Epstein-Barr Virus Infekce ve Starší Nonimmunocompromised Dospělých Úspěšně Léčených Rituximabem
Abstrakt
Epstein-Barr virus (EBV) je všudypřítomný virus, který nejčastěji postihuje děti a dospívající. Kromě způsobení virového onemocnění je také spojena s různými malignitami, zejména s lymfomy B buněk a lymfoproliferativními poruchami. Rozlišování mezi těmito dvěma procesy může být diagnostickou výzvou. Zde jsme se prezentovat případ atypický EBV infekce u staršího pacienta s těžkými systémovými příznaky, multiorgánové zapojení, lymfadenopatie, a negativní EBV sérologie. Biopsie excizních lymfatických uzlin prokázala vlastnosti lymfoproliferativního procesu zahrnujícího EBV. Navzdory podpůrné péči zaznamenala pokračující klinické zhoršení a byla úspěšně léčena rituximabem. Tento případ ilustruje diagnostické problémy těchto případech, zvláště u starších pacientů, kteří mohou mít věk související imunosenescence, nástroj EBV PCR testy a klinická účinnost rituximabu v zúčtování infikované buňky.
Epstein-Barr virus (EBV) je všudypřítomný virus, který postihuje >90% dospělých obvykle jako dospívající a mladí dospělí. Primární infekce EBV u dětí jsou často asymptomatické, ale infekce u dospívajících se mohou projevit jako infekční mononukleóza se zjevnými příznaky akutní virové infekce. Po primární infekci EBV obvykle přetrvává v paměťových B buňkách v asymptomatickém latentním stavu . Přirozené zabíječské buňky a CD4+ a CD8+ T buňky řídí proliferaci B buněk indukovanou EBV. Různé malignity byly spojovány s EBV včetně pevných nádorů, jako je karcinom nosohltanu ; nicméně, to je nejvíce obyčejně spojené s různými typy lymfomů včetně Burkittův, Hodgkin, HIV související non-Hodgkinův lymfom (NHL), posttransplant lymfoproliferativní porucha, a T buněčných NHL. Kromě toho je EBV pozitivní difuzní Velká B buněčná NHL uznávaným typem DLBCL, který se vyskytuje u starších osob. Tato entita byla poprvé popsána ve východoasijské populaci a v Západní populaci se jeví méně častá . Infekce EBV mohou také vyvolat lymfadenopatii a systémové příznaky, které napodobují skutečný lymfom, což pro klinického lékaře často představuje obtížné diagnostické a terapeutické dilema. Zde popisujeme takový případ, který ilustruje užitečnost kvantifikace EBV pomocí PCR pro diagnostiku a rituximab pro terapii u imunokompetentní ženy.
65letá dříve zdravá žena představená na vnější klinice s týdenní anamnézou únavy, horečky a otoku krku. Předchozí anamnéza byla negativní na známou předchozí infekci Epstein-Barr nebo infekční mononukleózu. Při vyšetření byla zaznamenána cervikální lymfadenopatie. Zpočátku, laboratorní studie prokázaly, leukocytóza 11,4 × 109/L s převahou lymfocytů a zvýšené AST 182 (horní hranice normálu (ULN) 43) a ALT 107 (ULN 45). Sérologické testy na streptokoky skupiny B, hepatitidu A a hepatitidu B a EBV byly negativní. Konkrétně byly protilátky IgG a IgM EBV negativní v souladu s žádnou předchozí infekcí. Cítila, že má infekci horních cest dýchacích a předepsala podpůrnou péči. O týden později, její únava, horečka, a otok děložního čípku postupoval. Při opakovaném vyšetření se její leukocytóza zvýšila na 25 × 109 / L a AST 245 a ALT 285. CT vyšetření hrudníku, břicha a pánve bylo získáno a odhalilo difúzní adenopatii a splenomegalii. Byla přijata do místní nemocnice. Následné krevní kultury byly negativní a pokračovala v poklesu navzdory širokospektrým antibiotikům. Byla převezena do naší instituce k dalšímu diagnostickému hodnocení.
