JAK Inhibitory: Léčba Účinnost a Bezpečnostní Profil u Pacientů s Psoriázou

Abstrakt

Janus kinázy (JAK) cesty jsou klíčovými mediátory v immunopathogenesis lupénky. Léčba psoriázy se vyvinula s příchodem cílených terapií, které inhibují specifické složky prozánětlivé kaskády psoriázy. Inhibitory JAK byly studovány v časných fázích studií u pacientů s psoriázou, a údaje jsou slibné pro tyto látky jako potenciální možnosti léčby. Tofacitinib, ústní nebo lokálně podávaných JAK1 a JAK3 inhibitor, a ruxolitinib, aktuální JAK1 a JAK2 inhibitory, byl velmi rozsáhle studován v psoriázy, a to jak zlepšit klinické příznaky lupénky. Další inhibitory JAK1 nebo JAK3 jsou studovány v klinických studiích. Ve studiích fáze III s revmatoidní artritidou byl tofacitinib účinný u pacientů s nedostatečnou odpovědí na inhibitory faktoru nekrózy nádorů, monoterapii methotrexátem nebo chorobu modifikující antirevmatika. Výsledky studií fáze III čekají na tyto terapie u psoriázy a tyto látky mohou představovat důležité alternativy pro pacienty s nedostatečnou odpovědí na aktuálně dostupné látky. Další vyšetření s dlouhodobými klinickými zkouškami jsou nezbytná k ověření jejich užitečnosti při léčbě psoriázy a posouzení jejich bezpečnosti u této populace pacientů.

1. Úvod

Psoriáza je chronické zánětlivé kožní onemocnění, které postihuje 3% populace Spojených Států . Projevuje se jako dobře vymezené šupinaté skvrny na kůži a je spojena s psoriatickou artritidou a dalšími komorbiditami . Volba léčby psoriázy se liší v závislosti na závažnosti a rozsahu postižení kůže. Lokální terapie jsou vyhrazeny pro mírné nebo lokalizované onemocnění, zatímco fototerapie a systémové terapie se používají pro osoby se středně závažným až závažným onemocněním. Omezení s rozšířeným používáním tradičních perorálních systémových terapií zahrnují suboptimální účinnost, pomalý nástup terapeutického účinku, toxicitu a teratogenitu; tato omezení mají pohonem využití cílené léčby do popředí léčba chronických zánětlivých onemocnění jako je lupénka, psoriatická artritida (PsA) a revmatoidní artritidy (RA) . Za posledních deset let, biologických agentů zaměřených na specifické složky tumor nekrotizující faktor (TNF-) cestou získaly široké přijetí pro léčbu psoriázy jako oni dosáhnout rychlého klinického zlepšení s minimálními vedlejšími účinky ve více klinických studií a probíhající studie . Vysoké náklady, potenciální riziko nežádoucích účinků a nedostatek přetrvávajících účinků u některých pacientů však podnítily pokračující hledání alternativních terapií, které se zaměřují na různé složky zánětlivé kaskády psoriázy.

přesný mechanismus psoriázy stále není zcela objasněn. Cytokiny a růstové faktory, jako je interleukin (IL)-1, IL-6, IL-12, IL-17, IL-20, IL-23, interferon (IFN) – a TNF – v abnormálně upregulated Th1 a Th17 dráhy jsou označovány jako klíčové mediátory v immunopathogenesis lupénky jízdou aktivace a proliferace epidermálních keratinocytů . Po identifikaci zvýšené aktivity proteinové tyrosinkinázy u imunologických onemocnění byly vyvinuty terapeutické látky zaměřené na proteinové tyrosinkinázy a jsou účinnými a dobře tolerovanými léky . Janusova rodina kináz je podmnožinou proteinových tyrosinkináz. Preklinické studie identifikovaly řadu cytokinů zapojených do zánětlivé kaskády psoriázy, které využívají signální dráhu rodiny janusových kináz (JAK).

v tomto článku diskutujeme molekulární dráhu signalizační kaskády JAK-STAT a mechanismus působení inhibitorů JAK. Rovněž podrobně zkoumáme účinnost a bezpečnost léčby aktuálně dostupných inhibitorů JAK pro léčbu psoriázy. Krátce také diskutujeme o aktuálně dostupných údajích o účinnosti a bezpečnosti léčby u jiných chronických imunitně zprostředkovaných onemocnění, jako je RA a ulcerózní kolitida (UC).

