Dopa-responzivní dystonie
jsi si jistý, že pacient má DOPA-responzivní dystonie? Jaké jsou typické nálezy pro toto onemocnění?
dystonie je současná trvalá kontrakce agonistických a antagonistických svalů. Postižené končetiny mohou mít zkreslené nebo bolestivé postoje. Vyvážená kontraktura vytváří pevné držení těla, zatímco ten, který je nevyvážený, způsobuje pomalý, kroucený pohyb části těla, který často vede k pevnému extrémnímu držení těla.
dystonie reagující na DOPA (DRD; také známý jako dědičné progresivní dystonie s výraznou diurnální kolísání nebo autosomálně dominantní guanosin trifosfát (GTP) cyclohydrolase 1 nedostatek nebo Segawa nemoc) je jedním z primárních dystonias, že dystonie je převládající funkce.
následují nejčastější příznaky:
dystonie nohy nebo nohy (může být jednostranná)
denní fluktuace; příznaky jsou horší večer a výrazně zlepšila ráno
Vynikající schopnost reagovat na nízké dávky levodopy
Další prezentace příznaky
Třes
Kontaktní dystonias na paži nebo rukou
Cervikální dystonie (torticollis nebo retrocollis)
Špatná koordinace, opožděný a trapné chůzi
Prvky parkinsonismu
Neuropsychiatrické příznaky, včetně deprese a změny nálad
Jaké jiné onemocnění/stavu sdílí některé z těchto příznaků?
Pacientů s DRD jsou často misdiagnosed s dětskou mozkovou obrnou z důvodu přítomnosti svižné dolních končetin reflexy a klonus, i když plantární reakce jsou obvykle normální v DRD. Dystonické hřbetní prodloužení velkých prstů (striatální znak špičky) bylo zmateno jako prodloužená plantární odpověď.
diferenciální diagnóza dystonie je široká. Dystonie je klasicky rozdělena na primární a sekundární příčiny.
Primary dystonias
DOPA-responsive dystonia
Idiopathic torsion dystonia (associated with
DYT1 mutation)
Secondary dystonias
Structural
Periventricular leukomalacia
Stroke
Tumor
Metabolic
Tyrosine hydroxylase deficiency
Seriapterin reductase deficiency
Lesch-Nyhan syndrome
Methylmalonic acidemia
Mitochondrial encephalopathy
Wilson diseasee
Metachromatic leukodystrophy
Glutaric aciduria
Gangliosidoses
Neurodegenerativních
Juvenilní parkinsonismus
Juvenilní Huntingtonovy choroby
Spinocerebelární atrofie
Dentatorubral pallidoluysian atrofie
Toxiny
Dopaminových receptorů
Psychogenní
Co způsobilo, že toto onemocnění vyvinout v této době?
DRD obvykle představuje v první dekádě života.
jaké laboratorní studie byste měli požádat o potvrzení diagnózy? Jak byste měli interpretovat výsledky?
k odlišení DRD od jiných metabolických poruch je užitečné několik diagnostických testů.
Genové analýzy pro mutace GTPCH1 gen je nejvíce definitivní test; heterozygotní mutace rozpětí 30-kb region s šesti exonů. Pokud genetické analýzy neprokazují mutace, je důležité zjistit, zda analýza zahrnovala sekvenování celého genu.
analýza mozkomíšního moku (CSF) ukazuje výrazně sníženou hladinu kyseliny homovanilové (HVA), normální nebo nízké kyseliny 5-hydroxyindoleoctové (5-HIAA) a sníženého tetrahydrobiopterinu (BH4) a neopterinu.
test zatížení fenylalaninem byl navržen pro detekci jak postižených, tak neprojevujících se nosičů genu GTPCH1. Citlivost a specificita tohoto zatěžovacího testu však byla zpochybněna.
snížená (<30%) Aktivita GTP cyklohydrolázy je měřitelná v periferních mononukleárních krevních buňkách a fibroblastech.
diagnostika tyrosin hydroxylázy deficit je potvrzena genetickou analýzou a biochemické testy ukazující snížené CSF, hladiny dopaminu, noradrenalinu, HVA a MHPG, s normální 5-GIDROKSIINDOLUKSUSNOJ, biopterin a neopterin úrovně. Klinická prezentace pacientů s mutacemi tyrosinhydroxylázy nebo seriapterin reduktázy je obvykle složitější a zahrnuje psychomotorickou retardaci, hypotonii a okulogyrické krize.
byly by zobrazovací studie užitečné? Pokud ano, které?
rutinní zobrazovací výsledky jsou obvykle normální.
