Dočasná transvenózní stimulace bránice vs. standardní péče pro odvykání od mechanické ventilace: protokol studie pro randomizované studii

BY admin

| 4 listopadu, 2021

Obor nastavení

Této prospektivní, multicentrické, randomizované, kontrolované, otevřené intervenční studie hodnotí odstavení z MV po TTVDP (léčba) nebo standardní péči (kontroly). V léčbě ruku, kromě standardní péče, studie zahrnuje perkutánní vložení LIVE® Katetr pomocí levé subklaviální přístup do horní duté žíly, zachycení levé a pravé phrenic nervy tím, že stimulační elektrody, a opakované sezení denně membrány, stimulace prováděna až do osvobození z MV. V kontrolním rameni studie zahrnuje pouze standardní péči, bez zavedení katétru LIVE® nebo jakéhokoli falešného ošetření(otevřený design). Ve studii budou pacienti sledováni až do úspěšného osvobození od MV nebo po dobu 30 dnů, podle toho, co nastane dříve. Všichni pacienti ve studii budou sledováni po dobu 48 hodin po extubaci (nebo odpojení od MV pro tracheotomizované pacienty) a odstranění katétru LIVE®. Pokud studii, pacient je extuboval na den 29 nebo 30, 48 h, následná-up bude prodloužit studium účast na maximálně 32 dní po randomizaci. Všechny studie budou pacienti dodržovat, aby se dne 30 pro všechny závažné nežádoucí příhody (Chřipce), JIP a hospitalizací, vypouštění a úmrtnosti.

bez ohledu na postranní změny bude tato studie provedena v 10 evropských centrech ve Francii a Německu. Tyto univerzitní a akademické instituce hodnotí pacienty v různých JIP i specifických odstavovacích jednotkách. Všechny nemocnice zřídily zkušené výzkumné týmy kvalifikované při řízení pacientů s kritickou péčí na MV. Úplný seznam zúčastněných Center je uveden v příloze.

kritéria způsobilosti

před randomizací podstoupí všichni účastníci studie screening k určení způsobilosti. Screeningová hodnocení budou zahrnovat fyzikální vyšetření, anamnézu, anamnézu léků, vitální funkce, hmotnost, elektrokardiografii (EKG), krevní testy a hodnocení arteriálních krevních plynů.

účastníci Studie budou zahrnuty v případě, že:

Jsou nejméně 18 let staré
A byly na „invazivní“ MV po dobu alespoň 7 dnů (pacienti mohou být buď intubace nebo tracheotomized; protokol nezahrnuje žádné rušení místních postupů, pokud jde o rozhodnutí a načasování tracheotomie)
A selhaly minimálně dva pokusy na ventilátor osvobození, dále jen „ventilátor osvobození zkoušky“ (Vlt); jeden VLT musí být studie-konkrétní VLT (viz následující sekce); self-extubace nebo náhodná extubace s následným reintubation do 48 h je považován za neúspěšný VLT.

pacienti nemohou být zahrnuti, pokud:

Jsou v současné době na extrakorporální membránové oxygenace
selhaly odstavení z MV, protože aktuální hypervolemia
známé anatomické rysy brání katetrizace levé podklíčkové žíly
Mají v anamnéze vrozenou srdeční vadou
Mají klinicky zjevné srdeční selhání
Jsou v současné době léčeni neuromuskulární blokády
Mají pre-existující neuromuskulární onemocnění, které potenciálně ovlivňují dýchací svaly
Mají pleurální výpotek zabírat větší než jedna třetina z pleurální prostor na obou stranách
Mají index tělesné hmotnosti ≥40 kg/m2
se známým nebo suspektním bráničního nervu ochrnutí
Máte nějaké elektrické zařízení (implantované nebo externí) potenciálně náchylné k interakci s nebo rušení z dočasné transvenózní stimulace bránice systému, včetně neurologické stimulace/stimulátor zařízení, kardiostimulátory a defibrilátory
byly diagnostikovány s bakteriémie (krevní kultur musí být negativní pro 48 h, aby zvážila začlenění)
Mít aktuální hemodynamické nestability, sepse nebo septického šoku
Jsou nevyléčitelně nemocní, s 6 měsíců nebo méně, očekávaná délka života, nebo ne zavázala k plné péče
Je známo nebo existuje podezření, že se těhotná nebo kojící
Jsou aktivní účast v jiné klinické studii
Nelze souhlas k účasti, nebo patří do zranitelné skupiny obyvatel.

