Brug af intralipid til håndtering af tilbagevendende implantationssvigt: en oversigt Khan L, kV VF, Jabeen T, kV S-J Nat Sc Biol med

gennemgå artikel

år: 2018 / bind: 9 / Udgave: 2 / side : 111-114

anvendelse af intralipid til håndtering af tilbagevendende implantationssvigt: En oversigt
Lubna Khan1, Fatima Kreshi1, Tahira Jabeen1, Shoeb Keshi2
1 Institut for Obstetrik og gynækologi, National Guard Sundhedsanliggender, Venlig medicinsk by, Riyadh, Saudi-Arabien
2 Institut for forskning, College of Applied Medical Sciences, King Saud Bin Abdulas Universitet for Sundhedsvidenskab, Riyadh, Saudi-Arabien

Korrespondanceadresse:
Shoeb Kvreshi
Institut for forskning, College of Applied Medical Sciences, Kind Saud bin Abdul-Universitet for Sundhedsvidenskab, Riyadh
Saudi-Arabien

kilde til støtte: ingen, interessekonflikt: ingen

Tjek

DOI: 10.4103 / jnsbm.JNSBM_246_17

Abstract

tilbagevendende embryoimplantationssvigt er en lidelse med potentielt forfærdelige fysiologiske og psykologiske manifestationer for dem, der er berørt. Embryoimplantation og dannelse af en funktionel placenta er processer, der kræver en overflod af reguleringsmekanismer, der involverer både moder-og embryonale celler. I den efterfølgende oversigt gøres der et forsøg på at forstå (1) patofysiologien ved tilbagevendende uforklarlig implantationssvigt (2) de tilgængelige beviser for de to populære behandlingsmetoder, dvs.intravenøs immunglobulin og intralipid, (3) begrænsningen af aktuelle tilgængelige data, (4) patofysiologien og immunmodulerende behandlingsmuligheder for tilbagevendende implantationssvigt for at tackle den patologiske, psykologiske og økonomiske nød og tilhørende indvirkning på parrets livskvalitet.

nøgleord: Intralipid, intravenøs immunglobulin, naturlige dræberceller, tilbagevendende implantationssvigt, reproduktiv immunologi

sådan citeres denne artikel:
Khan L, Kvreshi VF, Jabeen T, Kvreshi S. anvendelse af intralipid til styring af tilbagevendende implantationssvigt: en oversigt. J Nat Sc Biol med 2018;9:111-4

sådan citeres denne URL:
Khan L, Kvreshi VF, Jabeen T, Kvreshi S. brug af intralipid til styring af tilbagevendende implantationsfejl: en oversigt. J Nat Sc Biol Med 2018; 9: 111-4. Tilgængelig fra: http://www.jnsbm.org/text.asp?2018/9/2/111/234725

Indledning

gentagen implantationssvigt (RIF) bestemmes, når overførte embryoner ikke implanteres efter flere in vitro fertilisering (IVF) behandlingscyklusser. Der er dog ingen formelle kriterier, der definerer antallet af mislykkede cyklusser eller det samlede antal embryoner, der overføres i disse IVF-forsøg. Derfor kan forskellige fertilitetscentre, der praktiserer IVF, bruge forskellige definitioner for RIF. I betragtning af den nuværende succesrate for IVF-behandlinger og det gennemsnitlige antal embryoner, der blev overført i hver cyklus, Simon og Laufer anbefalede at definere RIF som manglende implantation i mindst tre på hinanden følgende IVF-forsøg, hvor 1-2 embryoner af høj kvalitet overføres i hver cyklus.

