Biochemické Markery Kolorektálního Karcinomu – Současnost a Budoucnost,

Úvod

Kolorektální karcinom (CRC) je jedním z nejčastějších druhů rakoviny po celém světě, s více než jeden milion nových případů za rok. CRC je druhou hlavní příčinou úmrtí na rakovinu ve Spojených státech.1 v posledních letech došlo ke zvýšení výskytu kolorektálního karcinomu u mladších lidí (ve věku< 50 let). Počínaje počátkem 90. let se incidence zvýšila u mladších dospělých z 8,6 na 100 000 v roce 1992 na 12.5 na 100 000 v roce 2015, celkový nárůst o 45%.2,3 v průběhu času se výskyt CRC zvyšuje u mladších pacientů. V Číně, kvůli změnám ve stravě a životním stylu, nemocnost spojená s CRC je na vzestupu, a CRC nedávno začala postihovat mladší lidi. Jedním z primárních rizikových faktorů pro kolorektální karcinom je obezita, stav obvykle hodnocen pomocí stupnice známé jako index tělesné hmotnosti (BMI).4 základní etiologie CRC zahrnuje jak genetickou variaci, tak expozici prostředí. Bylo navrženo, že souhra mezi genetickými variantami a environmentálními rizikovými faktory, známými jako interakce Gen-prostředí, může také přispět ke zvýšení rizika CRC.5 ve většině případů jsou v důsledku špatné stravovací zvyklosti, imunitu hostitele, a faktory životního stylu, jako je kouření, nízká úroveň fyzické aktivity a obezity. Jiné gastrointestinální poruchy, jako je zánětlivé střevní onemocnění charakterizované chronickým zánětem, narušení sliznice, a nadměrné produkci reaktivních forem kyslíku, které působí jako rizikové faktory při vzniku rakoviny. V posledních letech se objevil nový a pozoruhodný faktor ve vývoji rakoviny a dalších souvisejících střevních onemocnění; mikrobiota gastrointestinálního traktu.6 karcinogeneze je dlouhý, složitý a postupný proces. Prognóza pro pacienty s rakovinou tlustého střeva souvisí s patologickou fázi v době zjištění, a to je velmi důležité najít značky, které by odhalit zhoubný nádor co nejdříve.7 proto je nutné hledat nové biochemické markery v krvi. Kolorektální karcinom je závažné onemocnění, které se vyznačuje rychlou progresí, invazivitou a vysokou odolností vůči léčbě. Diagnostika CRC v počáteční fázi není snadná, protože rakovina je často asymptomatická. Screening vyžaduje nástroje a metody, které jsou vysoce citlivé a specifické při diagnostice raných stadií rakoviny. Musí být bezpečné, levné a široce přijímané. Nádorový marker může být detekován v pevné nádorové tkáni, v lymfatické uzlině, kostní dřeni, periferní krvi nebo jiných biologických materiálech (moč, ascites a stolice).8 Několik markery kolorektálního karcinomu, včetně karcinoembryonální antigen (CEA), sacharidů antigen (CA 19.9), tkáňový polypeptidový specifický antigen (TPS), tumor-asociovaný glykoprotein-72 (TAG-72), a hematopoetických růstových faktorů (HGF-s) byly uznány a jsou přijímány v běžné klinické praxi.9 první diagnostické vyšetření je často jednoduchý, neinvazivní a levný fekální okultní krevní test (Obrázek 1). Fekální krev je však nespecifickým indikátorem kolorektálního karcinomu, protože může pocházet nejen z rakovinných lézí, ale také z polypů. Distální endoskopie, což je zlatý standard v diagnostice CRC, umožňuje diagnostiku změny v reálném čase a umožňuje lékaři provést cíl biopsie a histopatologické analýzy. Endoskopický ultrazvuk, počítačová tomografie a zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) s úplným klinickým hodnocením umožňují volbu terapeutické léčby.

