Amifampridin

Identifikace

Jméno Amifampridin Přistoupení Číslo DB11640 Popis

Amifampridin, nebo 3,4-diaminopyridine (3,4-DAP), je kvartérní amoniová sloučenina, která blokuje presynaptický draslíkových kanálů, a následně prodlužuje akční potenciál a zvyšuje presynaptického koncentrace vápníku 1. To bylo poprvé objeveno ve Skotsku v roce 1970 a jeho klinická účinnost pro neuromuskulární poruchy, včetně Lambert-Eaton myasthenic syndrom (LEMS), byl zkoumán v roce 1980 5. Amifampridin fosfát je stabilnější sůl, která slouží jako aktivní složka Firdapse schválené EMA, která byla dříve uváděna na trh jako Zenas. V současné době se používá jako symptomatická léčba LEMS v první linii u dospělých pacientů a je ideálně podáván jako perorální tablety v rozdělených dávkách, třikrát nebo čtyřikrát denně. Firdapse (amifampridin) byl formálně schválen americkým FDA pro léčbu dospělých s LEMS již v listopadu 2018 6.

LEMS je vzácné autoimunitní onemocnění nervosvalové ploténce, která je charakterizována proximální svalovou slabost, depresivní šlachových reflexů, a posttetanic potenciace kromě autonomní dysfunkce 1. Asi 50-60% pacientů rozvíjí rychleji progresivní LEMS a malobuněčný karcinom plic, což ovlivňuje prognózu 1. U pacientů s LEMS vyvinout protilátky v séru proti presynaptického P/Q-typ napěťově řízených vápníkových kanálů, což vede ke snížení presynaptické vápníku v krvi a snižuje kvantový uvolňování acetylcholinu, který je hlavně zodpovědný za způsobující příznaky LEMS 1. Snižuje uvolňování acetylcholinu na nervosvalové ploténce vede ke snížení frekvence miniaturní desky potenciálů normální amplituda, a nedostatečné hladiny acetylcholinu pro aktivaci postsynaptických svalových vláken po jeden nervový impuls 1. To vede ke snížení akčního potenciálu složeného svalu (CMAP) 1. Léčba pro LEMS patří imunoterapie jako konvenční imunosuprese nebo intravenózní imunoglobuliny, nicméně takové léčby se doporučuje u pacientů, u nichž symptomatická léčba nebude stačit 1. Amifampridin je neimunitní možností léčby LEMS.

V klinických studiích fáze III u dospělých pacientů s LEMS, léčba amifampridinu významně zlepšil příznaky LEMS ve srovnání s placebem s dobrou tolerancí 2. To bylo prokázáno v klinických studiích na zdravých dobrovolnících, že farmakokinetika a systémová expozice amifampridinu je ovlivněna genetickými rozdíly v N-acetyl-transferázy (NAT), enzymy (acetylator fenotyp) a genotypu NAT2, která je předmětem genetické variability 8. Pomalé acetylatory byly vystaveny vyššímu riziku výskytu nežádoucích účinků spojených s léčivem, jako je parestézie, nauzea a bolest hlavy 8.

Typ Malé Molekuly Skupin Schválen, Hodnocených Struktura

3D

ke Stažení

Podobné Struktury

Struktura pro Amifampridinu (DB11640)

×

Blízko

Průměrná Hmotnost: 109.132
Monoisotopická: 109.063997237 Chemický Vzorec C5H7N3 Synonyma

• 3,4-DAP
• 3,4-Diaminopyridine
• 3,4-Pyridinediamine
• 4,5-Diaminopyridine
• Amifampridin
• DAP

Externí Id

• NSC-521760

Farmakologie

Označení

Amifampridinu je indikován pro symptomatickou léčba Lambert-Eatonova myastenického syndromu (LEMS) v adults8 a u pacientů ve věku od 6 do méně než 17 let.10,7 Nicméně, to je důležité si uvědomit, že v současné době pouze Firdapse značky amifampridinu je indikován pro léčbu LEMS v adults8 a Ruzurgi značky amifampridinu je indikován pro léčbu LEMS u pacientů ve věku od 6 do méně než 17 let.10,7

Associated Conditions

• Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome (LEMS)