enhver abnormitet, der tilskrives embryoet, endometrium eller immunsystemet, vil resultere i implantationssvigt. Derfor bør behandling af RIF målrettes mod den detekterede abnormitet og korrektion af enhver potentiel funktionsfejl, der kan bidrage til svigt i implantation.
Implantationssvigt vil bidrage til patientangst og øge parrets psykologiske nød og have følelsesmæssig og økonomisk indvirkning på deres liv. Klinikere forsøger at finde en løsning for at overvinde denne barriere og have mere information om patofysiologien for at finde den bedst mulige behandlingsmulighed.
det er blevet postuleret, at unormalt immunologisk respons, humant leukocytantigen-inkompatibilitet mellem par, fraværet af moderlige leukocytotoksiske antistoffer eller fraværet af moderblokerende antistoffer som en medvirkende faktor i RIF. Vækstfaktorer er vigtige for at regulere en række cellulære processer. Vækstfaktorer fungerer typisk som signalmolekyler mellem celler. Eksempler er cytokiner og hormoner, der binder til specifikke receptorer på overfladen af deres målceller.
cytokiner er immunmolekyler, der styrer både immunceller og andre celler. Cytokinresponser karakteriseres generelt enten som T-hjælper-1 (Th-1) type med produktion af de proinflammatoriske cytokiner interleukin 2, interferon og tumornekrosefaktor alfa eller som T-hjælper-2 (Th-2) type med produktion af de antiinflammatoriske cytokiner interleukiner 4, 6 og 10. Det blev fundet, at kvinder med tilbagevendende uforklarlig implantationssvigt har ubalance TH1/TH2 respons.
Uterine natural killer (uNK) celler kan spille en rolle i trofoblastisk invasion og angiogenese ud over at være en vigtig komponent i det lokale maternelle immunrespons på patogener.
NK-celler findes i perifert blod og livmoderslimhinden. Perifere blod-NK-celler er fænotypisk og funktionelt forskellige fra uNK-celler. Det er blevet foreslået, at uNK-celler kan spille en rolle i trofoblastisk invasion og angiogenese ud over at være en vigtig komponent i det lokale maternelle immunrespons på patogener. Høj dosis intravenøs immunglobulin (IVIG) er blevet anvendt til patient, der deler samme humane leukocytantigen (HLA) alleler med deres partnere.
infusion af 20% intralipid opløsning er blevet foreslået for at forbedre resultaterne hos kvinder med RIF. Det er blevet antydet, at intralipid, administreret intravenøst, kan forbedre implantation og vedligeholdelse af graviditet hos patienten med unormale NK-celleniveauer eller funktion.
vi gennemgik den nuværende tilgængelige evidens gennem Medline-databasen vedrørende brugen af intralipid hovedsageligt for at forstå dens effektivitet og dokumenterede fordel for rutinemæssig anbefaling af brugen.

Patofysiologi ved gentagen implantationssvigt
immunsystemet er blevet fremhævet for dets vigtigste rolle i implantationsprocessen og i den efterfølgende vedligeholdelse af graviditeten. En ide er, at en opfattelse skal anerkendes som ikke-selv for at udløse immunologiske processer, der forhindrer moderens immunsystem i at afvise det. HLA-kompatibilitetssystemet spiller en rolle i denne anerkendelse, og par, der deler fælles HLA-alleler, kan opleve højere Rif-satser. Det er imidlertid slet ikke klart, hvordan et “utilstrækkeligt” respons fra moderens immunsystem til stimulering af faderlige antigener på grund af HLA-deling kan være impliceret i implantationssvigt. Fortalere for unormale immunresponser peger på undersøgelser, der antyder, at systemiske cytokinkoncentrationer ændres hos patienter med RIF og foreslår, at dette involverer ubalancen mellem th1:TH2-responser.
selvom det ikke vides, om ændrede cytokinresponser genereres systemisk eller lokalt i decidua, hvor moderleukocytter støder på allogene ekstravilløse trofoblaster. Det, der er klart, er, at ekstravilløse trofoblaster udtrykker en unik kombination af klasse 1 større histokompatibilitetskompleks (MHC) molekyler inklusive HLA-C og de ikke-polymorfe polymorfe HLA-E og HLA-G molekyler. Disse menes at udføre immunregulerende funktioner forbundet med lokal maternel tolerance over for de ekstravilløse trofoblaster i decidua. Imidlertid, til dato, der er ingen dokumenteret mekanisme beskrevet hos mennesker, hvorved disse MHC-molekyler kan være involveret i implantationssvigt gennem en manglende regulering af T-celleresponser enten systemisk eller lokalt i decidua. Begrundelsen for enhver terapi baseret på modulering af moderens T-cellerespons på føtal alloantigen forbliver således uklar.
det er blevet foreslået, at uNK-celler kan spille en rolle i trofoblastisk invasion og angiogenese ud over at være en vigtig komponent i det lokale maternelle immunrespons på patogener. NK-celler findes i perifert blod og livmoderslimhinden. Perifere blod-NK-celler er fænotypisk og funktionelt forskellige fra uNK-celler. Det er blevet foreslået, at uNK-celler kan spille en rolle i trofoblastisk invasion og angiogenese ud over at være en vigtig komponent i det lokale maternelle immunrespons på patogener.
intravenøs immunglobulin til behandling af gentagen implantationssvigt
højdosis IVIG-administration har vist sig at være til gavn for patienter med RIF, der deler HLA-alleler med deres partner. Antallet af delte alleler, der berettiger administration af IVIG-behandling, er ikke bestemt. En undersøgelse viste en forbedring hos patienter med så få som en delt allel. Behandlingen bestod af 30 g IVIG før embryooverførsel og en anden lignende dosis, når en føtal hjertefrekvens blev bemærket. Andre undersøgelser, hvor IVIG blev administreret til patienter, der blev rapporteret at have unormale cytokinprofiler, har rapporteret fordele, men patientantallet var begrænset. Som forfatterne selv siger: “prospektive kontrollerede undersøgelser (fortrinsvis dobbeltblind, stratificeret og randomiseret) er nødvendige for bekræftelse. I mangel af klare beviser for effekt eller forståelse af, hvilke patientgrupper der kan være til gavn, empirisk behandling af patienter med IVIG anbefales ikke på grund af mangel på store randomiserede kontrollerede forsøg.”