Obrázek 1 rozdělení markerů kolorektálního karcinomu.

nedávný technologický a analytický pokrok podpořil vědecký výzkum biomarkerů. V blízké budoucnosti se očekává příchod nových močových testů s vysokou účinností, které by snížily úmrtnost CRC. Mutace v genech KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA) a imunohistochemické markery (např. Molekulární markery u kolorektálního karcinomu lze rozdělit na somatické mutace a mikrosatelitní nestabilitu (MSI).

klasické nádorové markery

karcinoembryonální antigen (CEA) je glykoproteinový onkofetální antigen, který je exprimován v mnoha epiteliálních nádorech. Tento relativně levný krevní test, poprvé popsaný Goldem a Freedmanem v roce 1965, byl součástí většiny doporučených strategií dohledu.10 CEA je glykoprotein, který se tvoří v buňkách tlustého střeva. Sedmdesát procent pacientů s CRC má vysoké hladiny CEA během diagnózy, což z něj činí velmi dobrý marker pro léčbu a sledování onemocnění po resekci. Přestože je CEA obvykle považována za marker rakoviny, jeho koncentrace mohou být také zvýšeny v různých benigních stavech, včetně hepatitidy, pankreatitidy, obstrukční plicní nemoci a zánětlivého onemocnění střev. Podle běžně přijímaných jednotek hodnot měření až 5 ng / mL jsou považovány za normální hladinu antigenu v krvi. Bylo pozorováno, že tyto hodnoty u kuřáků, v případě ulcerózní kolitidy nebo jaterní cirhózy, mohou být zvýšeny až na 10 ng / mL11. Tan et al provedli kvantitativní meta-analýze 20 studií zahrnujících 4285 pacientů a zkoumali CEA funkční vlastnosti, když se používá k detekci recidivy kolorektálního karcinomu. Bylo zjištěno, že celková citlivost je 0,64 a specificita 0,90,12 studie Chen et al na Tchaj-wanu zkoumala, zda je rostoucí CEA přidanou hodnotou při detekci pooperačních relapsů. Ve studii s 4841 pacienty mělo 999 zvýšenou CEA (definovanou na >5 ng / mL)a relaps. Přibližně tři čtvrtiny těchto pacientů měly recidivu detekovanou jinými prostředky současně s prvním zvýšením CEA.U 13 pacientů léčených pro kolorektální karcinom by měly být hladiny CEA sledovány každé 3 měsíce. Bohužel zvýšení koncentrace CEA je pozorováno pouze někdy během první fáze CRC. To se většinou děje v pokročilých stádiích rakoviny. Zvýšená koncentrace CEA před operací může korelovat s nepříznivou prognózou.

CA 19.9 (sacharidový antigen) je glykoprotein charakterizovaný vysokou molekulovou hmotností, která se může uvolňovat do krve. Tento marker se používá při diagnostice rakoviny pankreatu, kolorektálního a žaludečního karcinomu. Stejně jako CEA není specifický pro konkrétní histologický typ karcinomu a orgán, ze kterého pochází. Vukobrat-Bijedic et al ukázal, že CA 19.9 je méně citlivý než CEA.14 kombinované testy CEA a CA 19.9 mohou zvýšit diagnostickou citlivost při detekci kolorektálního karcinomu. Navíc, stanovení obou těchto markerů se používá jako pooperační prognostický faktor při hodnocení stádia onemocnění a přežití.15 Nakatani et al. ve svém výzkumu z roku 2012 poskytla údaje, že rakovina tlustého střeva se nachází v regionu sigma měla extrémně vysoké koncentrace CEA a CA19.9.16 není Tam žádný významný nárůst v citlivosti pomocí kombinace CEA a CA 19.9 stanovení. Koncentrace CA 19.9 i citlivost se zvyšují s vyšším Dukesovým stádiem onemocnění, ale nekorelují s umístěním nádoru a počtem pozitivních lymfatických uzlin. Pacienti s dukesovými nádory C s předoperačními koncentracemi CA 19,9 vyššími než 37 U / mL měli kratší dobu přežití bez onemocnění.17

