Bedaquiline jako potenciální agent v léčbě Mycobacterium abscessus infekce

Editor:

Mycobacterium abscessus je stále více uznávána jako významný lidský patogen, a to zejména u pacientů s cystickou fibrózou, a specifické M. abscessus poddruh se zdá mít vliv na klinický výsledek . Plicní projev této netuberkulózní infekce mykobakterií (NTM) je jednou z nejobtížněji léčitelných forem, což vede k podstatné morbiditě a úmrtnosti v této populaci . M. kmeny abscessus jsou vysoce odolné vůči většině antibakteriálních léčiv . Nedávný vývoj lipozomálního amikacinu pro inhalaci u pacientů s cystickou fibrózou navrhl terapeutický průlom. Nicméně, i když konverze sputa byl lepší ve studii fáze 2, primární end-point (změna od výchozího stavu do dne 84 na semi-kvantitativní mykobakteriální růst stupnice) nebylo dosaženo . Analyzovali jsme minimální inhibiční koncentraci (MIC) dalšího slibného nového antituberkulózního léčiva, bedachilinu, pomocí 20 klinických izolátů m.abscessus. Dosud nebyly provedeny žádné systematické studie distribuce MIC pro M. abscessus.

Bedachilin je diarylchinolinový lék nedávno licencovaný pro léčbu infekcí Mycobacterium tuberculosis rezistentních vůči více lékům. Působí inhibicí mykobakteriální f1f0-ATP syntázy a vyznačuje se vynikající intracelulární baktericidní aktivitou a vysokou rychlostí akumulace . V předchozích studiích bedachilin vykazoval vynikající in vitro aktivitu proti m. tuberculosis, včetně multirezistentních kmenů . Nový lék byl úspěšně a bezpečně použity v léčbě dospělých a pediatrických pacientů s multirezistentní a extenzivně rezistentní tuberkulózy podobně , i přes delší dobu tak dlouho, jak 18 měsíců .

stejně jako u jiných NTM se doporučuje in vitro testování citlivosti kmenů m. abscessus za použití konvenčních léčiv pouze po selhání léčby . Představujeme výsledky mic bedachilinu in vitro 20 klinických kmenů m. abscessus izolovaný v našem centru v letech 2011 až 2016 od pacientů s plicním onemocněním NTM, včetně tří pacientů s cystickou fibrózou. V této studii bylo 4/20 kmenů (20%) klasifikováno jako M. abscessus subspecies bolletii, zatímco všechny ostatní patřily k m.abscessus subspecies abscessus. Třetí. abscessus subspecies, m. abscessus subspecies massiliense nebyl mezi našimi kmeny identifikován. MIC byl stanoven modifikovanou metodou ředění agaru na agaru Middlebrook 7H10, jak bylo popsáno dříve . MIC byl definován jako nejnižší koncentrace léčiva, která inhibovala alespoň 99% bakteriálního podílu po dvojnásobném sériovém ředění příslušného léčiva (MIC99).

výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Všechny testované kmeny m. abscessus vykazovaly MIC pro bedachilin ≤1 µg·mL−1 a 17/20 (85%) mělo MIC ≤0,5 µg·mL−1. Medián MIC pro všechny kmeny m. abscessus byl 0, 5 µg·mL−1, pouze mírně vyšší než u m. tuberculosis (0 ,4 µg * mL-1). Pro každý ze tří kmenů m. abscessus izolovaných od pacientů s cystickou fibrózou byl mic také 0, 5 µg * mL-1. M. abscessus poddruh bolletii ukázal trend k nižší hodnoty MIC než M. abscessus poddruh abscessus (chi-kvadrát test: p=0.135). Pokud je nám známo, jedná se o první sérii publikovaných hodnot MIC pro klinické kmeny m.abscessus testované proti bedachilinu. Jednotlivé kmeny testované Obregónem-Henao et al. a Andries et al. odhalené mic 1, 0 µg * mL-1 a 0, 25 µg·mL−1, oba podobné našim. Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti bod zlomu pro M. tuberculosis je 0.25 µg * mL-1, tedy kmeny 3/20 (15%) měly MIC rovný nebo nižší než tento bod zlomu a většina kmenů (17/20, 85%) vykazovala MIC nižší nebo jen mírně vyšší než (≤0,5 µg * mL-1).

Mít na paměti, že pouze několik léčebných možností pro M. k dispozici jsou infekce abscesu, bedachilin by mohl být účinnou alternativou při léčbě tohoto mykobakteriálního onemocnění ve druhé linii s více Léky. Při standardních perorálních dávkách udržoval bedachilin průměrnou plazmatickou koncentraci 0, 6 mg * L-1, Jak bylo prokázáno v časných farmakokinetických studiích, a byl rozsáhle distribuován do tkání, včetně plic . Bedaquiline výrazně snižuje bakteriální zátěž v plicích po 4 dnech léčby alespoň v jednom M. abscessus -infikovaných myší model , ale naopak, Lerat et al. v roce 2014 bylo hlášeno, že bedachilin nevykazoval téměř žádnou aktivitu u svých nahých myší. Philley a kol. hlásil, že když bedaquiline byla použita jako záchranná terapie v lidské studii čtyř pacientů s M. abscessus onemocnění, tam bylo klinické zlepšení ve všech případech se po 3 měsících léčby, trvalé snížení bakterií v hlenu polovina všech pacientů, a žádné závažné vedlejší účinky. Po 6 měsících pozorování však pouze jeden pacient stále vykazoval zlepšení klinických příznaků. Ve studii hlášené Philley et al. , stejné dávky bedachilinu jako dávky doporučené pro M. byla použita tuberkulóza. Vzhledem k vysoké rychlosti intracelulární akumulace lipofilního léčiva bedachilinu je pravděpodobné, že i při mírně vyšším MIC ve srovnání s M.tuberculosis bude léčivo účinné proti kmenům m. abscessus bez zvýšení dávek léku. Časné studie baktericidní aktivity mohou být užitečné při selektivním prokázání in vivo aktivity bedachilinu bez jiných kombinovaných léčiv.

vzhledem k rostoucímu výskytu m. abscessus infekce po celém světě, stejně jako časté multirezistence s následným selhání léčby, bedaquiline by mohla být alternativou v kombinovaných léčebných režimů pro závažnou nebo recidivující onemocnění, potenciálně včetně pacientů se základním cystickou fibrózou. Do naší studie byli zahrnuti pouze tři pacienti se základní cystickou fibrózou, takže klinické studie zahrnující pacienty s cystickou fibrózou jsou nezbytné k potvrzení tohoto potenciálního použití.