Contraindications & Blackbox Warnings

Farmakodynamika

Správa amifampridinu u pacientů s LES v klinických studiích vedlo ke zlepšení sloučeniny svalový akční potenciál (CMAP), svalové funkce, a kvantitativní myasthenia gravis (QMG) skóre 1. Jeden případ mírné prodloužení QTc intervalu u mužských pacientů s LEMS a eutyroidní hashimotova nemoc léčit s 90 mg amifampridinu v kombinaci s 100 mg azathioprin, byla hlášena 1. In vitro bylo prokázáno, že amifampridin moduluje srdeční vedení a indukuje fázové kontrakce v různých tepnách z několika druhů 1. Kromě toho, že stimuluje draslíku vyvolané dopaminu a uvolnění noradrenalinu v hipokampu potkana plátky a upregulate uvolnění acetylcholinu v mozku 1. Může také potencovat adrenergní a cholinergní neuromuskulární přenos v gatrointestinálním traktu 1. V jedné farmakokinetické studii nebyl pozorován žádný účinek amifampridin fosfátu na srdeční repolarizaci, jak bylo hodnoceno pomocí QTc intervalu 8. Nebyly zjištěny žádné změny srdeční frekvence, atrioventrikulárního vedení nebo srdeční depolarizace měřená srdeční frekvencí, dobou trvání intervalu PR a QRS 8.

Mechanismus účinku

Amifampridinu je symptomatická léčba, která zvyšuje koncentrace acetylcholinu na nervosvalové ploténce. Selektivně blokuje presynaptické rychlé napěťově řízené draslíkové kanály, čímž prodlužuje depolarizaci a akční potenciál buněčné membrány a zvyšuje transport vápníku do nervových zakončení. Zvýšený intracelulární vápník zvyšuje exocytózu vezikul obsahujících acetylcholin a zvyšuje přenos impulzů na centrálních, autonomních a neuromuskulárních synapsích 1,8. Amifampridin zlepšuje svalovou sílu a amplitudy klidového svalového akčního potenciálu (CMAP) s celkovým váženým průměrným rozdílem 1,69 mV 8.

Absorpce

Perorálně podané amifampridinu je rychle absorbován u lidí k dosažení maximální koncentrace v plazmě za o 0,6 na 1,3 8 hodin. Jednorázové perorální dávce 20 mg amifampridinu v postil jednotlivců vyústilo v průměrné maximální plazmatické koncentrace (Cmax) v rozmezí od 16 do 137 ng/mL 8. Biologická dostupnost je přibližně 93-100% na základě výtěžnosti metabolicky nezměněného amifampridinu a hlavní 3-N-acetylovaný metabolit amifampridinu v moči 8. Spotřeba potravin snižuje absorpci a expozici amifampridinu s poklesem doby do dosažení maximálních koncentrací (Tmax) 3. Je aproximováno, že spotřeba potravin snižuje Cmax v průměru o ~44% a snižuje AUC o ~20%. na základě geometrických průměrných poměrů 8.

Systémová expozice amifampridinu je ovlivněna celkovou metabolickou acetylace činnosti NAT enzymy a genotypu NAT2 4. Enzymy NAT jsou vysoce polymorfní, což vede k proměnlivým pomalým acetylačním (SA) a rychlým acetylačním (RA) fenotypům. Pomalé acetylatory jsou náchylnější ke zvýšené systémové expozici amifampridinu a mohou vyžadovat vyšší dávky pro terapeutickou účinnost 4,8.

distribuční objem

u potkanů byl perorálně podávaný amifampridin extenzivně absorbován v gastrointestinálním traktu a široce distribuován. Lék koncentrace byly nejvyšší v orgánech vylučování, včetně jater, ledvin a trávicího traktu, a některé tkáně z funkce žláz, jako jsou slzné, slinné, sliznice, hypofýzy a štítné žlázy 8. Koncentrace v tkáních jsou obecně podobné nebo vyšší než koncentrace v plazmě 8.

vazba na proteiny

nejsou k dispozici žádné údaje o vazbě amifampridinu na sérové proteiny 1.

metabolismus

3-N-acetylovaný amifampridin je hlavní metabolit založený na studiích in vivo a in vitro u lidí 8.

Vznášet se nad produkty níže zobrazíte reakce partnerů

• Amifampridin
  • 3-N-acetylamifampridine

Cestou eliminace

Po perorálním podání, více než 93% z celkového amifampridinu je vylučován ledvinami do 24 hodin 3. Asi 19% celkové renálně vylučované dávky je ve formě mateřského léčiva a asi 74-81, 7% dávky je ve formě metabolitu 8.

poločas

Plazmatický eliminační poločas je přibližně 2,5 hodiny u amifampridinu a 4 hodiny u 3-N-acetylamifampridinu 8.

Clearance

Celková clearance amifampridinu je metabolická i renální; většinou se z plazmy vylučuje metabolismem N-acetylací 8.