Randomizace

přidělení Pacienta na kontrolu nebo TTVDP skupina bude výsledkem 1:1 randomizace s proměnnou velikost bloku v rámci každé studie center pomocí elektronický sběr dat (EDC) systém Syncrony™ (Verze 2018.01.02, Syntactx Technologií, New York, NY, USA). Náhodnost funkce Syncrony EDC byl navržen tak, aby využít randomizace tabulka vytvořena nezávislou biostatistician pomocí SAS 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) podle požadavků ve studijním protokolu. Zajistit přidělení utajování, další randomizace není známa studie center, dokud se čas, za který pacient podepsal informovaný souhlas, unikátní pacienta-identifikační informace je zapsána do EDC, a randomizace je stisknuto tlačítko koordinátorem.

Maskování

Toto je otevřená studie, v průběhu které ani pacienti, ani vyšetřovatelé budou zaslepené léčby ruku, primární výsledek, nebo sekundární výstupy.

Brániční ultrazvukové studie bude provedena poskytnout bránici vlastnosti jako sekundární výsledky v podskupině zúčastněných míst. Analýza bude centralizována v jádrové ultrazvukové laboratoři, kde budou ultrazvukoví recenzenti zaslepeni do léčebného ramene (single blind).

Řízení kontrolních pacientů

Pacienti randomizováni do kontrolní skupiny nebude dostávat TTVDP a bude i nadále být léčeni standardní péče pro pacienty, kteří mají potíže se odstavena z MV podle postupů platných v studijních míst. Pacienti podstoupí denní odstavení readiness assessment, který, pokud je kladný, bude následovat protokol-specifické VLT provádí bez tlaku podporu a bez pozitivní end-expirační tlak .

kromě rutinní testy prováděné podle každé stránky, postupy, následující hodnocení bude provedeno:

Maximální inspirační tlak (MIP) podle „trénoval verze“ jednosměrný ventil metodu popsal Marini et al. a Caruso et al. ; ve všech centrech budou použity identické měřicí postupy a zařízení; Postup při makroekonomické nerovnováze bude měřit v době zápisu, před extubací, a volitelně každých 7 dní
Rychlé mělké dýchání index (RSBI), který se vypočítá jako poměr dechová frekvence se dechový objem v litrech , jako součást denní protokol-specifické VLT nebo, až nemožné, v rámci MV nastavit do režimu asistované dýchání
Sekvenční selhání orgánů posuzování (POHOVKA) skóre v době zápisu a každých 72 h až do odstranění TTVDP
Brániční ultrazvukové měření na den randomizace, každé 3 dny, a na den extubace, měřit tloušťka bránice a zahušťování frakcí (TFdi) a maximální brániční exkurze (EXdi) ; těchto zobrazovacích měření bude probíhat podle protokolu-zvláštní postup, a určené místo studie zaměstnanci absolvovali školení a kvalifikaci k provádění těchto zobrazovacích studií; zaslepené hodnocení všech brániční ultrazvukových snímků bude provedeno na základní laboratoř.

Management léčby pacientů

Účastníci randomizováni do bránice, stimulace skupina obdrží TTVDP ale jinak se podařilo přesně to, co pacienti randomizováni do kontrolní skupiny.

protokol Intervencí

popis Zařízení

dočasná transvenózní stimulace bránice systém (TTVDPS, Lungpacer Medical Incorporated, Burnaby, BC, Kanada), se skládá:

LIVE® Katétr, sterilní, velikost 9.5 francouzština, single-používejte jednorázové katétr připomínající typické polyuretanové centrální žilní katétr, dále obsahuje dvě pole elektrod cílení, levé (proximální pole) a pravé (distální pole) phrenic nervy, jediné tekutiny lumen, a primární kabel obsahující elektrické vedení, které končí na elektrický konektor
vozík-montáž Lungpacer Řídicí Jednotky (LCU), včetně dotykové obrazovky uživatelské rozhraní
Zprostředkovatel kabel spojující základní kabel a řídicí jednotka
ruční ovladač používá k dodávejte elektrické impulsy podle nastavení lékaře na řídicí jednotce (obr. 2).

pulsy mají intenzitu až 13,5 mA a trvání 200-300 µs; mohou být dodávány s frekvencí 4 Hz pro postup mapování (viz další část) a 15 Hz pro samotnou terapii stimulace membrány.