2. Signální dráha jak-Stat

signalizace Cytokinového receptoru zahrnuje dráhy, jako je cesta JAK-STAT a kaskáda MAP kinázy . Rodina JAK se skládá ze čtyř členů: JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2. Cytokinů aktivované, oligomerized receptory nábor intracytoplazmatická Jak vázat ve dvojicích. Dimerizovaný jaks autofosforylát a následně se aktivuje (Obrázek 1). Aktivované JAKs modifikují receptory a umožňují stat se vázat. Aktivované statistiky dimerizují a translokují do buněčného jádra, aby ovlivnily transkripci DNA, čímž regulují expresi genů . Různé kombinace JAK páry rekrutovat různé STAT proteiny, z nichž jsou až na šest typů, a to umožňuje širokou škálu navazujících činností je vidět v JAK-STAT dráhy . JAK-STAT dráhy aktivovat nebo potlačit transkripci celé řady genů, které ovlivňují růst buněk a apoptózy, jako jsou SOC, Nmi, Bcl-XL, p21, MYC, a NOS2 . JAKs se však spojuje se specifickými cytokinovými receptory, a proto ovlivňuje různé aspekty vývoje a funkce imunitních buněk. JAK1 je spojen s receptory IFN, IL-6, IL-10 a receptory obsahujícími běžné řetězce . JAK2 se primárně podílí na hematopoetických receptorech, stejně jako na IL-12 a IL-23. Když dimerized s JAK1, JAK3 působí selektivně na receptory obsahující společné řetězce, mezi které patří IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 a IL-21, které jsou rozhodující pro funkci lymfocytů. TYK2 je spojen s receptory IFN, IL-12 a IL-23 ve spojení s JAK2 . JAK dysfunkce byla spojena s myeloproliferativní onemocnění, jako je polycythemia vera, esenciální trombocytopenie, a myelofibróza, stejně jako dědičné imunodeficience, včetně těžké kombinované imunodeficience a syndromu hyperimunoglobulinemie E . Dysregulace signalizace JAK byla také identifikována u mnoha autoimunitních poruch . Díky své schopnosti selektivně modulovat imunitní funkci jsou cílené inhibitory JAK atraktivními kandidáty na imunitně zprostředkovaná onemocnění.

Obrázek 1

mechanismus účinku tofacitinib. Jak: Janusova rodinná kináza.

3. Mechanismus účinku JAK Inhibitory

Tofacitinib, JAK1 a JAK3 inhibitor, a ruxolitinib, JAK1 a JAK2 inhibitory, jsou nejvíce široce studoval JAK inhibitory u psoriázy . Blokování těchto upstream komponent prozánětlivých signálních drah následek změny v imunitní reakci a potlačuje abnormální aktivace zánětlivé kaskády v onemocnění, jako je lupénka (Obrázek 1) . V myších modelů, tofacitinib potlačena exprese IL-23 receptory, IL-17A, IL-17F, IL-22, kdy T-buňky byly stimulovány prozánětlivých cytokinů, jako jsou IL-6 a IL-23 . Inhibice exprese receptoru IL-23 má za následek potlačení diferenciace buněk Th17, což je klíčový hnací faktor v patogenezi psoriázy . Navíc, tofacitinib je inhibice IL-15 může hrát důležitou roli v léčbě psoriázy jako IL-15 je vysoce vyjádřil se zvýšenou vazebnou aktivitu v psoriatických lézí a spojena se zvýšenou odolností proti apoptóza keratinocytů . Ruxolitinib působí tím, že inhibuje JAK1 a JAK2 cesty přes blokování fosforylace STAT3 v důsledku IL-6, IL-12 nebo IL-23, což má za následek potlačení patogenních Th17 buněk diferenciace . To vede k poklesu produkce IL-17, IL-20 a IL-22 v závislosti na dávce. Navíc potlačení fosforylace STAT3 snižuje expresi IFN, což je jeden z nejúčinnějších aktivátorů prozánětlivé funkce keratinocytů. Ve studii Fridman et al., lokální aplikace ruxolitinibu v myších modelech snížila lymfocytární infiltraci, inhibovala akantózu a potlačila produkci IL-22 indukovanou intradermálním IL-23 . Inhibitory JAK působí na více buněčných linií, které přispívají k klinickým projevům psoriázy .