Tkáně polypeptidový specifický antigen (TPS) byla popsána jako užitečné nádorového markeru v mnoha zhoubných nádorů, a jako odpověď faktorem při monitorování chemoterapie v různých pokročilých gastrointestinální karcinomy.18 je singulární konjugované řetězce polypeptidu, který je produkován v různých fázích molekulární cyklu (S nebo G2) a následně uvolní do tkáně po mitotické dělení. Tkáňově polypeptidově specifický antigen (TPS) je rozpustný fragment odvozený z karboxy-koncového konce cytokeratinu 18. Vysoká koncentrace TPS je marker nádorové aktivity, ale ne nutně hmotnost nádoru. Úroveň TPS v krvi, silně spojená s proliferací rakovinných buněk, je funkcí rychlosti dělení buněk. Odhad tkáňového polypeptidového specifického antigenu může být použitelný v časných stádiích rakoviny. Vysoká hladina tkáňového polypeptidového specifického antigenu se vyskytuje u přibližně 60-80% pacientů s kolorektálním karcinomem.19 míra přežití byla významně nižší u pacientů s původně vyššími koncentracemi TPS. Opakované stanovení koncentrace TPS během léčby může mít klinický význam, zejména jako marker nereagování. Proto je TPS lepší než běžně používaný CEA.18 u asymptomatických pacientů, kteří vyžadují aktivní léčbu kvůli obecně špatné prognóze, se změny zvýšených hladin TPS zdají být užitečné při určování délky léčby.20

glykoprotein-72 spojený s nádorem (TAG-72) je glykoprotein vytvořený v endotelových buňkách žlučovodů, žaludečním epitelu nebo buňkách ledvinové pánve. Jedná se o molekulu podobnou mucinu s molární hmotností přes 1000 kDa. TAG-72 se nachází na povrchu mnoha rakovinných buněk, včetně tlustého střeva, vaječníků, prsu a pankreatických buněk.7 Guadagni et al ukázaly, že sérové koncentrace TAG-72, CEA, CA 19,9 byly zvýšeny u 43%, 43% a 27% pacientů s kolorektálním karcinomem. Doporučuje se stanovit TAG-72 společně s dalšími značkami, především CEA. Šedesát jedna procent pacientů mělo při měření těchto tří markerů alespoň jeden marker se zvýšenými hladinami.21

Analýza ctDNA ve vzorcích periferní krve, tzv. tekuté biopsie, má potenciál rozeznat rané fázi detekce CRC a sloužit jako prognostický, monitorovací a prediktivní nástroj. Řada studií popisuje použití methylačních markerů ctDNA pro diagnostiku a prognózu kolorektálního karcinomu. Dosud byla nejvyšší přesnost detekce CRC získána HYPERMETHYLAČNÍ analýzou SEPT9, zejména v kombinovaných panelech. Vysoká citlivost až 100% a specifika až 97% SEPT9 methylační ctDNA analýzy naznačují diagnostickou roli pro tento kandidátský marker.22 kromě toho, Lou et al ukázaly, že jeden ctDNA metylace značku, cg10673833, by mohla přinést vysoké citlivosti (89.7%) a specifičnost (86.8%) pro detekci CRC a prekancerózních lézí u vysoce rizikové populace v prospektivní kohortní studie.23 několik studií zjistilo, že abnormální methylace septin9 (mSEPT9) v krvi může být použita jako včasný diagnostický marker pro kolorektální karcinom. Pomocí nejnovější druhé generace mSEPT9 testu, Zhi Yao Ma et al zjistili významně vyšší citlivost mSEPT9 než CEA pro diagnostiku rakoviny tlustého střeva a konečníku (73.2% vs 48.2%; P < 0.001), zejména u pacientů ve stadiu II a III rakoviny.24 Toth et al uvádí podobné výsledky, s příslušnými citlivost 95,6% (88/92) a 51,8% (14/27), a specifika 84.8% a 85.2% pro mSEPT9 a CEA20.25 V další nedávné studii, mSEPT9 bylo také prokázáno, že mají vyšší diagnostickou hodnotu, než CEA pro obě citlivost (61.8% vs 35.0%) a specifičnost (89.6% vs 62.6%).26

