Incruse Ellipta 55 mikrogramů dávkovaný prášek k inhalaci dávkovaný

Farmakoterapeutická skupina: Léky na obstrukční onemocnění dýchacích cest, anticholinergika, ATC kód: R03BB07

Mechanismus účinku

Umeklidinium-bromid je dlouhodobě působící antagonista muskarinových receptorů (rovněž označované jako anticholinergikum). Jedná se o chinuklidinový derivát, který je antagonistou muskarinových receptorů s aktivitou napříč různými podtypy muskarinových cholinergních receptorů. Umeklidinium-bromid působí jeho bronchodilatační aktivitu tím, že kompetitivně inhibuje vazbu acetylcholinu s muskarinové cholinergní receptory na hladkých svalů dýchacích cest. Vykazuje pomalou reverzibilitu na subtypu lidského M3 muskarinového receptoru in vitro a dlouhé trvání účinku in vivo při podávání přímo do plic v preklinických modelech.

Farmakodynamické účinky

Ve Fázi III, 6-měsíční studie (DB2113373) Incruse Ellipta za předpokladu, klinicky významné zlepšení oproti placebu funkce plic (měřeno jako usilovně vydechnutý objem za 1 sekundu ) v průběhu 24 hodin po podání jednou denně, což bylo patrné na 30 minut po podání první dávky (zlepšení oproti placebu o 102 mL, p<0.001*). Průměrné maximální zlepšení FEV1 během prvních 6 hodin po podání dávky ve srovnání s placebem bylo 130 ml (p<0, 001*) ve 24.týdnu. Nebyl prokázán účinek přípravku Incruse Ellipta na tachyfylaxi v průběhu času.

Srdeční elektrofyziologie

účinkem umeklidinium 500 mikrogramů (pre-dávkován) na QT interval byly hodnoceny v placebem a moxifloxacinem-řízené QT zkušební 103 zdravých dobrovolníků. Po opakovaných dávkách umeklidinia 500 mikrogramů jednou denně po dobu 10 dnů, žádný klinicky relevantní účinek na prodloužení QT intervalu (opraveno pomocí metodou Fridericia) nebo účinky na srdeční frekvenci byly pozorovány.

Klinická účinnost a bezpečnost

klinickou účinnost přípravku Incruse Ellipta podávaného jednou denně byla hodnocena ve 904 dospělých pacientů, kteří obdrželi umeklidinium bromid nebo placebo od dvou pivotních klinických studiích Fáze III s klinickou diagnózou CHOPN; 12-týdenní studie (AC4115408) a 24-týdenní studii (DB2113373).

Pivotní Studie Účinnosti:

Účinky na plicní funkce

V obou pivotních 12 týdnů a 24 týdnů studie, Incruse Ellipta prokázala statisticky významné a klinicky smysluplné zlepšení plicních funkcí (definované změna trough FEV1 od výchozích hodnot ve 12. Týdnu a 24. Týdnu, respektive, což byl primární cílový parametr účinnosti v každé studii), ve srovnání s placebem (viz Tabulka 1). Bronchodilatační účinky přípravku Incruse Ellipta ve srovnání s placebem byly v obou studiích patrné po prvním dni léčby a přetrvávaly po dobu 12 týdnů a 24 týdnů léčby.

v průběhu času nedošlo k útlumu bronchodilatačního účinku.

Tabulka 1: Trough FEV1 (ml) ve 12. Týdnu a 24. Týdnu (primární cílový parametr)

mcg = mikrogramy

1.průměr nejmenších čtverců (95% interval spolehlivosti)

Incruse Ellipta prokázáno statisticky významně větší zlepšení od výchozích hodnot váženého průměru FEV1 v průběhu 0-6 hodin po podání dávky ve 12. Týdnu ve srovnání s placebem (166 ml, p<0,001) ve 12-týdenní studii. Incruse Ellipta prokázala větší zlepšení od výchozích hodnot váženého průměru FEV1 v průběhu 0-6 hodin po podání dávky ve 24. Týdnu ve srovnání s placebem (150 ml, p<0.001*) ve 24-týdenní studii.

Symptomatické výsledky

Dušnost:

V 12-týdenní studii, statisticky významné zlepšení ve srovnání s placebem v TDI skóre v Týdnu 12 nebyla prokázána pro Incruse Ellipta (1.0 jednotek, p=0,05). Statisticky významné zlepšení ve srovnání s placebem v TDI skóre v Týdnu 24 byla prokázána pro Incruse Ellipta (1.0 jednotky, p<0,001) ve 24-týdenní studii.

podíl pacientů, kteří reagovali alespoň minimálním klinicky významným rozdílem (MCID) 1 jednotka TDI skóre ve 12. Týdnu, byl vyšší u Incruse Ellipta (38%) ve srovnání s placebem (15%), v 12-týdenní studii. Podobně větší podíl pacientů dosáhl ≥1 jednotku TDI skóre pro Incruse Ellipta (53%) ve srovnání s placebem (41%) ve 24. Týdnu, ve 24-týdenní studii.

kvalita života související se zdravím:

Incruse Ellipta také prokázala statisticky významné zlepšení kvality života související se zdravím měřené pomocí St. George ‚ s Respiratory Questionnaire (SGRQ), jak je uvedeno snížení SGRQ celkového skóre v Týdnu 12 v porovnání s placebem (-7.90 jednotky, p<0,001) ve 12-týdenní studii. Větší zlepšení ve srovnání s placebem ve změně od výchozích hodnot v SGRQ celkového skóre v Týdnu 24 byla prokázána pro Incruse Ellipta (-4.69 jednotky, p<0.001∗) ve 24-týdenní studii.

