA for både følsomhed (61,8% mod 35,0%) og specificitet (89,6% mod 62,6%).26
insulinlignende vækstfaktorbindende protein 2 (IGFBP-2) er et ekstracellulært protein, der binder insulinlignende vækstfaktor 2 (IGF-2) og med en mindre affinitet insulinlignende vækstfaktor 1 (IGF-1). IGFBP – 2 spiller en vigtig rolle i varmechokprotein 27-medieret kræftprogression og metastase. IGFBP – 2 serumniveauer blev rapporteret at være signifikant forhøjede hos patienter med tyktarmskræft i tre undersøgelser.27,28
for nylig er flere inflammatoriske markører inklusive forbehandling neutrofil til lymfocytforhold (NLR) blevet anvendt som prognostiske faktorer, da værts inflammatorisk respons på kræft antages at bestemme sygdomsprogression.29 Dimitriou et al har fundet, at hos patienter med CRC er en forbehandling NLR over 4,7 en dårlig prognostisk faktor for sygdomsfri overlevelse, 5-års overlevelse og samlet overlevelse. Den dårlige prognostiske effekt af NRL forstørres i fase II CRC-patienter.30
koncentrationen af IGFBP-2 ser ud til at være en prognostisk faktor, der stærkt korrelerer med den samlede overlevelse.27 Heat shock protein 60 (HSP60) er en nøglefaktor involveret i inflammation, og serum hsp60 niveauer kan også øges hos patienter med inflammatoriske patologier såsom ulcerøs colitis og Crohns sygdom.31 Vocka et al indikerede, at serum HSP60 kunne anvendes som en effektiv prognostisk biomarkør for CRC med samme følsomhed som CEA og bedre følsomhed end CA19-9.27
hæmatopoietiske vækstfaktorer
kolorektale cancerceller er i stand til at producere hæmatopoietiske vækstfaktorer (HGFs). Stamcellefaktor (SCF), makrofag-kolonistimulerende faktor (M-CSF) og granulocyt-makrofag-kolonistimulerende faktor (GM-CSF) er medlemmer af glycoproteincytokiner kaldet kolonistimulerende faktorer (CSF ‘er) eller HGF’ er. Hæmatopoietiske vækstfaktorer er involveret i reguleringen af vækst og spredning af kræft. HGF ‘ er regulerer proliferationen af hæmatopoietiske stamceller og kan også påvirke proliferationen af ikke-hæmatopoietiske celler (figur 2). Celleoverfladereceptorer for HGF er blevet påvist i cellelinjer i tyktarmskræft, og stimulering af tumorcelleproliferationer sker via disse receptorer. Flere undersøgelser har vist, at HGF ‘ er også kan stimulere proliferationen af ikke-hæmatopoietiske celler, og effekten af disse cytokiner er ikke begrænset til knoglemarvsceller.32 HGF ‘ er kan virke på kræftvæv på en autokrin måde eller på understøttende væv og blodkar for at producere et miljø, der fremmer udviklingen af kræft. Receptorer af HGFs er blevet påvist i kolorektal cancer cellelinjer og stimulering af CSF receptorer induceret proliferation af tumorceller. HGF ‘ er kan også inducere normale celler, såsom tumorassocierede makrofager (TAM) og endotelceller, for at producere yderligere cytokiner, der understøtter den ondartede proces. Flere cellelinjer af en malign tumor har vist sig at udskille store mængder CSF ‘ er. Fandt, at blodkoncentrationen af M-CSF og granulocyt-kolonistimulerende faktor (G-CSF) var signifikant højere hos patienter med kolorektal cancer sammenlignet med kontroller.33 niveauet af begge markører var afhængigt af tumorstadiet, men kun M-CSF viste signifikante forskelle. Derudover blev det fundet, at m-CSF-serumniveauer var højere hos patienter med lymfeknude eller fjerne metastaser. M-CSF ‘ s diagnostiske specificitet og følsomhed var henholdsvis 95% og 65%. Alle diagnostiske kriterier såsom følsomhed, specificitet og område under ROC-kurve var lavere for G-CSF end for M-CSF. Derfor synes M-CSF at være en bedre markør end G-CSF i diagnosen og prognosen for kolorektal cancer. Andre undersøgelser viste forhøjede niveauer af adskillige proinflammatoriske cytokiner, såsom interleukin-6 (IL 6), interleukin-8 (IL 8), tumornekrosefaktor-Karri (TNF-Karri) og akutfaseproteiner hos patienter med kolorektal carcinom og andre maligniteter.Viste en potentiel rolle for stamcellefaktor og interleukin-3 (IL 3) som tumormarkører for kolorektal cancer, især i kombination med CEA og CA19-9.36