Membrána stimulace terapie

V léčebné skupině, LIVE® bude vložen Katétr v levé podklíčkové žíly pomocí Seldingerova technika. Správné umístění katétru bude ověřeno podle standardu péče v každé instituci. Mapování bude probíhat postup před každou terapii, aby se zajistila adekvátní zachycení oba brániční nervy a určit stimulace prahových hodnot, při jejichž viditelné nebo ručně hmatatelné bránice, kontrakce se objevují v reakci na elektrické impulsy. Intenzita se pak zvýší až na maximální úroveň tolerovanou pacientem. Terapeutická sezení se budou skládat ze 4 sad 10 stimulací ručně spravovaných vyškoleným členem týmu. Stimulační sady budou podle potřeby odděleny krátkou dobou odpočinku. Tři terapeutická sezení (celkem 120 stimulací)budou prováděna denně (ráno, odpoledne a večer, s ne méně než 3 hodiny mezi zasedáními).

Přerušení léčby

membrána stimulace terapie bude zastaven, když lékař usoudí, že pacient úspěšně prošel specifické VLT a mohou být odděleny od ventilátoru. Pokud dojde k přerušení léčby před 30denním dokončením studie, katétr LIVE® nebude odstraněn, dokud pacient nesplní kritérium úspěšnosti odstavení (48 h mimo ventilátor).

Výsledky

primární cílový parametr účinnosti, je čas k úspěšné extubaci bez reintubation do 48 h. V tracheotomized pacientů, primárním endpointem účinnosti je čas na úspěšný 24-h odloučení od ventilátoru bez přepojení v následujících 48 h.

primární statistické analýzy bude model čas události zájmu, tj. úspěšné odstavení, v přítomnosti konkurenčních akcí, které zahrnují smrti nebo odnětí podpory života. Koncový bod je hodnocen v konkurenčním modelu přežití rizik. Kromě toho bude hlášeno stažení podpory života a zastavení odstavení na JIP s propuštěním z JIP do specializovaného odstavovacího zařízení do 30.dne.

sekundárními cílovými parametry účinnosti jsou:

Čas první úspěšný VLT po randomizaci
Rozdíl v postupu při makroekonomické nerovnováze změny mezi studijních skupin od randomizace k úspěšnému odstavení nebo na den 30, podle toho, co nastane jako první
Rozdíl ve změnách brániční tloušťka (centralizované oslepen ultrazvuk hodnocení) mezi studijních skupin od randomizace k úspěšnému odstavení nebo na den 30, podle toho, co nastane jako první
Rozdíl ve změnách membránového zahušťování frakcí (centralizované oslepen ultrazvuk hodnocení) mezi studijních skupin z randomizace k úspěšnému odstavení nebo v den 30, podle toho, co nastane dříve
denní měření RSBI.

bezpečnost koncových bodů bude zahrnovat charakterizující profil nežádoucích účinků a porovnání povaha a četnost nežádoucích účinků u pacientů randomizovaných k TTVDP vs. kontroly (standardní péče) léčba. Toto hodnocení bezpečnosti a plán řízení rizik studie jsou podrobně popsány v rámci protokolu studie.

poznámka, další pozorovací datové body budou shromažďovány, včetně (ale ne omezený k) doba do extubace, čas reintubation, dobu na JIP výtok, čas propuštění z nemocnice, a 30-denní mortalita od randomizace.

Personální kapacity a souhlas

Jsme vypočítali velikost vzorku 88 pacientů randomizovaných v poměru 1:1 s 44 pacientů očekávaný v každé skupině (viz níže), aby bylo zařazeno více než 14 měsíců. Před každou obor činnosti související s begin, každý pacient (nebo pacienta je právně pověřený zástupce) budou poskytnuty podrobnosti o studiu podle vyšetřovatele a zeptal se, jestli mají zájem o účast v této studii. Pokud souhlasí, budou požádáni o podepsání formuláře informovaného souhlasu. Účast je dobrovolná a nemá žádný vliv na standardní léčbu. Pacienti ve studii se mohou kdykoli rozhodnout ukončit svou účast ve studii.

velikost Populace

velikost vzorku potřebné k prokázání statisticky významný rozdíl mezi léčba závisí na poměru pacientů úspěšně odstavená a podíl podlehl konkurenční riziko před úspěšné odstavení do 30. dne (viz předchozí části „Výsledky“). Od TTVDP je román, první-of-svého-druhu terapie, a to jak obecně v populaci pacientů zažívá těžké odstavení z MV, žádné odhady velikosti účinku nebo konkurenčních akcí byly k dispozici. V důsledku toho byl použit vzorek pohodlí umožňující registraci a randomizaci až 88 pacientů ve studii (44 na rameno).