Inzulín-jako růstový faktor vázající protein 2 (IGFBP-2) je extracelulární protein, který se váže inzulín-jako růstový faktor 2 (IGF-2) a s menší afinitou, inzulín-jako růstový faktor 1 (IGF-1). IGFBP-2 hraje důležitou roli v progresi rakoviny a metastázách zprostředkovaných proteinem tepelného šoku 27. Ve třech studiích byly u pacientů s karcinomem tlustého střeva hlášeny signifikantně zvýšené sérové hladiny IGFBP-2.27,28

v Poslední době, několika zánětlivých markerů, včetně předčištění neutrofilů, aby poměr lymfocytů (NLR) byly použity jako prognostické faktory, od hostitele zánětlivé reakci k rakovině je věřil k určení progrese onemocnění.29 Dimitriou et al zjistili, že u pacientů s CRC, předčištění NLR nad 4.7 je špatný prognostický faktor pro přežití bez známek onemocnění, 5-leté přežití a celkové přežití. Špatný prognostický účinek NRL je zvětšen u pacientů s CRC ve stadiu II.30

koncentrace IGFBP-2 se jeví jako prognostický faktor, který silně koreluje s celkovým přežitím.27 Heat shock protein 60 (HSP60) je klíčovým faktorem, který se podílí na zánětu a sérum HSP60 úrovně může být také zvýšena u pacientů s zánětlivých patologických stavů, jako je ulcerózní kolitida a Crohnova nemoc.31 Vocka et al naznačili, že sérum HSP60 může být použito jako účinný prognostický biomarker CRC se stejnou citlivostí jako CEA a lepší citlivostí než CA19-9.27

hematopoetické růstové faktory

buňky kolorektálního karcinomu jsou schopné produkovat hematopoetické růstové faktory (HGFs). Faktor kmenových buněk (SCF), makrofág-kolonie stimulující faktor (M-CSF) a granulocytů-makrofágů-kolonie stimulující faktor (GM-CSF) jsou členy glykoprotein cytokiny, tzv. kolonie stimulující faktory (Csf) nebo HGFs. Hematopoetické růstové faktory se podílejí na regulaci růstu a šíření rakoviny. HGF regulují proliferaci hematopoetických progenitorových buněk a mohou také ovlivnit proliferaci nehematopoetických buněk (Obrázek 2). Buněčné povrchové receptory pro HGF byly detekovány v buněčných liniích rakoviny tlustého střeva a prostřednictvím těchto receptorů dochází ke stimulaci proliferací nádorových buněk. Několik studií ukázalo, že HGF mohou také stimulovat proliferaci nehematopoetických buněk a účinek těchto cytokinů není omezen na buňky kostní dřeně.32 HGFs může působit na rakovinné tkáně v autokrinní způsobem nebo na podpůrné tkáně a krevních cév k vytvoření prostředí, které přispívá k rozvoji rakoviny. Receptory HGFs byly detekovány v buněčných liniích kolorektálního karcinomu a stimulace receptorů CSF vyvolala proliferaci nádorových buněk. HGFs může také indukovat normální buňky, jako jsou makrofágy spojené s nádorem (TAM) a endotelové buňky, k produkci dalších cytokinů, které podporují maligní proces. Bylo prokázáno, že několik buněčných linií maligního nádoru vylučuje velké množství CSF. Zjistili, že koncentrace m-CSF v krvi a faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) byly významně vyšší u pacientů s kolorektálním karcinomem ve srovnání s kontrolami.33 hladina obou markerů byla závislá na stadiu nádoru, ale pouze M-CSF vykazovala významné rozdíly. Kromě toho bylo zjištěno, že sérové hladiny M-CSF byly vyšší u pacientů s lymfatickými uzlinami nebo vzdálenými metastázami. Diagnostická specificita a citlivost M-CSF byly 95% a 65%. Všechna diagnostická kritéria, jako je citlivost, specificita a plocha pod křivkou ROC, byla nižší pro G-CSF než pro M-CSF. Proto se zdá, že M-CSF je lepším markerem než G-CSF v diagnostice a prognóze kolorektálního karcinomu. Jiné studie ukázaly zvýšené hladiny několika prozánětlivých cytokinů, jako je interleukin-6 (IL 6), interleukin-8 (IL-8), tumor nekrotizující faktor-α (TNF-α) a akutní fáze proteinů u pacientů s kolorektálním karcinomem a dalších malignit.34,35 Mroczko et al ukázala potenciální roli pro faktor kmenových buněk a interleukin-3 (IL-3) jako nádorové markery u kolorektálního karcinomu, zejména v kombinaci s CEA a CA19-9.36

Obrázek 2 úloha hematopoetických růstových faktorů a jejich receptorů v rozvoji nádoru.