4. Tofacitinib v Psoriázy

Tofacitinib, JAK1 a JAK3 inhibitor, prošla nejrozsáhlejší klinické studie JAK inhibitory v léčbě psoriázy . Ve fázi I studie eskalace dávky Boy et al. 14-denní kurz ústní tofacitinib 5 mg dvakrát denně b.jsem.d., 10 mg b.jsem.d., 20 mg b.jsem.d., 30 mg b.jsem.d., 50 mg b.jsem.d., a 60 mg jednou denně (q.d.) byla podána u 59 pacientů s mírnou až středně těžkou psoriázou . Na 14. den, vyšetřovatelé zjistili, že každý tofacitinib dávkování skupina až 5 mg b.jsem.d. měl na dávce závislé zlepšení v průměru nejmenších čtverců (LSM) procentuální změny skóre sum závažnosti psoriatických lézí (PLSS) ve srovnání se skupinou s placebem () . Tři z osmi pacientů, kteří dostávali tofacitinib v dávce 50 mg, měli skóre PLSS 0 do 14. dne od výchozího skóre 4-6. Na 14. den, lékař global assessment (PGA) zlepšení skóre, definované jako „téměř jasné“ nebo „vymazat“ a ≥2-bod zlepšení skóre PGA, u pacientů léčených 50 mg b.jsem.d. byly vyšší než v placebové skupině (). Z kožní biopsie vzorky získány, označené histologické zlepšení bylo zaznamenáno u pacientů léčených dávkou 30 mg b.jsem.d. při srovnání s hladinami, zatímco lesional biopsií z placebo skupina vykazovala minimální nebo žádná změna oproti výchozím hodnotám. Ze 16 nežádoucích účinků u 10 pacientů v této studii byly nejčastější bolesti hlavy () a nauzea () a všechna podezření na nežádoucí účinky související s léčbou byla považována za mírnou. U jednoho pacienta došlo k mírné progresi psoriázy. Z laboratorních studií provedených, Boy et al. hlášeno zvýšení celkového cholesterolu, lipoproteinového cholesterolu s nízkou hustotou a triglyceridů v léčebných skupinách ve srovnání se skupinou s placebem .

ve 12týdenní studii fáze IIb Papp et al. popisuje účinnost a bezpečnost perorální tofacitinib 2 mg b.jsem.d., 5 mg b.jsem.d., nebo 15 mg b.jsem.d. v 197 středně závažné až závažné psoriázy u pacientů . Papp A kol. hlásil, psoriasis area and severity index (PASI) 75 odezvy 25.0% (2 mg; ), 40.8% (5 mg ), a 66,7% (15 mg; ) versus 2.0% ve skupině s placebem ve 12. týdnu . Více PASI 75 respondentů byly pozorovány ve všech léčebných skupinách již ve 4. týdnu a udržována až do týdne 12 v porovnání s placebem u pacientů ( do ). Infekce horních cest dýchacích, nazofaryngitida a bolest hlavy byly nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými kohortou pacientů. U tří pacientů došlo k pěti závažným nežádoucím účinkům včetně anginy pectoris, pyelonefritidy, urosepse a fibrilace síní. Studie však nespecifikovala, zda tyto příhody souvisejí s léčbou. Ukončení studie bylo hlášeno u 2,0%, 4,1% a 6.1% pacientů ve 2, 5 a 15 mg b.jsem.d. skupiny versus 6.0% pacientů v placebové skupině. Sérový kreatinin se zvýšil (průměr 0, 04 mg dL−1) ve skupině s dávkou 15 mg b.i.d. ve 12. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou. Jeden případ alaninaminotransferázy zvýšený o více než 2,5 násobek horní hranice normálu byl dokumentován ve skupině s dávkou 15 mg b.i.d. Tofacitinib léčba byla spojena s mírným, na dávce závislé snížení hemoglobinu 0.15, 0.20, 0.14, a 0,71 g dL−1 pro placebo a tofacitinib 2, 5 a 15 mg b.jsem.d. skupin, respektive, ve 12. týdnu . Navíc, průměrná absolutní počet neutrofilů klesl na vyšší dávky tofacitinib s maximální znamenalo pokles o 0,9 × 103 mm−3 u pacientů léčených 15 mg b.jsem.d. ve 4.týdnu. Tyto hodnoty se však začaly vracet k výchozím hodnotám od 4 .do 8. týdne.

v této stejné kohortě studie Mamolo et al. popsal výsledky hlášené pacientem u těchto 197 pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou prostřednictvím šesti dotazníků pacientů . Ve 12. týdnu, autoři uvádí LSM větší změny od výchozí hodnoty pro dermatology life quality index, skóre závažnosti svědění, a short form-36 dotazník duševní složkou pro všechny aktivní lék zbraní versus placebo () . Celkem 35,1% respondentů, 38,5%, a 74.4% pacientů ve 2, 5 a 15 mg skupin, v tomto pořadí, hlásil, že „čistý“ nebo „téměř čistá“ na pacienta globální hodnocení psoriázy versus 2.9% pro placebo skupiny ( u všech dávek) . Tofacitinib zlepšil výsledky hlášené lékařem i pacientem.