podíl pacientů, kteří reagovali alespoň MCID ve SGRQ skóre (definovaným jako pokles o 4 jednotky od výchozích hodnot) ve 12. Týdnu, byl vyšší u Incruse Ellipta 55 mikrogramů (44%) ve srovnání s placebem (26%), v 12-týdenní studii. Podobně větší podíl pacientů, kteří dosáhli alespoň MCID u Incruse Ellipta ve 24. Týdnu (44%) ve srovnání s placebem (34%) ve 24-týdenní studii.

exacerbací CHOPN

Ve 24-týdenní placebem kontrolované studii u pacientů s příznaky CHOPN, Incruse Ellipta snižuje riziko střední/závažné exacerbace CHOPN o 40% ve srovnání s placebem (analýza doby do první exacerbace; Poměr rizik na 0,6; 95% CI: 0.4, 1.0, p=0.035*). Pravděpodobnost exacerbace u pacientů léčených přípravkem Incruse Ellipta ve 24. týdnu byla 8,9% ve srovnání s 13,7% u placeba. Tyto studie nebyly speciálně navrženy k hodnocení účinku léčby na exacerbace CHOPN a pacienti byli ze studie staženi, pokud došlo k exacerbaci.

Použití záchranné léčivého přípravku,

V 12-týdenní studii, Incruse Ellipta statisticky významně snižoval použití záchranné medikace s salbutamol ve srovnání s placebem (průměrné snížení o 0,7 pusinky za den v průběhu Týdnů 1-12, p=0.025) a prokázala vyšší procento dnů, kdy žádná záchranná medikace bylo potřeba (v průměru 46.3%) ve srovnání s placebem (průměrně 35.2%; u tohoto cílového parametru nebyla provedena žádná formální statistická analýza). Ve 24-týdenní studii léčba přípravkem Incruse Ellipta, průměr (SD) změna od výchozího stavu v počtu obláčky záchranu salbutamol v průběhu 24 týdnů léčby byla -1.4 (0.20) pro placebo a -1.7 (0.16) pro Incruse Ellipta (Diference = -0.3; 95% CI: -0.8, 0.2, p=0.276). U pacientů užívajících Incruse Ellipta měli vyšší procento dnů, kdy žádná záchranná medikace bylo potřeba (v průměru 31.1%) ve srovnání s placebem (průměrně 21.7%). U tohoto cílového parametru nebylo provedeno žádné formální statistické testování.

Podpůrné studie účinnosti

V randomizované, dvojitě zaslepené, 52-týdenní studii (CTT116855, DOPAD) 10,355 dospělých pacientů s příznaky CHOPN a historie 1 nebo více středně závažné nebo závažné exacerbace v posledních 12 měsících, léčba s flutikason-furoát/umeklidinium/vilanterolu (FF/UMEC/VI 99/55/22 mikrogramů) jednou denně jako jediný inhalátor byl ve srovnání s flutikason-furoát/vilanterol (FF/VI 99/22 mikrogramů) jednou denně jako jediný inhalátor. Primárním endpointem byla roční míra na léčbu středně těžké a těžké exacerbace u pacientů léčených s FF/UMC/VI ve srovnání s FF/VI. Průměrná roční míra exacerbací byla 1.07 0.91 a pro FF/UMEC/VI a FF/VI (Poměr: 0.85; 95% CI: 0.80, 0.90, p<0.001).

V 52. Týdnu statisticky významné zlepšení metody nejmenších čtverců (LS) průměrná změna od výchozích hodnot v trough FEV1 byl pozorován pro FF/UMEC/VI ve srovnání s FF/VI (střední změna: +94 mL vs. -3 mL; rozdíl v léčbě: 97 mL; 95% CI: 85, 109; p<0.001).

Ve dvou 12týdenních, placebem kontrolovaných studiích (200109 a 200110), přidání přípravku Incruse Ellipta na flutikason-furoát/vilanterol (FF/VI) (92/22 mikrogramů) jednou denně u dospělých pacientů s klinickou diagnózou CHOPN, mělo za následek statisticky významné a klinicky smysluplné zlepšení v primárním parametru trough FEV1 v Den 85 ve srovnání s placebem plus FF/VI (124 mL 95% CI: 93, 154; p<0, 001 a 122 mL 95% CI: 91, 152; p<0.001).

zlepšení funkce plic bylo podpořeno snížením užívání salbutamolu v průběhu 1.-12. týdne (-0.4 inhalace denně (95% CI: -0.7, -0.2; p<0, 001) a -0.3 pusinky za den (95% CI: -0.5, -0.1; p=0.003)) ve srovnání s placebem plus FF/VI, ale zlepšením SGRQ ve 12. týdnu, byl statisticky významný (200109) nebo klinicky relevantní (200109 a 200110). Krátké trvání těchto dvou studií a omezený počet exacerbací události, nebrání žádnému závěru ohledně další účinek přípravku Incruse Ellipta na CHOPN exacerbace rychlost.

při přidání přípravku Incruse Ellipta k FF / VI v těchto studiích nebyly zjištěny žádné nové nežádoucí účinky.

Pediatrické populace

Evropská Agentura pro léčivé Přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Incruse Ellipta u všech podskupin pediatrické populace s CHOPN (viz bod 4.2 pro informace o pediatrickém použití).

*v této studii byl použit postup statistického testování krok dolů a toto srovnání bylo nižší než srovnání, které nedosáhlo statistické významnosti. Statistickou významnost tohoto srovnání proto nelze odvodit.