 |
figur 2 rollen af hæmatopoietiske vækstfaktorer og deres receptorer i tumorudvikling. |
nyligt udført forskning af Jelski et al.om brugen af aldehyddehydrogenase som markører for kolorektal cancer, herunder alkoholdehydrogenase (ADH), cathepsin D og lysosomale eksoglycosidaser rapporterede, at aktiviteten af alkoholdehydrogenase er signifikant højere i kræftceller end i sundt væv, og aktiviteten af aldehyddehydrogenase (ALDH) er ikke forskellig mellem sundt og kræftvæv. ADH-aktivitet synes at være uforholdsmæssigt højere sammenlignet med aktiviteten af ALDH i kræftvæv. Dette tyder på, at kræftceller har en større evne til ethanoloksidering og betydeligt mindre evne til at fjerne acetaldehyd end sunde væv. Acetaldehydkoncentrationen kan stige i kræftvæv og intensivere carcinogenesen. Desuden viste de samme undersøgelser, at kun aktiviteten af ADH I (de vigtigste kolon isoensymer af alkoholdehydrogenase) er markant højere i kolorektal cancer end i raske tyktarmsceller.37 den høje aktivitet i kræftvæv afspejles i en stigning i deres niveau i blodet. Den samlede ADH-aktivitet i serum er blevet ændret i løbet af CRC. Stigningen i den samlede aktivitet af alkoholdehydrogenase var positivt korreleret med isoensym klasse I af ADH, så årsagen til stigningen i serum total alkoholdehydrogenase i løbet af kolorektal cancer er en forhøjelse af klasse i ADH-isoensymer.38 Desuden havde den totale serumaktivitet af ADH og ADH i en tendens til at være højere hos kolorektale cancerpatienter med mere avancerede stadier. Den diagnostiske følsomhed for ADH i var 76%, specificitet 82%, positive og negative prædiktive værdier var henholdsvis 85% og 74%. Område under modtager Driftskarakteristik (ROC) kurve for ADH i var 0,72. Disse resultater antyder en potentiel rolle for ADH (især ADH I) som markører for tyktarmskræft, men yderligere undersøgelse og bekræftelse gennem en prospektiv undersøgelse er nødvendig.39 estimering af alkoholdehydrogenaseaktivitet kan udføres i de fleste laboratorier.
udvikling af kolorektal cancer og dens metastaser kan understøttes af eksoglycosidaser frigivet af makrofager.40,41 Esajda et al viste en markant stigning i N-acetyl-D-geksosaminidase, dets isoensymer A-og B-aktivitet i blod og urin hos CRC-patienter.42 rapporterede, at det høje niveau af cathepsin d skyldes øget nedbrydning og reden restaurering af glycokonjugater i kolorektal adenocarcinom.31 de lysosomale eksoglycosidaser er uspecifikke. Deres aktivitet er også høj i andre kræftformer, såsom skjoldbruskkirtel, nyre, bugspytkirtel, ovarie, såvel som sådanne sygdomme som idiopatisk arthritis hypertension, glomerulonephritis eller efter levertransplantation.43-46
ornithin decarboksylase (ODC) aktivitet er højere i kolorektal cancer og stiger gradvist fra normal, gennem adenomatøs, til kræft. Det har vist sig, at ODC-aktivitet i mikroskopisk normalt tyktarmsvæv fra patienter med CRC er højere end i den normale kolon hos patienter uden CRC.47
cirkulerende tumorceller (CTC ‘ er)
i tilfælde af kræft (inklusive kolorektal kræft) er døden sjældent forårsaget af selve den primære tumor, men skyldes bestemmelse, dvs.de fjerne metastaser, der kan udvikle sig år efter den primære tumorresektion. Cirkulerende tumorceller (CTC) er rapporteret hos patienter med metastatisk CRC som en uafhængig forudsigelse for samlet og progressionsfri overlevelse. Der er mindst tre fordele ved CTC ‘ er. Den første er overvågningen af behandlingseffektiviteten hos CRC-patienter. Den anden er den molekylære karakterisering af indfangede CTC ‘er til målrettet behandling, og den tredje er dyrkning af indfangede CTC’ er til test af lægemiddelfølsomhed. Alle disse tilgange giver forskere mulighed for at genkende og reagere på ændringer i fænotypen af kræftceller under sygdomsprogression og