Tofacitinib byl také použit jako topická formulace. Ve studii fáze IIA řízené vehikulem studující topickou formulaci masti tofacitinib, Ports et al. hlášeny údaje o 71 mírných až středně závažných pacientech s psoriázou léčených tofacitinibem 2% mast 1 B.i.d. versus tofacitinib 2% mast 2 b.i.d. po dobu 2 týdnů na jednu fixní 300 cm2 léčenou oblast obsahující cílový plak . Tato studie uvádí zlepšení v cílové plaku skóre závažnosti (TPS) v týdnu 4 pro mast 1 (LSM-54.4%) versus vozidla 1 (LSM-41.5%; jednostranný 90% horní mez spolehlivosti <0), ale ne pro mast 2 (LSM-24.2%) versus vozidla 2 (LSM-17.2%; jednostranná 90% horní hranice spolehlivosti >0). Systémová koncentrace (>0.100 ng mL−1) byly zjištěny ve 12 (60%), 20 pacientů léčených masti 1 pro alespoň jeden časový bod ve srovnání s 6 (26%), 23 pacientů léčených mast 2. Tyto sérologické hladiny však byly 40krát nižší než systémová koncentrace dosažená při nejnižší testované perorální dávce (2 mg b.i. d.). Celkem 25 ze 71 pacientů hlásilo nežádoucí účinky; všechny byly klasifikovány jako mírné nebo středně závažné. Nejčastější byly nasofaryngitida () a infekce močových cest (). V klinických testech tofacitinib podávat buď perorálně, nebo lokálně na lupénku ukázaly statisticky významné příznakem zlepšení u pacientů s lupénkou, když ve srovnání s placebem protějšky.

Existuje několik klinických studií fáze III (NCT01186744, NCT01276639, NCT01309737, NCT01163253, a NCT01815424) studium účinnosti a bezpečnosti tofacitinib u pacientů s psoriázou . Jedna studie fáze III (NCT01241591) porovnávala perorální tofacitinib 5 mg nebo 10 mg b.i.d. versus etanercept 50 mg dvakrát týdně po dobu 12 týdnů u pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou a výsledky čekají v době psaní tohoto článku. Probíhají také dvě fáze IIA (NCT01246583 a NCT00678561) a jedna fáze IIB (NCT01831466) mastí tofacitinibu. Další studie fáze III (NCT01519089, NCT01976364, a NCT01877668) se zkoumá účinnost a bezpečnost tofacitinib u pacientů s PsA. Jedna studie fáze III (NCT01882439) zahájila nábor účastníků pro tofacitinib u pacientů s PsA s nedostatečnou odpovědí na alespoň jeden inhibitor TNF.

5. Ruxolitinib v Psoriázy

Ruxolitinib, JAK1 a JAK2 inhibitory, má primárně zkoumán jako lokální masti pro mírné až středně těžké psoriázy, a to bylo ve srovnání s jinými lokální terapie, které zahrnují aktuální steroidy a aktuální calcipotriene . Ve studii fáze II, Punwani et al. described the treatment of 28 patients with limited psoriasis (<20% body surface area) who were divided into 5 treatment groups: ruxolitinib 0.5% cream q.d. versus vehicle (Group 1), ruxolitinib 1.0% cream q.d. versus vehicle (Group 2), ruxolitinib 1.5% cream b.i.d. versus vehicle (Group 3), ruxolitinib 1.5% cream versus calcipotriene 0.005% cream b.i.d. (Group 4), or ruxolitinib 1.5% cream versus betamethasone dipropionate 0.05% cream b.i.d. for 28 days (Group 5) . Léze byly hodnoceny celkovým skóre lézí (0-12), které bylo složeno z cílových skóre lézí pro erytém, škálování a tloušťku, každé hodnocené na stupnici od 0 do 4. Na den 28, celkem léze skóre bylo relativně podobné vozidel u pacientů užívajících ruxolitinib 0.5% smetany, vzhledem k tomu, že celková léze skóre snížil o 53% a 54% u pacientů užívajících ruxolitinib 1.0% krém q.d. a ruxolitinib 1.5% smetana b.jsem.d., respektive, oproti 32% a 32% u pacientů v jejich příslušných vozidel kohort ( a 0.056, resp.). Autoři také poznamenal, že nástup účinku a účinnosti ruxolitinib 1.5% smetana b.jsem.d. je srovnatelný s aktuální calcipotriene a betamethason dipropionát. Průměrná koncentrace v plazmě ruxolitinib pro 0,5%, 1.0%, a 1,5% smetany byly , a nmol L−1, z nichž všechny byly výrazně nižší než plazmatické koncentrace odhodlaný být farmakologicky aktivní, což naznačuje, že aktuální ruxolitinib přípravky jsou nepravděpodobné, že by způsobit systémové nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky, včetně bodání, svědění, podráždění, bolest, suchost, olupování a/nebo zarudnutí v místě aplikace byly mírné a vyskytly u 6 (20%) na ruxolitinib léčených lézí, 5 (28%) léčených vehikulem léze, 2 (33%) calcipotriene léčených lézí, a 2 (40%) na betamethason-léčených lézí .