Intralipid i håndteringen af gentagen implantationssvigt
Intralipid er en 20% intravenøs fedtemulsion, der normalt bruges som en kilde til fedt og kalorier til patienter, der kræver parenteral ernæring. Intralipid består af sojabønneolie samt æggeblomme phospholipider, glycerin og vand. I et lille og stadig upubliceret nonrandomiseret forsøg, præsenteret på et videnskabeligt møde i Storbritannien. En 50% graviditetsrate og 46% klinisk graviditetsrate blev opnået hos patienter med RIF, der havde et forhøjet Th1-cytokinrespons. Intralipidinfusion blev administreret en gang mellem dag 4 og 9 af ovariestimulering og igen inden for 7 dage efter en positiv graviditetstest. Denne ændring af th1: TH2 cytokinaktivitetsforhold, som faldt i alle tilfælde, syntes at korrelere med det vellykkede resultat, der resulterede. Mekanismen, hvormed intralipid modulerer immunsystemet, er stadig uklar. Det er blevet postuleret, at fedtsyrer i emulsionen tjener som ligander til at aktivere peroksisom proliferator-aktiverede receptorer udtrykt af NK-cellerne. Aktivering af sådanne nukleare receptorer har vist sig at nedsætte NK-cytotoksisk aktivitet, hvilket forbedrer implantationen.
ved sammenligning af effekten af IVIG og intralipid på NK-celleaktivitet og trofoblastaktivering blev der ikke fundet nogen forskel i de to undersøgelser. Et al. der blev heller ikke observeret nogen forskel i graviditetsresultatet efter intralipid-eller IVIG-administration hos kvinder med en historie med reproduktionssvigt og forhøjet NK-cytotoksicitet. Desuden gavner immunterapi til behandling af reproduktiv svigt kun dem med immunologisk dysfunktion.
for så vidt angår intralipid administration er der modstridende beviser tilgængelige med hensyn til effektivitet og påvist fordel hos kvinder med tilbagevendende implantationssvigt, mens nogle siger, at aktivering af decidual NK-celle af MHC-ligander på trofoblaster har gavnlig effekt på graviditetsresultatet. Shreeve og Sadek fandt imidlertid, at store bekræftende undersøgelser stadig er nødvendige for at bevise effektiviteten af intralipid, før det bør anbefales til rutinemæssig brug.
Dakhly et al. udførte også en RTC for at undersøge effekten af intralipid administration hos patienter med tilbagevendende implantationssvigt og forhøjet NK-celleaktivitet og fandt ingen stigning i kemiske graviditetsrater.
Check og Check stoppede hans undersøgelse for tidligt efter 10 modercyklus på grund af ingen kliniske graviditeter opnået hos dem, der fik intralipid versus 40% klinisk og en 30% levende fødselsrate i ubehandlede kontroller. Denne undersøgelse havde nogle begrænsninger, fordi de kun omfattede avanceret moderens aldersgruppe (40-42 år), måske grundlagde han denne terapi skadelig for denne aldersgruppe.