introducere personlig medicin i klinisk praksis. På trods af lovende resultater inkluderer beslutninger vedrørende sygdomsstadium og adjuverende behandling stadig ikke CTC-resultater. Dette skyldes i vid udstrækning manglen på standardiserede og automatiserede CTC-detektionssystemer, såsom CellSearch, som i øjeblikket har en dominerende position inden for CTC-detekteringsenheder.48 CTC ‘ ernes rolle som prognostiske markører for primær kolorektal cancer er blevet beskrevet i mange undersøgelser.49,50 påvisning af CTC i serum hos patienter efter resektion af kolorektal, lever eller mange andre metastaser er forbundet med sygdommens prognose. I 2008 blev CellSearchTM-systemet (LCC, Raritan, NJ, USA) ryddet af US Food and Drug Administration (FDA) som et diagnostisk værktøj til at identificere og tælle CTC ‘ er i blodprøver hos patienter med metastatisk tyktarmskræft. Sammenlignet med andre teknikker såsom revers transkription-polymerasekædereaktion (RT-PCR) er CellSearchTM-systemet en fremragende platform til påvisning af CTC i en klinisk indstilling. FDA godkendte CEllSearchTM-system og to paneler af antistoffer mod cytokeratiner: cytokeratin 8, 18 og 19 (CK8/18 / 19) og CK8/18/19/20, blev anvendt til påvisning af CTC ‘ er. Cytokeratin 20 (CK20) er en veletableret markør for tyktarmsepitel. Antyder, at CK20 er en biomarkør for CTC ‘ er hos patienter med metastatisk kolorektal cancer.51 betydningen af CTC-emnet bliver tydelig i sammenhæng med den hurtige integration af evalueringen af K-ras-mutationer i den daglige praksis af onkologer. Vurdering af tilstedeværelsen af K-ras-mutationer i kræftceller hos patienter behandlet med epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) tyrosinkinasehæmmere (TKIs) blev udført af Pao et al.52 denne undersøgelse antydede en sammenhæng mellem K-ras-mutationer og et fravær af respons på EGFR-TKIs-behandling. Ud over at bestemme status for CTC K-ras, vurdering af andre gener i fanget CTC kan forbedre forudsigeligt respons på behandlingen. Bestemt ekspressionsprofilen for multidrugresistensrelaterede proteiner (MRP ‘er) hos patienter med en diagnose af CRC i CTC’ er isoleret fra perifert blod.53
K-Ras-mutationer
evaluering af mutationer i KRAS er et eksempel på anvendelsen af den molekylære test, der er nødvendig for at indføre målrettet terapi i en bestemt gruppe patienter, i dette tilfælde kolorektal cancer patienter. I dag er denne forskning nødvendig for at træffe en beslutning om behandlingen af disse patientgrupper. KRAS-genet koder for et lille protein, der er involveret i aktiveringen af kaskaden af signalveje, herunder receptorsignalvej for epidermal funktionsvækstfaktor (epidermal vækstfaktorreceptor-EGFR), som betragtes som grundlæggende i reguleringen af epitelceller i liv, vækst og kræfttransformation.54 Ras-proteinet fungerer som en signaltransducer fra aktiveret EGFR. EGFR-aktivering (ved at linke til dens ligand) fører til aktivering af RAS RAF/MAPK og PI3K/AKT og den øgede proliferation og hæmning af cancercelleapoptose. Som et resultat af mutationen i RAS dannes et protein kodet af det muterede gen, som på grund af vanskelig hydrolyse stadig forbliver i en aktiv form (RAS-GTP). I cellerne med en mutation i KRAS er der en konstant signaltransduktion, der inducerer mitogenese, uanset om EGF-receptoren er aktiveret. Analyse af mutationer i KRAS tillader stratificering af patienter med metastatisk kolorektal cancer til behandling med anti-EGFR mAb og mutationer i KRAS er en negativ forudsigelse for denne terapi.55 mutationer i KRAS i kolorektal cancer forekommer oftest i kodoner 12, 13 af ekson 2 (i næsten 40% af kolorektal cancer), mindre ofte aktiverende KRAS mutationer i kodoner 59, 61, 117 og 146. Forbindelsen af kolorektal cancer placering og metastasested med tilstedeværelsen af mutationer i KRAS blev fundet. Patienter med mutationer i kodoner 12 og 13 var mere tilbøjelige til at have kolorektal cancer placeret på højre side af tyktarmen sammenlignet med patienter uden KRAS-mutationen.56
