Chronická Lymfocytární Leukémie S Delecí 17p: Rozvíjející Možnosti Léčby
Chronické lymfocytární leukémie (CLL) je nejčastější leukémií u dospělých ve Spojených Státech, s více než 16.000 lidí očekává, že bude diagnostikována CLL v roce 2012. Většina pacientů s CLL nevyžaduje léčbu při diagnóze. Byly stanoveny a validovány různé genetické/molekulární markery, které pomáhají s prognostikou a jsou běžně používány v klinické praxi. Patří sem Î22-mikroglobulin, cytogenetika, mutační stav imunoglobulinu s proměnným těžkým řetězcem (IGVH), exprese proteinu 70 (ZAP−70) spojená s řetězcem Zeta a exprese CD38. Přítomnost delece 17p, hodnocena buď pomocí konvenční cytogenetiky, nebo, více obyčejně, pomocí interfázní fluorescenční in situ hybridizace (FISH), je spojena s nejhorším klinické výsledky u pacientů s CLL. V aktuálním čísle onkologie poskytují Dr. Stephens a Byrd komplexní přehled o problémech týkajících se léčby pacientů s CLL spojenou s delecí 17p.
Pacientů s delecí 17p nebo mutace genu TP53 mají špatné výsledky s konvenční chemoimmunotherapy režimy jako FCR (fludarabin-cyklofosfamid-rituximab ), částečně v důsledku nedostatku wild-type p53 funkci, důležitou cestu pro zprostředkovává cytotoxicitu purinových analogů. V randomizované přední linii FC (fludarabin-cyklofosfamid) vs FCR německý soud, pouze 1 z 22 pacientů s delecí 17p (5%) FCR ruku dosaženo kompletní remise (CR) a medián přežití bez progrese onemocnění (PFS) v to, že ruka byla pouze 11,3 měsíců. Podobně, v německé přední linie BR (bendamustin -rituximab) soudu, žádný z 8 pacientů s delecí 17p dosaženo CR, a medián PFS byl pouze 7,9 měsíců.
tyto výsledky podtrhují potřebu nových strategií řízení pro tuto skupinu pacientů. Jednou strategií by bylo zvážit „včasnou léčbu“ u pacientů s delecí 17p, s cílem oddálit progresi onemocnění. Tato strategie je v současné době zkoumány v několika prospektivních klinických studiích využívající léčebné režimy jako FCR, lenalidomid (Revlimid), alemtuzumab (Campath), ofatumumab (Arzerra), a další. Tyto studie zahrnovaly pacienty s vysoce rizikovou CLL-kategorie, která zahrnuje ty s delecí 17p ale to není omezen pouze na pacienty s delecí 17p. Až výsledky těchto zkoušek jsou k dispozici, aktuální standard péče o pacienty s počátečním stádiem CLL a delece 17p stále bdělé čekání.
jak již bylo zmíněno, léčba chemoimunoterapií u pacientů s CLL a delecí 17p je suboptimální. Ve snaze zlepšit výsledky, mnoho léků, buď jako jednotlivé látky nebo v kombinaci, byly prozkoumány. Tyto zahrnují alemtuzumab, alemtuzumab/vysoké dávky kortikosteroidů, rituximab/vysoké dávky kortikosteroidů, ofatumumab, lenalidomid a více nedávno, B-buněčného receptoru (BCR inhibitory). Výsledky s monoklonální alemtuzumabem, humanizovanou monoklonální protilátkou proti CD52, byly podobné výsledkům pozorovaným u režimu FCR. Horalové a kol. provedli randomizovanou studii alemtuzumabu a chlorambucil a uvádí medián PFS 10,7 měsíce v alemtuzumab ruku pro pacienty s delecí 17p (n = 11). Tyto výsledky jsou podobné těm z randomizované německé FCR vs. FC soudu, ve kterém medián PFS u pacientů s delecí 17p (n = 22) v FCR ruku 11.3 měsíců. Nedávno oznámila výsledky CLL206 soudu ze Spojeného Království ukázala, že použití alemtuzumabu s vysokou dávkou pulz metylprednisolonu (HDMP) byla spojena s vysokým CR výši 65% u dříve neléčených pacientů (n = 17), ale s mediánem PFS pouze 18,3 měsíců. Na rozdíl od single-agent alemtuzumab, která má omezené aktivity u pacientů s významnou adenopatie, kombinace alemtuzumabu a HDMP v CLL206 soud byl stejně účinný u pacientů s významnou lymfadenopatie jako v těch bez tohoto zjištění.
BCR inhibitory vykazují slibné časné výsledky u pacientů s CLL. Do fáze IB/II studie Bruton tyrosin kinázy (BTK) inhibitor ibrutinib, 65% odpovědí bylo viděno v 20 pacientů s delecí 17p v relapsu/refrakterní kohorty. To je působivá míra odezvy pro tuto skupinu pacientů, kteří by jinak měli skličující prognózu. Odhadovaný 18měsíční PFS byl 87,7% pro celou populaci (kohorta dávky 420 mg) a tento nález byl stejný ve všech cytogenetických rizikových skupinách. Ve starší neléčené kohortě pacientů této studie měli 2 z 31 pacientů deleci 17p a oba dosáhli odpovědi. Brown et al uváděli kombinaci ibrutinibu s bendamustinem / rituximabem u pacientů s relabující / refrakterní CLL. 30 pacientů v této studii, 7 měl delece 17p, a 5 z těchto 7 pacientů (71%) odpovědělo, včetně 1 pacienta, kteří dosáhli CR. Je tedy pravděpodobné, že inhibitory BCR se brzy stanou nedílnou součástí léčby CLL, a to iu pacientů s vysoce rizikovou CLL, jako jsou pacienti s delecí 17p.