i de nylige kliniske retningslinjer siger RCOG, at der er en mangel på tilgængelige data og beviser til at anbefale rutinemæssig måling af cytokinniveau hos patienter med tilbagevendende implantationssvigt. Der er ingen aftalt protokol for tid og varighed af behandlingen. Vi skal have stærke kliniske beviser, før vi udsætter vores patienter for denne behandlingsmulighed. Det skal bemærkes, at den største undersøgelse Bombell og McGuire, der undersøgte forholdet mellem uNK-celletal og det fremtidige graviditetsresultat, rapporterede, at hævede uNK-celletal hos kvinder med tilbagevendende spontanabort ikke var forbundet med en øget risiko for spontanabort. Nylig grøn top retningslinje for tilbagevendende abort sagde test for uNK-celler bør ikke tilbydes rutinemæssigt i undersøgelsen af tilbagevendende abort.
psykologisk virkning af gentagen implantationssvigt på patienten
der er signifikant, og ofte ukendt, psykologisk og psykiatrisk traume for moderen – for mange repræsenterer abort tabet af et fremtidigt barn, moderskab og skaber tvivl om hendes evne til at formere sig. Undersøgelser har vist, at en betydelig procentdel af kvinder oplever sorg, depression og angst, og at der er en øget risiko for større depressiv lidelse efter et abort. De psykologiske virkninger kan vedvare i 6 måneder til 3 år og har tendens til at uddybe med yderligere aborter.
faktisk er den mest effektive terapi til patienter med uforklarligt tilbagevendende graviditetstab ofte den mest enkle: antenatal rådgivning og psykologisk støtte. Disse foranstaltninger har vist sig at have efterfølgende graviditetssuccesrater på 86% sammenlignet med 33% uden yderligere fødselspleje.

oversigt

et aktivt forskningsspørgsmål er muligheden for, at unormale maternelle immunresponser på faderlige antigener kan bidrage til implantationssvigt. Der er i øjeblikket betydelig forvirring om den mulige rolle ændrede T-celleresponser hos patienter med RIF. Nogle undersøgelser rapporterer ændringer i såkaldte th1:TH2 cytokiner i perifert blod og på baggrund af dette antyder fordele ved IVIG-eller intralipidinfusioner hos sådanne patienter. Definitionen af, hvilke patienter der kan have gavn af, og den faktiske effektivitet af sådanne behandlinger er imidlertid ikke blevet udsat for store strenge dobbeltblinde forsøg og forbliver således stort set uprøvede. Dette skal afvejes mod de betydelige omkostninger og risici for de patienter, der foretager sådanne behandlinger. Tilsvarende er foreløbige resultater, der bruger intralipidinfusion til at understøtte implantation, opmuntrende. Imidlertid er den reelle fordel ved en sådan behandling hos patienter med øget NK-cytotoksisk aktivitet, der oplever RIF, endnu ikke bevist i store randomiserede kontrollerede undersøgelser.

finansiel støtte og sponsorering
nul.
interessekonflikter
der er ingen interessekonflikter.