Neurologický buď s fluorodopa pozitronová emisní tomografie nebo single-photon emission computed tomografie s beta CIT, je občas užitečné rozlišovat DRD z mladistvých parkinsonismus
Hustotu presynaptických terminálů je normální, že v DRD a snížena v juvenilní parkinsonismus.
pokud jste schopni potvrdit, že pacient má dystonii reagující na DOPA, jaká léčba by měla být zahájena?
karbidopa / levodopa je primární léčba. Karbidopa je periferní inhibitor DOPA dekarboxylázy, který blokuje periferní konverzi levodopy na dopamin. Dávkování je založeno na složce levodopy a doporučuje se použití tablet carbidopa/levodopa 25/100 mg.
počáteční dávka je 1 mg/kg/d levodopy rozdělená do tří dávek. Dávka by měla být titrována na základě účinnosti nebo vedlejších účinků. Většina pacientů vyžaduje 4-5 mg / kg / d, i když někteří navrhli dávky až 10 mg / kg / d.
Karbidopy/levodopy by se měla užívat nejméně 30 minut před a 60 minut po jídle, aby se zabránilo konkurenci s dalšími aminokyselinami pro gastrointestinální absorpci. Pokud jsou nežádoucí účinky rušivé, může být další karbidopa podána 30 minut před levodopou. Tablety mohou být rozdrceny a rozpuštěny v pomerančovém džusu nebo roztoku kyseliny askorbové a použity do 24 hodin.
dávka trihexyfenidylu je 0,5 mg / d u malých dětí a 1 mg / d u starších dětí.
U pacientů s homozygotní nebo složené heterozygotní GTPCH1 mutace, další doplnění s BH4 a prekurzor serotoninu (5-hydroxytryptophan), může být nezbytné.
vzhledem k tomu, že pacienti s onemocněním Segawa mají dramatickou odpověď na levodopu, měly by být všechny děti s dystonií podrobeny zkoušce s tímto lékem.
jaké jsou nežádoucí účinky spojené s každou možností léčby?
nežádoucí účinky karbidopy/levodopy zahrnují somnolenci, nauzeu / zvracení, ortostázu, dyskinezi a halucinace.
vedlejší účinky trihexyfenidylu zahrnují sucho v ústech, nevolnost, zácpu, ospalost.
jaké jsou možné výsledky dystonie reagující na DOPA?
pacienti s dobrou odpovědí na levodopu mají obvykle stabilní průběh bez dlouhodobých nežádoucích účinků, jako je „fenomén on-off“ pozorovaný u Parkinsonovy choroby.
ačkoli spontánní remise jsou méně časté, po několika letech léčby bylo navrženo pomalé vysazení k posouzení požadavku na dlouhodobější léčbu.
co způsobuje toto onemocnění a jak časté je?
prezentace je typicky v první dekádě života. Tento stav postihuje ženy více než muže (4: 1 v některých sériích). Dědí se v autozomálně dominantním vzoru.
relevantní mutace je v genu GTPCH1 na chromozomu 14, který kóduje GTP cyklohydrolázu 1. Nové mutace jsou časté a klinická penetrace je neúplná
v rodinách se vyskytla variabilní expresivita.
jak tyto patogeny/geny/expozice způsobují onemocnění?
GCH1 kóduje GTP cyklohydrolázu 1, která katalyzuje syntézu tetrahydrobiopterinu. Tetrahydrobiopterin je kritickým kofaktorem tyrosinhydrolyázy,což je enzym omezující rychlost syntézy dopaminu, a několik dalších enzymů zapojených do syntézy biogenních aminů.
jaké jsou důkazy?
Gordon, N. „Segawova choroba: dystonie reagující na dopa“. Int J Clin Pract. svazek. 62. 2008. s. 943-6.
Asmus, F, Gasser, T. „syndromy dystonie plus“. Eur J Neurol. svazek. 17. 2010. s. 37-45.
Segawa, m. „dědičná progresivní dystonie s výraznou denní fluktuací“. Brain Dev. svazek. 33. 2011. s. 195-201.
Probíhající spory týkající se etiologie, diagnostiky, léčby
zajímavou vědeckou otázkou je, proč vypuštění dopaminu v Segawa onemocnění způsobuje dystonie, vzhledem k tomu, že u starších osob je to obvykle výsledky v parkinsonské příznaky. Jedním z možných vysvětlení je diferenciální dopaminergní účinek na striozomální a maticové složky striatu. Dále, ačkoli BH4 je také kofaktor pro tryptofan hydroxylázu a fenylalaninhydroxylázu, jeho primární účinek na tyrosinhydroxylázu je pravděpodobně způsoben větší afinitou k tomuto enzymu.