Pomocí konkurenčních rizik model s log-rank testu (PASS 14, Statistický Software NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA), velikost populace dává studie 70% energie najít statisticky významný rozdíl v případě, že se dramaticky velký léčebný efekt (tj., přibližně 50% pacientů po odstavu s 34% zažívá jeden z konkurujících si rizik v kontrolní skupině, vs. 80% odstaveno a 11% zažívá jedno z konkurenčních rizik ve skupině TTVDP).

Jako výsledek, souhrn důkazů se očekává, že ukazují na trend ve prospěch TTVDP (s profil nežádoucích účinků významně neliší mezi skupinami), spíše než ukázat definitivní převahu.

za zmínku stojí, že revize F protokolu, jak je popsána v tomto rukopisu, se mění tak, aby zohledňovala vyšší než očekávaný počet stažení z důvodu nemožnosti vložení vodicího drátu: populace cílové velikosti bude přenesena z 88 na 110, s možností, aby stránky zahrnovaly dva předměty pro účely školení. V souladu s tím se počet zúčastněných Center zvýší ze 14 na 22.

zpracování Dat

Řízení

RESCUE 2 studie je v souladu s Helsinskou Deklarací a bude probíhat v souladu se zásadami správné Klinické Praxe. Standardizované postupy a specifické vzdělávání budou požadovány jako vyšetřovatelé vyberte účastníky, získání informovaného souhlasu, a provádět specifické akce a měření, včetně, například, Vlt, MIP měření, brániční ultrazvukové zobrazování, hlášení nežádoucích účinků, záznam dat a statistické analýzy.

Správa dat

Správa dat bude přidělena specializované smluvní výzkumné organizaci (CRO), jmenovitě Syntactx Ltd., Brusel, Belgie. Webová databáze EDC Syncrony™ vyrobená společností Syntactx Technologies (New York, NY, USA) se používá k zaznamenávání a správě studijních dat a k poskytování auditní stopy. Elektronický systém klinických údajů byl validován před prvním použitím v souladu se standardními operačními postupy CRO. Elektronické case report form (era) dokončení pokyny a pokyny pro elektronické zadávání dat byly vyvinuty ve spolupráci se zadavatelem a CRO. Data EDC lze exportovat do různých formátů souborů pro statistickou analýzu. Údaje o pacientech jsou plně anonymizovány a všechna čísla studie k identifikaci pacientů ve studii jsou uložena samostatně a bezpečně s omezeným přístupem vědců a monitorů. Všechny datové dotazy budou vyřešeny před uzamčením databáze pro analýzu na konci zkušební doby.

Bezpečnost

Rozsáhlé preklinické testování LIVE® Katetr systému byla provedena v souladu s harmonizovanými normami a mezinárodní lékařské zařízení směrnice. Před zkouškami na lidech bylo zajištěno, že zařízení splňuje minimální konstrukční požadavky pro různá opatření, včetně (mimo jiné) integrity systému, biokompatibility, sterility a integrity balení/skladování. Bezpečnost systému byla zpočátku testována v první-v-lidské studie , a to ZÁCHRANU 2 studie bude optimalizovat poměr rizika/přínosu (1) kromě pacientů s podmínky, že ke zvýšení procesní rizika nebo sníží pravděpodobnost účinnosti; (2) výběr zkušených vyšetřovatelů a zkušených klinických výzkumných týmů; (3) školení vyšetřovatelů na protokolu zavedení metod; a (4) s využitím zkušené lékařské profesionály průběžně sledovat studie pacientů při umístění katétru postupy a během terapeutických sezení.