Nežádoucí Účinky

Toxicity

přibližné orální LD50 >25 mg/kg u potkanů a 100 mg/kg u myší. Přibližná intravenózní LD50 byla 25 mg / kg u potkanů i myší 9. Peritoneální a subkutánní LD50 u myší byly 20 mg/kg a 35 mg / kg 1. Klinické zkušenosti s předávkováním amifampridinem jsou omezené. Projevy akutního předávkování mohou zahrnovat bolest břicha, a měl by být odpověděl s přerušení léčby a zahájení podpůrné léčby s pečlivým monitorováním virové příznaky. Pro amifampridin 8 není známo žádné specifické antidotum.

In vitro nevykazoval amifampridin žádný klinicky relevantní kancerogenní nebo genotoxický potenciál. Ve 2leté studii na potkanech však amifampridin způsobil malé, ale statisticky významné zvýšení výskytu schwannomů u obou pohlaví a endometriálních karcinomů u žen 8. Při dávkách vyšších než je doporučená denní dávka pro člověka, amifampridin způsobil na dávce závislé zvýšení procenta těhotných potkanů s mrtvě narozené děti 8. Účinky na centrální a vegetativní nervový systém, zvýšená játra a ledviny, hmotnosti a srdeční účinky (druhý stupeň atrioventrikulárního bloku) byly pozorovány ve studiích toxicity po opakovaném podání u potkanů a psů 8.

Postižené organismy Není k Dispozici Cest Není k Dispozici Farmakogenomické Účinky/nežádoucí Účinky Není k Dispozici

Interakce

lékové Interakce

• Schváleno
• Veterinář schválený
• Nutraceutical
• Nedovolené
• Stažen
• Hodnocených
• Experimentální
• Všechny Léky

Lék	Interakce
Integrovat lék-lék interakce ve vašem softwaru
Acebutolol	riziko nebo závažnost prodloužení QTc může být zvýšena, když Acebutolol je v kombinaci s Amifampridinu.
Akrivastin	riziko nebo závažnost prodloužení QTc lze zvýšit, pokud je Akrivastin kombinován s Amifampridinem.
Adenosin,	riziko nebo závažnost prodloužení QTc může být zvýšena, když Adenosin je v kombinaci s Amifampridinu.
Ajmalin	riziko nebo závažnost prodloužení QTc lze zvýšit, pokud je Ajmalin kombinován s Amifampridinem.
Alfuzosin	riziko nebo závažnost prodloužení QTc lze zvýšit, pokud je Alfuzosin kombinován s Amifampridinem.
Alimemazine	riziko nebo závažnost prodloužení QTc může být zvýšena, když Alimemazine je v kombinaci s Amifampridinu.
Amantadin	riziko nebo závažnost prodloužení QTc může být zvýšena, když Amantadin v kombinaci s Amifampridinu.
Ambenonium	riziko nebo závažnost nežádoucích účinků může být zvýšena, když Ambenonium je v kombinaci s Amifampridinu.
Aminofylin	riziko nebo závažnost záchvatů může být zvýšen, když Aminofylin je v kombinaci s Amifampridinu.
amiodaron	riziko nebo závažnost prodloužení QTc lze zvýšit, pokud je Amifampridin kombinován s amiodaronem.

Zlepšit výsledky u pacientů

Vytvořit účinné nástroje pro podporu rozhodování v průmyslu nejvíce komplexní lékové interakce checker.

další informace

interakce s jídlem

• užívejte s jídlem nebo bez jídla.

Produkty

Přísady Produktu

Mezinárodní/Ostatní Značky Firdapse / Zenas Značka Předpis Produkty

Jméno	Dávkování	Síla	Trasy	Etiketovací	Marketing	Marketing	Region	Obrázek
přípravek Firdapse	Tablet	10 mg/1	Ústní	Katalyzátor Pharmaceuticals, Inc.	2019-01-07	nepoužije se
přípravek Firdapse	Tablet	10 mg	Ústní	Kye Pharmaceuticals Inc.	2020-10-23	nepoužije se	Kanada
přípravek Firdapse	Tablet	10 mg	Ústní	Srb Sa	2020-12-20	Nepoužije se	EU
Ruzurgi	Tablet	10 mg	Ústní	Medunik Kanada	2020-09-24	nepoužije se	Kanada
Ruzurgi	Tablet	10 mg/1	Ústní	Jacobus Pharmaceutical Company,Inc	2019-07-02	nepoužije se

Kategorie

ATC Kódy N07XX05 — Amifampridin

• N07XX — Ostatní léky pro nervový systém
• N07X — OSTATNÍ LÉKY pro NERVOVÝ SYSTÉM
• N07 — OSTATNÍ LÉKY pro NERVOVÝ SYSTÉM
• N — NERVOVÝ SYSTÉM