Enzymy

Nově provedeného výzkumu Jelski et al o použití enzymů jako markerů u kolorektálního karcinomu, včetně alkohol dehydrogenázy (ADH), cathepsin D a lysozomální exoglycosidases oznámil, že aktivita alkohol-dehydrogenázy je výrazně vyšší v nádorových buňkách než ve zdravé tkáni a činnost aldehyd dehydrogenázy (ALDH), není rozdíl mezi zdravé a nádorové tkáně. Aktivita ADH se zdá být nepřiměřeně vyšší ve srovnání s aktivitou ALDH v rakovinné tkáni. To by naznačovalo, že rakovinné buňky mají větší schopnost oxidace ethanolu a podstatně menší schopnost odstranit acetaldehyd než zdravé tkáně. Koncentrace acetaldehydu se může zvýšit v rakovinné tkáni a zesílit karcinogenezi. Stejné studie navíc ukázaly, že pouze aktivita ADH I (nejdůležitějších izoenzymů tlustého střeva alkoholdehydrogenázy) je výrazně vyšší u kolorektálního karcinomu než u zdravých buněk tlustého střeva.37 vysoká aktivita enzymů v rakovinných tkáních se odráží ve zvýšení jejich hladiny v krvi. Celková aktivita ADH v séru byla v průběhu CRC změněna. Zvýšení celkové aktivitu alkohol-dehydrogenázy byla v pozitivní korelaci s izoenzym třída ADH, takže příčinou zvýšení celkového sérového alkohol dehydrogenázy v průběhu kolorektální karcinom je v nadmořské výšce třída ADH izoenzymů.38 kromě toho měla celková sérová aktivita ADH a ADH tendenci být vyšší u pacientů s kolorektálním karcinomem s pokročilejšími stadii. Diagnostická citlivost pro ADH I byla 76%, specificita 82%, pozitivní a negativní prediktivní hodnoty byly 85% a 74%. Plocha pod křivkou provozní charakteristiky přijímače (ROC) pro ADH I byla 0,72. Tyto výsledky naznačují potenciální roli ADH (zejména ADH I) jako markerů pro kolorektální karcinom, ale je nutné další vyšetřování a potvrzení prostřednictvím prospektivní studie.39 odhad aktivity alkoholdehydrogenázy lze provést ve většině laboratoří.

vývoj kolorektálního karcinomu a jeho metastáz může být podporován exoglykosidázami uvolňovanými makrofágy.40,41 Szajda et al ukázal výrazné zvýšení N-acetyl-β-d-hexosaminidázy, jeho izoenzymů a A B aktivity v krvi a moči pacientů s CRC.42 Waszkiewicz et al uvádí, že vysoká úroveň cathepsin D je vzhledem k zvýšené odbourávání a hnízdo obnovení glykokonjugátů u kolorektálního adenokarcinomu.31 lysozomální exoglykosidázy jsou nespecifické. Jejich aktivita je také vysoká u jiných druhů rakoviny, jako je štítná žláza, renální, pankreatická, ovariální, stejně jako onemocnění, jako je idiopatická artritida hypertenze, glomerulonefritida nebo po transplantaci jater.43-46

aktivita ornitin-dekarboxylázy (ODC) je vyšší u kolorektálního karcinomu a postupně se zvyšuje z normální, přes adenomatózní až rakovinné. Bylo prokázáno, že aktivita ODC v mikroskopicky normální tkáni tlustého střeva u pacientů s CRC je vyšší než v normálním tlustém střevě pacientů bez CRC.47

cirkulující nádorové buňky (CTC)