sammendrag – CRC-diagnostik i fremtiden
anvendelsen af tumormarkører i screeningsundersøgelser og intervention i de første stadier af kolorektal cancer kan reducere dødeligheden fra kolorektal cancer betydeligt. Talrige undersøgelser af kolorektal cancer bruger dyremodeller.57-59 af alle dyr er musen den mest anvendte dyremodel i undersøgelsen af carcinogenese og hovedmodellen inden for biomedicinsk forskning. Ved at sammenligne det menneskelige genom med et dyregenom er det muligt at forstå strukturen og funktionen af menneskelige gener bedre og anvende denne viden til at studere menneskelige sygdomme for at udvikle nye strategier og mekanismer til at forebygge, opdage og behandle CRC. Tilgængeligheden af rekombinante indavlede musepaneler og eksistensen af transgene, knock-out og knock-in genetiske modeller øger værdien af dyreforsøg yderligere. Den nuværende styring af mCRC involverer forskellige aktive lægemidler, enten i kombination eller som enkeltmidler, men virkningerne af tilgængelige behandlingsstrategier for mCRC er ofte midlertidige, hvor resistens og sygdomsprogression udvikler sig hos de fleste patienter.60 således er der behov for nye behandlingsstrategier. Målrettede terapier, baseret på brugen af monoklonale antistoffer rettet mod epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) og vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), er blevet vist som lovende behandlinger. På grundlag af tilstedeværelsen af specifikke receptorer for hypothalamiske peptider på forskellige humane kræftformer, herunder CRC, Engel et al udviklet målrettede cytotoksiske analoger af somatostatin (SST) og LHRH forbundet med doksorubicin eller 2-pyrrolinodoksorubicin.61
den faktiske forståelse af den grundlæggende biologi ved kræftinitiering og udvikling bekræftede, at suppressorgenmutationer og onkogener kan identificeres i kropsvæsker, der dræner fra de organer, der er påvirket af tumoren. Analysen af enkeltmarkører i genkendelse og prognose af sygdommen er anvendelig, men ofte forbundet med lav følsomhed og specificitet i rutinemæssig medicinsk praksis (tabel 1). De samlede fund fra flere forfattere, som præsenteret ovenfor, antyder nytten af serum HGF ‘ er, ensymer og især klassiske tumormarkører i diagnosen og prognosen for CRC-patienter.
 |
tabel 1 diagnostiske kriterier for markører for kolorektal Cancer |
den bedste måde synes at være at bestemme mindst to eller flere markører samtidigt for at øge deres diagnostiske nytte. Cirkulerende tumorcelleanalyse kan være en del af en integreret medicinsk tilgang til multimodal diagnostik, individuelle patientprofiler, sygdomsspecifikke biomarkørmønstre og personspecifik behandling. For nylig har teknologiske og analytiske fremskridt øget videnskabelig biomarkørforskning. I den nærmeste fremtid forventer vi fremkomsten af nye urinanalyser med høj effektivitet, der ville reducere CRC-dødelighed. Mutationer i KRAS -, NRAS -, BRAF -, PIK3CA-generne) og immunhistokemiske markører (f.eks. Molekylære markører i kolorektal cancer kan opdeles i somatiske mutationer og mikrosatellit ustabilitet (MSI). Flydende biopsier kunne forbedre diagnosen, prognosticering og overvågning af kolorektal cancer (CRC). Mutation, kromosomal kopi nummerændring og methyleringsanalyse i cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) fra plasma eller serum har fået stor interesse. Litteraturen om foretrukne kandidatmarkører er imidlertid inkonsekvent, hvilket hæmmer en klar retning for yderligere undersøgelser og klinisk oversættelse. En omfattende gennemgang af kandidat ctDNA-markører viser, at SEPT9-methyleringsanalyse er lovende til påvisning af CRC, og KRAS-mutationsanalyse kan hjælpe med prognoser og overvågning. Prospektiv vurdering af markørpaneler i klinisk beslutningstagning bør implementere ctDNA-analyse.