Léku Kategorie Chemické TaxonomyProvided tím, Classyfire Popis Tato sloučenina patří do skupiny organických sloučenin, známé jako aminopyridines a deriváty. Jedná se o organické heterocyklické sloučeniny obsahující aminoskupinu připojenou k pyridinovému kruhu. Království Organických sloučenin Super Třídy Organoheterocyclic sloučeniny Třídy Pyridines a deriváty Sub Class Aminopyridines a deriváty Přímé Mateřské Aminopyridines a deriváty Alternativní Rodiče Heteroaromatic sloučeniny / Azacyclic sloučeniny / Primární aminy / Organopnictogen sloučeniny / deriváty Uhlovodíků Substituentů Amine / Aminopyridine / Aromatické heteromonocyclic sloučeniny / Azacycle / Heteroaromatic sloučeniny / Uhlovodíky deriváty / Organická dusíkatá sloučenina / Organonitrogen sloučeniny / Organopnictogen sloučeniny / Primární amin Molekulární Rámec Aromatické heteromonocyclic compounds External Descriptors Not Available

Chemical Identifiers

UNII RU4S6E2G0J CAS number 54-96-6 InChI Key OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N InChI

IUPAC Name

SMILES

General References

1. Lindquist S, Stangel M: Update on treatment options for Lambert-Eaton myasthenic syndrome: focus on use of amifampridine. Neuropsychiatr Dis Treat. 2011;7:341-9. doi: 10.2147/NDT.S10464. Epub 2011 May 30.
2. – SJ, Shcherbakova N, Kostera-Pruszczyk, Alsharabati M, Dimachkie M, Blanco JM, Brannagan T, Lavrnic D, Shieh PB, Lahvička C, Meisel, Komoly S, Schoser B, Sivakumar K, Tak Y: Amifampridin fosfátu (Firdapse((R))) je účinná a bezpečná ve 3. fázi klinického hodnocení v LEMS. Svalový Nerv. 2016 Smět; 53 (5): 717-25. doi: 10.1002 / mus.25070. Epub 2016 3.Března.
3. Haroldsen PE, Musson DG, Hanson B, Quartel, O ‚ neill CA: vliv Potravy na Relativní Biologická dostupnost Amifampridin Fosfátu Soli u Zdravých Dospělých. Clin There. 2015 července 1; 37 (7): 1555-63. doi: 10.1016 / j.clinthero.2015.05.498. Epub 2015 Června 20.
4. Haroldsen PE, Sisic Z, Datt J., Musson DG, Ingenito G: Acetylator Stav Dopady Amifampridin Fosfátu (Firdapse) Farmakokinetiku a Expozice ve Větší Míře, Než Funkce Ledvin. Clin There. 2017 července; 39 (7): 1360-1370. doi: 10.1016 / j. clinthera.2017.05.353. Epub 2017 Červen 19.
5. Harvard Law Blog: Jacobus a Catalyst pokračují v závodě o schválení léku LEMS
6. US FDA
7. FDA NEWS RELEASE: FDA schvaluje první léčba pro děti s Lambert-Eatonova myastenického syndromu, vzácné autoimunitní onemocnění
8. FIRDAPSE (amifampridin) SOUHRNU údajů O PŘÍPRAVKU (EMA Štítku)
9. Evropská Agentura pro léčivé Přípravky (EMA) Zpráva o Posouzení pro Zenas (INN-amifampridin)
10. RUZURGI (amifampridin) 2019 NÁS FDA Label

Externí Odkazy ChemSpider 5705 BindingDB 50416493 RxNav 2106338 ChEBI 135948 ChEMBL CHEMBL354077 ZINEK ZINC000000164000 PDBe Ligand L89 Wikipedie Amifampridin AHFS Kódy

• 28:92.00 — Různé Centrální Nervový Systém Agenti

PDB Položky 5nyní, FDA label

Klinické Studie

Klinické Studie

Pharmacoeconomics

Výrobci

Balírny

Lékové Formy

Ceny Nejsou k Dispozici Patenty

Patent Číslo	Dětské Rozšíření	Schváleno	Vyprší (odhad)	Region
US10793893	Ne	2014-04-07	2034-04-07

Vlastnosti

Státní Solidní Experimentální Vlastnosti

Předpokládané Vlastnosti

Předpověděl ADMET Vlastnosti Není k Dispozici

Spectra

Hmotnostní Spektrometr (NIST) Není k Dispozici Spectra

×

Zlepšit výsledky u pacientů

Vytvořit účinné nástroje pro podporu rozhodování v průmyslu nejvíce komplexní lékové interakce checker.

Dozvědět se více

Lék vytvořený na 17. října, 2016 21:29 / Aktualizováno 23. Března 2021 14:29