	forbedrer sekventiel embryooverførsel graviditetsraten hos patienter med gentagen implantationssvigt? En randomiseret kontrolundersøgelse. Mellemøsten Fertil Soc J 2015; 20: 255-61.
	Simon A, Laufer N. Vurdering og behandling af gentagen implantationssvigt (RIF). J Hjælpe Reprod Genet 2012; 29: 1227-39.
	Rockliff HE, Lightman SL, Rhidian E, Buchanan H, Gordon U, Vedhara K, et al. Asystematisk gennemgang af psykosociale faktorer forbundet med følelsesmæssig tilpasning hos in vitro-befrugtningspatienter. Hum Reprod Opdatering 2014; 20: 594-613.
	Berger A. Th1 og Th2 svar: Hvad er de? BMJ 2000; 321: 424.
	Sharma S. naturlige dræberceller og regulatoriske T-celler i tidlig graviditet tab. Int J Dev Biol 2014; 58: 219-29.
	Singh M, Chaudhry P, Asselin E. Bridging endometrial modtagelighed og implantation: netværk af hormoner, cytokiner og vækstfaktorer. J Endocrinol 2011; 210: 5-14.
	Elram T, Simon a, Israel S, Revel A, Shveiky D, Laufer N, et al. Behandling af tilbagevendende IVF-svigt og Human leukocytantigen-lighed ved intravenøs immunoglobulin. Reprod Biomed Online 2005; 11: 745-9.
	Dahl M, Hviid TV. Humant leukocytantigen klasse Ib molekyler i graviditet succes og tidlig graviditet tab. Hum Reprod Opdatering 2012; 18: 92-109.
	J. J., G. A. Mors små hjælpere: mekanismer for moder-føtal tolerance. Nat Immunol 2006;7:241-6.
	Lash GE, Otun HA, Innes BA, Percival K, Searle RF, Robson SC, et al. Regulering af ekstravilløs trofoblastinvasion af naturlige dræberceller i livmoderen er afhængig af svangerskabsalderen. Hum Reprod 2010; 25:1137-45.
	vinger EE, Reed JL, Ashoush s, El-Toukhy T, Ahuja S, Taranissi M, et al. Forhøjet forudfattelse CD56 + 16 + og/eller Th1: Th2 niveauer forudsiger fordel ved IVIG-terapi hos subfertile kvinder, der gennemgår IVF. Am J Reprod Immunol 2011; 66: 394-403.
	Roussev RG, Acacio B, ng SC, Coulam CB. Varighed af intralipids undertrykkende virkning på NK-cellens funktionelle aktivitet. Am J Reprod Immunol 2008; 60: 258-63.
	Allahbadia GN. Intralipid infusion er den nuværende favorit hos gynækologer til immunterapi. J Obstet Gynaecol Indien 2015; 65: 213-7.
	Coulam CB, Acacio B. forbedrer immunterapi til behandling af reproduktiv svigt levende fødsler? Am J Reprod Immunol 2012; 67: 296-304.
	A. Maternal KIR og fetal HLA-C: En fi ne balance. J Leukoc Biol 2011; 90: 703-16.
	Shreeve N, Sadek K. Intralipid terapi til tilbagevendende implantationssvigt: nyt håb eller falsk daggry? J Reprod Immunol 2012; 93: 38-40.
	Dakhly DM, Bayoumi YA, Sharkavy M, Gad Allah SH, Hassan MA, Gouda HM, et al. Intralipidtilskud hos kvinder med tilbagevendende spontan abort og forhøjede niveauer af naturlige dræberceller. Int J Gynaecol Obstet 2016;135: 324-7.
	Tjek JH, Tjek DL. Intravenøs intralipidbehandling er ikke gavnlig ved at have en levende fødsel hos kvinder i alderen 40-42 år med en tidligere historie med abort eller undladelse af at blive gravid på trods af embryooverførsel, der gennemgår in vitro befrugtning-embryooverførsel. Clin Tidligere Obstet Gynecol 2016; 43: 14-5.
	Cytokinpolymorfier hos kvinder med tilbagevendende graviditetstab: Meta-analyse. Aust N J Obstet Gynaecol 2008; 48: 147-54.
	Royal College of Obstetricians and Gynecologists (RCOG). Undersøgelse og behandling af par med tilbagevendende abort i første trimester og andet trimester. Grøn-top retningslinje nr 17; April, 2011.
	Lok IH, Neugebauer R. psykologisk sygelighed efter abort. Bedste Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2007; 21:229-47.
	Jeve YB, Neugebauer R. evidensbaseret håndtering af tilbagevendende aborter. J Hum Reprod Sci 2014; 7: 159-69.
	Ford HB, Schust DJ. Tilbagevendende graviditetstab: etiologi, diagnose og terapi. Rev Obstet Gynecol 2009; 2:76-83.