v případě rakoviny (včetně kolorektálního karcinomu) je smrt zřídka způsobena samotným primárním nádorem, ale je způsobena určením, tj. Cirkulující nádorové buňky (CTC)byly hlášeny u pacientů s metastazujícím CRC jako nezávislý prediktor celkového přežití bez progrese. CTC mají nejméně tři výhody. Prvním je sledování účinnosti léčby pacientů s CRC. Druhým je molekulární charakterizace zachycených CTC pro cílenou léčbu a třetí je kultivace zachycených CTC pro testování citlivosti na léky. Všechny tyto přístupy umožňují výzkumným pracovníkům rozpoznat a reagovat na změny fenotypu nádorových buněk během progrese onemocnění a zavést personalizované medicíny do klinické praxe. Navzdory slibným výsledkům rozhodnutí týkající se stadia onemocnění a adjuvantní léčby stále nezahrnují výsledky CTC. To je z velké části způsobeno nedostatkem standardizovaných a automatizovaných detekčních systémů CTC, jako je CellSearch, který v současné době zaujímá dominantní postavení v oblasti detekčních zařízení CTC.48 úloha CTC jako prognostických markerů pro primární kolorektální karcinom byla popsána v mnoha studiích.49,50 detekce CTC v séru pacientů po resekci kolorektálního, jaterního nebo mnoha dalších metastáz je spojena s prognózou onemocnění. V roce 2008, CellSearchTM systém (Veridex LCC, Raritan, NJ, USA) byla schválena US Food and Drug Administration (FDA) jako diagnostický nástroj pro identifikaci a počítání Ctc ve vzorcích krve u pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva. Ve srovnání s jinými technikami jako je reverzní transkripce-polymerázové řetězové reakce (RT-PCR), CellSearchTM systém je vynikající platformou pro detekci CTC v klinickém prostředí. FDA schválila CEllSearchTM systém a dva panely protilátek proti cytokeratins: cytokeratin 8, 18, a 19 (CK8/18/19) a CK8/18/19/20 byly použity pro detekci Ctc. Cytokeratin 20 (CK20) je dobře zavedený marker pro epitel tlustého střeva. Welinder et al naznačují, že CK20 je biomarker pro CTC u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem.51 význam tématu CTC se projevuje v souvislosti s rychlou integrací hodnocení mutací k-ras do každodenní praxe onkologů. Hodnocení přítomnosti mutací k-ras v nádorových buňkách u pacientů léčených inhibitory tyrosinkinázy receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) (TKIs) bylo provedeno Pao et al.52 tato studie naznačila souvislost mezi mutacemi k-ras a absencí odpovědi na léčbu EGFR-TKIs. Kromě stanovení stavu CTC K-ras může hodnocení dalších genů v zachycených CTC zlepšit prediktivní odpověď na léčbu. Stanovili profil exprese proteinů souvisejících s multidrogovou rezistencí (MRPs) pacientů s diagnózou CRC v CTC izolovaných z periferní krve.53

K-RAS Mutace

Hodnocení mutace v genu KRAS je příklad aplikace molekulární test potřebnou k zavedení cílené léčby v určité skupině pacientů, v tomto případě, rakovina tlustého střeva a konečníku u pacientů. V současné době je tento výzkum nezbytný k rozhodnutí o léčbě těchto skupin pacientů. V genu KRAS kódy malý protein, který se podílí na aktivaci kaskády signální dráhy, včetně receptor signální dráhy pro epidermální funkce growth factor (epidermální růstový faktor receptor – EGFR), který je považován za zásadní v regulaci života, růstu a nádorové transformaci epitelových buněk.54 protein RAS funguje jako převodník signálu z aktivovaného EGFR. EGFR aktivační (propojením na jeho ligand) vede k aktivaci RAS-RAF/MAPK a PI3K/AKT, a zvýšená proliferace a inhibici nádorových buněk apoptózu. V důsledku mutace v RAS se vytvoří protein kódovaný mutovaným genem, který v důsledku obtížné hydrolýzy stále zůstává v aktivní formě (RAS-GTP). V buňkách s mutací v KRAS existuje konstantní signální transdukce, která indukuje mitogenezi, bez ohledu na to, zda je aktivován receptor EGF. Analýza mutací v KRAS umožňuje stratifikaci pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem pro léčbu anti-EGFR mAb a mutace v KRAS jsou negativním prediktorem této terapie.55 mutací v KRAS v kolorektálním karcinomu se nejčastěji vyskytuje v kodonech 12, 13 exonu 2 (u téměř 40% kolorektálních karcinomů), méně často aktivuje mutace KRAS v kodonech 59, 61, 117 a 146. Bylo zjištěno spojení umístění kolorektálního karcinomu a místa metastáz s přítomností mutací v KRAS. Pacienti s mutacemi v kodonech 12 a 13 měli větší pravděpodobnost kolorektálního karcinomu umístěného na pravé straně tlustého střeva ve srovnání s pacienty bez mutace KRAS.56