hlavní vyšetřovatel v každém zúčastněném centru odpovídá za dohled nad včasným a odpovídajícím hlášením nežádoucích účinků, nepříznivých účinků zařízení a nedostatků zařízení podle odpovídajících definic uvedených v protokolu studie. Vyšetřovatelé ohlásí SAE a závažné nežádoucí účinky zařízení Zadavateli studie do 24 hodin od jejich první znalosti o události. Každá hlášená nežádoucí příhoda bude kvalifikována podle očekávání (seznam očekávaných příhod existuje v protokolu studie) nebo neočekávaná. Událost bude vyšetřovatelem posouzena pro jeho vztah k zařízení nebo postupu (nesouvisející, Neznámý, možný, pravděpodobný, definitivní) a pro jeho závažnost. Nežádoucí účinky budou hlášeny na eCRF co nejdříve. V případě smrti bude vztah smrti ke zdravotnickému prostředku a / nebo studii zdokumentován co nejpřesněji. Na studii dohlíží Výbor pro klinické události a Rada pro monitorování údajů a bezpečnosti.

zadavatel studie oznámí příslušným vnitrostátním orgánům každé země, kde studie probíhá, závažné nežádoucí účinky zařízení a nedostatky zařízení, které by mohly vést k SAE.

Statistická analýza

po auditu a uzamčení databáze bude statistická analýza prováděna statistikem nezávislým na zadavateli a CRO. Statistický plán popsaný v protokolu studie obsahuje podrobnosti o zpracování chybějících dat, hodnocení srovnatelnosti randomizovaných skupin a vyhodnocení shromážděných údajů shromážděných v různých centrech.

údaje ze studie budou analyzovány pouze jednou na konci studie a žádná formální statistická pravidla zastavení neumožňují předčasné ukončení této studie.

analýza skupiny patří (1) intent-to-treat (ITT), definované jako všichni pacienti, kteří byli randomizováni s studijní skupiny definované randomizace; (2) modifikovaná intent-to-treat (mITT) populace, která je definována jako kompletní kontrolní skupiny a podskupiny ITT terapii s úspěšné kanylace levé podklíčkové žíly; a (3) per protocol (PP) populace, tj. podmnožina mITT populace definována jako těch pacientů, kteří dokončili alespoň 75% protokol-nutné podněty v alespoň jednom bráničního nervu. Sidedness stimulace frenického nervu se může změnit zleva doprava nebo se může objevit v obou frenických nervech.

Popisná statistika pro spojité proměnné bude zahrnovat počet pozorování, průměr, směrodatnou odchylku, minimum, medián a maximum. Popisné statistiky pro kategorické proměnné budou zahrnovat počet a procenta v každé kategorii z celkového počtu pozorovaných odpovědí. Hodnoty p budou považovány za statisticky významné, pokud je oboustranná hodnota p ≤0,05, pokud není uvedeno jinak. Pokud se zjistí, že aritmetický průměr není vhodným měřítkem centrální tendence, budou zváženy alternativní statistiky (např. medián, mezikvartilní rozsah). Pokud distribuce proměnné nepodporuje použití parametrických statistik, mohou být implementovány neparametrické přístupy nebo transformace dat. Pokud se použijí transformace dat, budou specifikovány v závěrečné zprávě o klinické studii.

pokud Jde o primární cílový parametr účinnosti (čas k úspěšné extubaci bez reintubation v příštích 48 h), nulovou hypotézu státy kumulativní výskyt do 30. dne pro úspěšné odvykání je stejný u pacientů randomizovaných k léčbě nebo kontrolní skupiny. Primární statistická analýza bude provedena na populaci mITT a bude modelovat čas do události zájmu v přítomnosti konkurenčních událostí, které zahrnují smrt a stažení podpory života. Dále bude vyhodnoceno ukončení odstavení na JIP s propuštěním z JIP do specializovaného odstavovacího zařízení. Pacienti, kteří nesplní jeden z cílových parametrů do konce sledování studie, budou v době ukončení nebo dokončení studie cenzurováni. Primární statistický model bude využívat kumulativní funkci incidence. Událost zájmu, úspěšné odstavení, bude porovnána mezi randomizovanými skupinami pomocí Grayova testu. Pravděpodobnosti budou shrnuty pro úspěšné odstavení a každou konkurenční událost po dobu trvání studie. 95% intervaly spolehlivosti budou poskytnuty pro pravděpodobnosti po 30 dnech. Kromě toho budou popisné statistiky připraveny randomizovanou skupinou pro čas do úspěšného odstavení ve dnech.

všichni pacienti s ITT budou zahrnuti do primární analýzy cílového parametru bezpečnosti. Fisherova exaktního testu bude použita k porovnání počtu pacientů s událostí nebo v kategorii akce z celkového počtu pacientů randomizovaných mezi skupinami jako nástroj k pochopení profil nežádoucích účinků spojených s TTVDP ve srovnání s kontrolou.