alogenní transplantace kmenových buněk (alloSCT) zůstává doporučenou strategií pro pacienty s delecí 17p, kteří dosáhnou CR. Protože většina pacientů s CLL je v době diagnózy starší než 60 let, obvykle se používají kondicionační režimy se sníženou intenzitou. Preferovaný přístup, až do nedávné doby, bylo, že u všech pacientů s CLL a delece 17p by měl mít lidský leukocytární antigen (HLA) psaní provádí a dárce vyhledávání zahájeno v době zahájení terapie, v očekávání alloSCT v první CR. Nicméně s prokázanou aktivitou ibrutinibu u pacientů s delecí 17p je tato strategie zpochybňována.
je také známo, že ne všichni pacienti s CLL a delecí 17p mají špatné klinické výsledky. Existují případy, kdy pacienti s delecí 17p přežívají déle než 10 let bez jakékoli léčby. Faktory související s delším čase první léčba u pacientů s delecí 17p patří mutované IGVH, ve stadiu Rai 0 onemocnění, Î22-mikroglobulin < 2 x horní hranice normálu, a ZAP-70 negativní. Pacienti s CLL a delecí 17p, kteří splňují tato klinická kritéria, nemusí mít prospěch z agresivních léčebných strategií.
blahopřejeme Dr. Byrd a Dr Stephens za vynikající recenzi klinické údaje týkající se pacientů s delecí 17p, a doufáme, že novější terapie, jako je BCR inhibitory, bude výrazně zlepšit výsledky u těchto pacientů.
finanční informace: Dr. O ‚ Brien obdržel výzkumnou podporu od Pharmacyclics. Dr. Jain nemá významný finanční zájem ani jiný vztah s výrobci jakýchkoli produktů nebo poskytovateli jakékoli služby uvedené v tomto článku.
1. Gribben JG, O ‚ Brien s. Aktualizace léčby chronické lymfocytární leukémie. J Clin Oncol. 2011;29:544-50.
2. Gonzalez D, Martinez P, Wade R, et al. Mutační stav genu TP53 jako prediktor odpovědi a přežití u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií: výsledky studie LRF CLL4. J Clin Oncol. 2011;29:2223-9.
3. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Přidání rituximabu k fludarabinu a cyklofosfamidu u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií: randomizovaná, otevřená studie fáze 3. Lanceta. 2010;376:1164-74.
4. Tam CS, O ‚ Brien S, Wierda W, et al. Dlouhodobé výsledky režimu fludarabinu, cyklofosfamidu a rituximabu jako počáteční terapie chronické lymfocytární leukémie. Krev. 2008;112:975-80.
5. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustin v kombinaci s rituximabem u dříve neléčených pacientů s chronickou lymfocytární leukémií: multicentrická studie fáze II německé studijní skupiny chronické lymfocytární leukémie. J Clin Oncol. 2012;30:3209-16.
6. Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtuzumab ve srovnání s chlorambucilem jako první linie léčby chronické lymfocytární leukémie. J Clin Oncol. 2007;25:5616-23.
7. Pettitt AR, Jackson R, Carruthers S, et al. Alemtuzumab v kombinaci s methylprednisolon je vysoce účinný indukční režim pro pacienty s chronickou lymfatickou leukémií a delece TP53: konečné výsledky z National Cancer Research Institute CLL206 soudu. J Clin Oncol. 2012;30:1647-55.
8. O ‚ Brien S, Burger JA, Blum KA, et al. Na Bruton je tyrosin kinázy (BTK) inhibitor PCI-32765 vyvolává trvalé reakce v relapsu nebo s refrakterním (R/R) chronická lymfocytární leukémie/lymfom z malých lymfocytů (CLL/SLL): navazující fáze Ib/II studie. Souhrny výročního setkání americké společnosti hematologie. 2011: Abstrakt 983.
9. O ‚ Brien S, Furman R, Coutre S, et al. Brutonův inhibitor tyrosinkinázy ibrutinib je vysoce aktivní a snesitelný u relabujících nebo refrakterních pacientů s CLL a léčených pacientů, aktualizované výsledky studie fáze Ib / II. European Hematology Meeting Annual Abstracts. 2012: Abstrakt 542.
10. Brown J, Barrientos J, Flinn I, et al. Na Bruton je tyrosin kinázy (BTK) inhibitor ibrutinib v kombinaci s bendamustin a rituximab je aktivní a tolerovatelné u pacientů s relabující/refrakterní CLL, průběžné výsledky z fáze Ib/II studie. European Hematology Meeting Annual Abstracts. 2012: Abstrakt 543.
11. Nejlepší OG, Gardiner AC, Davis ZA, et al. Podskupina pacientů s CLL ve stádiu Binet s abnormalitami TP53 a mutovanými geny IGHV má stabilní onemocnění. Leukémie. 2009;23:212-4.
12. Tam CS, Shanafelt TD, Wierda WG, et al. De novo delece 17p13. 1 chronická lymfocytární leukémie vykazuje významnou klinickou heterogenitu: zkušenosti M.D. Anderson a Mayo Clinic. Krev. 2009;114:957-64.