Shrnutí – CRC Diagnostika v Budoucnu

využití nádorových markerů při screeningu vyšetření a intervence v prvních fázích rakoviny tlustého střeva může výrazně snížit úmrtnost na kolorektální karcinom. Četné studie o kolorektálním karcinomu používají zvířecí modely.57-59 ze všech zvířat je myš nejpoužívanějším zvířecím modelem ve studiu karcinogeneze a hlavním modelem v biomedicínském výzkumu. Porovnáním lidského genomu s zvíře genomu, je možné pochopit strukturu a funkci lidské geny lepší a aplikovat tyto znalosti na studium lidských onemocnění, s cílem rozvíjet nové strategie a mechanismy pro prevenci, odhalování a léčbě CRC. Dostupnost rekombinantních inbredních myších panelů a existence transgenních, knock-out a knock-in genetických modelů dále zvyšují hodnotu studií na zvířatech. Současné vedení metastázujícím kolorektálním karcinomem, zahrnuje různé účinné léky, a to buď v kombinaci nebo jako jednotlivé látky, ale účinky jsou k dispozici léčebné strategie pro metastázujícím kolorektálním karcinomem, jsou často dočasné, rezistence a progrese onemocnění rozvíjí u většiny pacientů.60 proto jsou naléhavě zapotřebí nové léčebné strategie. Cílená terapie, založené na použití monoklonálních protilátek namířených proti epidermální růstový faktor receptor (EGFR) a vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), se ukázaly jako slibné léčby. Na základě přítomnosti specifických receptorů pro hypotalamické peptidy na různých lidských nádorů včetně CRC, Engel et al vyvinula cílený cytotoxický analogy somatostatin (SST) a LHRH spojené s doxorubicinem nebo 2-pyrrolinodoxorubicin.61

skutečné pochopení základní biologie rakoviny zahájení a rozvoj potvrdil, že supresorového genu mutace a onkogeny mohou být identifikovány v těle tekutiny, že kanalizace z orgánů postižených nádorem. Analýza jednotlivých markerů při rozpoznávání a prognóze onemocnění je použitelná, ale často je spojena s nízkou citlivostí a specificitou v rutinní lékařské praxi(Tabulka 1). Celkové zjištění několika autorů, jak je uvedeno výše, naznačují užitečnost sérum HGFs, enzymy a zejména klasické nádorové markery v diagnostice a prognóze CRC pacientů.

Tabulka 1 Diagnostická Kritéria pro Markery Kolorektálního Karcinomu

nejlepší způsob, jak se zdá být, aby se určit alespoň dvě nebo více markerů současně zvýšit jejich diagnostický nástroj. Analýza cirkulujících nádorových buněk by mohla být součástí integračního lékařského přístupu multimodální diagnostiky, jednotlivých profilů pacientů, vzorců biomarkerů specifických pro nemoc a léčby specifické pro osobu. Nedávno technologický a analytický pokrok podpořil vědecký výzkum biomarkerů. V blízké budoucnosti očekáváme příchod nových močových testů s vysokou účinností, která by snížila úmrtnost CRC. Mutace v genech KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA) a imunohistochemické markery (např. Molekulární markery u kolorektálního karcinomu lze rozdělit na somatické mutace a mikrosatelitní nestabilitu (MSI). Tekuté biopsie by mohly zlepšit diagnostiku, prognostiku a sledování kolorektálního karcinomu (CRC). Mutace, změna počtu chromozomálních kopií a analýza methylace v cirkulující nádorové DNA (ctDNA) z plazmy nebo séra získaly velký zájem. Literatura o preferovaných kandidátských markerech je však nekonzistentní, což brání jasnému směru pro další studie a klinický překlad. Komplexní přehled kandidátských ctDNA markerů ukazuje, že SEPT9 methylační analýza je slibná při detekci CRC, a analýza mutace KRAS může pomoci při prognózování a monitorování. Prospektivní hodnocení markerových panelů v klinickém rozhodování by mělo provádět analýzu ctDNA.