po příjezdu měla defervescence, ale měla přetrvávající únavu, dušnost a nevolnost. Její kompletní krevní obraz byl pozoruhodný pro normocytární anémii s Hgb 9,9 g / dL a mírnou lymfocytózou 6000 × 109. Její chemický profil byl konzistentní s cholestázou se zvýšenou alkalickou fosfatázou 942 (ULN 142), AST 193, ALT 118 a celkovým bilirubinem 1,4 (ULN 1,0). Její LDH byla dvakrát vyšší než horní hranice normálu na 532 (ULN 222). Opakované krevní kultury zůstaly negativní. Další mikrobiologie sérologie byly negativní na HIV, Blastomykóza, Coccidioides, Histoplasma, Cryptococcus, Brucella, a Lymská borelióza. Molekulární PCR studie byly negativní na CMV, HIV, Adenovirus, HHV6, Anaplasmózu a Ehrlichii. Opakování hrudníku X-ray prokázána bilaterální pleurální výpotek, že na torakocentéza objevil krvavý a byly exsudativní s 80% převahou lymfocytů, ale negativní pro malignity u cytologických vyšetření a průtoková cytometrie. Sérologie EBV byla negativní ve dvou opakovaných případech, včetně EBV VCA IgG, VCA IgM a EBNA protilátky. PET/CT prokázána vyšší bmr adenopatie nad a pod membránou s difuzní zapojení sleziny. Největší periferní lymfatická uzlina byla 1,8 cm s SUV max 3,5. Pracovní diagnózou v tomto bodě byl lymfom a byla získána diagnostická excizní biopsie lymfatických uzlin. Lymfatická uzlina byla odstraněna parakortikální expanzí malých lymfocytů, větších lymfocytů s nukleoly, plazmatickými buňkami, histiocyty a eozinofily. Větší lymfocyty byly pozitivní na CD20 a dim CD30, ale byly negativní na CD10, CD21, BCL-2 a BCL-6. Pomocí sond, které rozpoznávají virus EBV, kódovaná RNA prokázala EBV pozitivní B buňky (Obrázek 1). Nebylo zjištěno žádné přeskupení genu klonálního imunoglobulinu. Konečnou diagnózou bylo nodální polymorfní lymfoproliferativní onemocnění spojené s EBV. Byla získána EBV PCR analýza krve a byla pozitivní na 175 000 kopiích.
()
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
(a) Lymfatických uzlin je smazán infiltrát z lymfocytů s řadou cytologické rysy od velkých lymfocytů s prominentními nukleoly na menší lymfocyty a plazmatické buňky (hematoxylin a eosin, 400 zesílení). (b) parafinová imunohistochemie pomocí protilátek proti CD20 zdůrazňuje B-buňky s fokálními volnými shluky(zvětšení CD20, 100x). (c) v pozadí jsou přítomny malé CD3 pozitivní T buňky (zvětšení CD3, 100x). (d) Chromogenní in situ hybridizace s použitím sond pro detekci viru Epstein-Barrové kódované RNA ukazuje četné EBV pozitivních buněk v infiltrátu, s mnoho více EBV pozitivních buněk než by se dalo očekávat v lymfatické uzlině s latentní infekci EBV (EBV-ISH, 100x zvětšení).
pacientka byla zpočátku léčena podpůrnou terapií a během následujících sedmi dnů se její transaminázy zlepšily. Zůstala však značně oslabená kvůli únavě, malátnosti, bolestem hlavy a nevolnosti. Během příštího týdne se její výkonnostní stav (PS) zhoršil tak, že byl téměř vázán na PS 4. Opakovaná EBV PCR zůstala výrazně pozitivní na 115 000. O tři dny později se stala zmatenější a dezorientovanější. Magnetická rezonance ukázala difúzní pachymeningeální zesílení. Byla získána lumbální punkce se zvýšeným proteinem 76 mg / dL (ULN 35) a PCR mozkomíšního moku byla pozitivní na EBV; cytologie maligních buněk byla negativní. Vzhledem k pokračujícímu klinickému zhoršení po dobu celkem 30 dnů od doby, kdy onemocněla, jsme byli zvoleni, abychom ji léčili čtyřmi týdenními dávkami anti-CD20 monoklonální protilátky rituximab v dávce 375 mg / m2/. Důvodem této volby bylo, že virus EBV infikoval B-buňky a rituximab je velmi účinný při clearingu CD20+ B-buněk. Během dvou dnů od prvního ošetření došlo k dramatickému klinickému zotavení. Její lymfadenopatie, zmatenost, bolest hlavy, nevolnost a únava se výrazně zlepšily. Následná EBV PCR v krvi pět dní po její první léčbě rituximabem byla negativní (0 kopií). Při následné návštěvě, o tři měsíce později, měla úplné klinické zotavení. Všechny její laboratorní abnormality byly vyřešeny a PET / CT prokázalo úplné rozlišení předchozích FDC avid uzlů a sleziny. Její EBV PCR zůstala negativní. Opakované sérologické hodnocení EBV zůstalo negativní. Další sledování po 1 roce ukázalo pokračující úplnou remisi. Její hodnocení ukázalo normální kvantifikaci B A T buněk, rozlišení její předchozí polyklonální hypergamaglobulinémie, a pozitivní EBV sérologie pro IgG a negativní pro IgM v souladu se sérokonverzí.