Monitorování, audit a strategie ke zlepšení adherence k protokolu

Nežádoucí účinky jsou přezkoumány lékařské monitoru určit, zda nežádoucí příhoda je závažné a identifikovat malé zemědělské podniky, které jsou neočekávané. SAE jsou dále posuzovány nezávislým Výborem pro klinické příhody, pokud jde o vztah k zařízení nebo postupu. Rada pro monitorování údajů a bezpečnosti bude navíc pravidelně přezkoumávat údaje ze studie a může doporučit předčasné ukončení studie z bezpečnostních důvodů. Při zahájení studie byl proveden rutinní audit CRO a druhý bude proveden před dokončením.

správa, monitorování a audit dat bude zajišťovat nezávislá CRO. ecrf budou přezkoumány klinickým monitorem jmenovaným CRO, který určí přijatelnost s ohledem na integritu dat, úplnost, a přesnost. Dotazy budou generovány pro opomenutí, důvody chybějících dat, opravy a objasnění. Monitory provedou ověření zdrojových dat a přezkum procesů informovaného souhlasu a studijních postupů. Kromě CRO může zadavatel studie provádět ohlášené nebo neohlášené monitorovací návštěvy nebo audity hodnocených míst.

zástupci sponzorů jsou odpovědní za průběžnou podporu webu, která zahrnuje jakoukoli rekvalifikaci, pokud by se objevil vzor týkající se dodržování protokolu. Schůzky vyšetřovatelů se konají jednou ročně a na vyšetřovací stránky jsou poskytovány rutinní zpravodaje. Na stránky byly poskytnuty protokoly Mini pocket a školicí nástroje o běžných postupech. Zástupci sponzorů také provádějí kontroly případů pacientů s vyšetřovateli webu, aby vyřešili jakékoli obavy. Prostřednictvím monitorovacího procesu je zadavatel informován o případných odchylkách protokolu a vyhodnotí důvod odchylky a rozhodne, zda je nutná změna protokolu nebo zda je zapotřebí nápravných opatření, aby se zabránilo jejich opakování. Rekvalifikace provádí zadavatel, pokud je to odůvodněno, protože zástupci zadavatele spolupracují s každým vyšetřovacím webem.

etika, změny a šíření

studie RESCUE 2 byla eticky schválena příslušnými institucionálními orgány ve dvou zúčastněných zemích. Ve Francii, globální povolení relevantní pro všechny studijní místa bylo uděleno Comité de Protection des Personnes Sud-Est VI, Clermont-Ferrand, Francie (číslo rozhodnutí ze dne 9. listopadu 2017) a příslušným orgánem (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé) června 3,2017. V Německu, studie byla schválena centrální Etickou komisí RWTH Aachen (14. srpna 2017), který je relevantní pro každé zúčastněné centrum, a příslušný orgán (Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)) dne 1. září 2017 .

RESCUE 2 studie je veřejně registrovaná na ClinicalTrials.gov databáze (NCT03096639) a Evropské Databáze Zdravotnických Prostředků (Eudamed CIV-17-06-020004).

Po přezkoumání údajů, řešení všech dotazů, a dokončení databáze auditní stopu podle protokolu data management plan, databáze bude uzamčena a preplanned statistické analýzy prováděny. Výsledky budou prezentovány na národních a mezinárodních konferencích a předloženy recenzovaným časopisům. Post-publikační Tiskové zprávy jsou možné.

Podstudie

zúčastněná centra mohou provádět podstudie za předpokladu, že (1) nedojde k žádnému rušení primárního protokolu; (2) získá se schválení místní institucionální revizní komisí; a (3) řídící výbor a zadavatel návrh přijmou podle jeho originality, proveditelnosti a významu. V současné době, substudies s elektrická impedanční tomografie, magnetická stimulace bráničního nervu, dýchacího systému, mechanika a proměnných, a transpulmonální tlak měření jsou předmětem hodnocení. Zveřejnění podstudií v jakékoli formě nedojde, dokud nebudou zveřejněny výsledky primární studie.