tento případ demonstruje diagnostickou složitost poruchy spojené s EBV. Jak bylo uvedeno výše, EBV byl spojován s řadou různých lymfomů a v některých případech se předpokládá, že má kauzální roli v jejich vývoji. EBV lymfoproliferativní poruchy jsou často omezeny na pacienty s defekty buněčné imunity, která dovoluje bez zábran růst EBV infikovaných buněk . Posttransplantační lymfoproliferativní poruchy spojené s EBV se nejčastěji vyskytují po transplantaci pevných orgánů, ale mimo transplantační prostředí se mohou vyskytnout také v důsledku různých iatrogenních imunosupresivních terapií . Nicméně, naše pacientka nebyla v současné době na ani nikdy nedostala žádné imunosupresivní terapie. Nedávné schválila prozatímní diagnóza EBV pozitivní DLBCL starších osob je definována jako EBV+ klonální lymphoproliferation, která se vyskytuje u pacientů >50 let bez jakékoliv známé imunodeficience . Imunodeficience těchto pacientů je myšlenka být stárnoucí nebo věkem dokládá medián věku 71 a nejvyšší vrchol v případech, které nastaly po věku 90 let . Kromě pokročilého věku při prezentaci je tato podskupina spojena s extranodální prezentací a agresivním klinickým chováním. Téměř 40% nedosáhlo úplné remise s cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem (CHOP) ve srovnání s 9% v kohortě s negativní kontrolou EBV, ačkoli úloha imunoterapie rituximabem není známa . Morfologie těchto případů se lišila napříč spektrem polymorfního až velkobuněčného lymfomu. Nedávno Dojcinov a další popsali své zkušenosti se 122 pacienty s EBV + lymfoproliferativními poruchami bez identifikované příčiny imunosuprese . Popsali čtyři různé histologické podtypy od reaktivní lymfoidní hyperplazie (RH) po DLBCL. Klinické výsledky se lišily napříč těmito různými podtypy u většiny pacientů s RH řešení, spontánně, zatímco u pacientů, jejichž histologie byla v souladu s difuzní velkobuněčný B-lymfom měl tristní výsledky s mediánem přežití pouze 25 měsíců. Oproti případů EBV spojené lymfom, náš pacient měl klinických a laboratorních funkcí, které navrhl, akutní i když atypické systémové infekce EBV, že ne spontánně vyřešit a je rychle progresivní před léčbou. Ačkoli její sérologie byla zpočátku negativní, její krev a CSF PCR byly pozitivní, což naznačuje akutní infekci. Dramaticky reagovala na průběh rituximabu s clearance viru a dosažením úplné klinické remise. S pozdějším sledováním, její sérologie prokázala sérokonverzi v souladu s tím, že se jedná o akutní proces. Vzhledem k jejímu věku a nedostatek expozice na imunosupresiva zvyšuje možnost, že podobně jako na jiných EBV lymfoproliferativní poruchy, které se věkem stárnutí může přispět k rozvoji onemocnění. Na závěr, tento případ ukazuje diagnostické problémy z různých EBV souvisejících onemocnění u starší non imunosuprimovaných pacient, význam EBV sérologie a PCR kvantifikace, potřeba tkáně, hodnocení a klinická účinnost rituximabu v odstranění viru tím, že ničí infikované buňky.
střet zájmů
autoři prohlašují, že neexistuje žádný střet zájmů ohledně zveřejnění tohoto příspěvku.