ve studii, na kterou odkazuje Ortiz-Ibanez et al. 200 pacientů s mírnou až středně těžkou psoriázou bylo rozděleno do 3 léčebných skupin, kterým byl podáván topický ruxolitinib v dávkách 0, 5%, 1% a 1.5% krém po dobu 3 měsíců ve studii fáze IIb kontrolované vehikulem (primární zveřejnění výsledků studie ještě není v literatuře). V 1% krémové kohortě bylo průměrné zlepšení PASI 40% oproti 1% u placeba. Místní podráždění, byla uvedena jako nejčastější nežádoucí účinek a respiračních infekcí bylo hlášeno u 6,7% pacientů užívajících ruxolitinib 1.0% krém versus 2% pacientů v placebové skupině . Z dostupných časných klinických studií může být ruxolitinib slibným činidlem pro topickou léčbu psoriázy. Probíhá klinická studie ruxolitinibu ve fázové studii (NCT00617994).

6. Další inhibitory Jak

existují dva další inhibitory JAK, které jsou vyšetřovány pro léčbu středně těžké až těžké psoriázy . ASP015 k, selektivní inhibitor JAK3, podstoupil studii zvyšování dávky fáze IIa (NCT01096862) v kohortě 124 pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou (viz http://www.clinicaltrials.gov). INCB-28050/LY3009104, JAK1 a JAK3 inhibitor, je posuzována ve fázi IIb dávka v rozmezí studii (NCT01490632) v 240 středně závažné až závažné psoriázy u pacientů (viz http://www.clinicaltrials.gov). Další JAK inhibitory byly vyvinuty jako potenciální terapie psoriázy jako VX-509 a R-348, ale nejsou tam žádné zdokumentované klinické studie zkoumá tyto látky u pacientů s psoriázou .

7. Diskuse

inhibitory JAK v časných fázích studií vedly k významnému klinickému zlepšení psoriázy ve srovnání se skupinami s placebem. Tato zjištění ukazují, že cytokinová signalizace cestou JAK je důležitým hnacím motorem v patogenezi psoriázy . Cesta JAK je zapojena do intracelulární signalizace, která ovlivňuje různé cytokiny, které šíří širokou škálu následných účinků. Vyšetřovaná Jakubská policie se zaměřuje na jednoho nebo více členů rodiny jaků. Jejich mechanismus účinku zahrnuje cílené inhibice obou navazujících komponent prozánětlivých drah v psoriázy, a tyto léky představují slibný třídy agentů pro léčbu lupénky.

Tofacitinib a ruxolitinib jsou dva inhibitory JAK, které byly nejvíce studovány u psoriázy. Tofacitinib, studoval jako oba ústní a lokální správy, prošla nejrozsáhlejší klinické testování dosud probíhajících klinických studií fáze III pravděpodobně dokončena v době vydání tohoto rukopisu. Fázi I a II klinických zkoušek na tofacitinib, JAK1 a JAK3 inhibitor, uvádí se dávka-závislý zlepšení u pacientů s psoriázou ve srovnání s placebem . Ruxolitinib, inhibitor JAK1 a JAK2, byl zkoumán výhradně jako topická formulace pro léčbu mírné až středně těžké psoriázy. Studie uvádějí, že ruxolitinib je účinná topická léčba s omezenou systémovou expozicí. Plazmatické koncentrace u pacientů užívajících ruxolitinib aktuální léky byly méně než 1% koncentrace potřebné pro systémové aktivity u zdravých dobrovolníků, což naznačuje, že ruxolitinib místně tlumí rozmnožovací faktory lupénky, spíše než prostřednictvím systémové účinky . Vzhledem k problémům spojeným s cílenými látkami vyžadujícími invazivní podávání u psoriázy je neinvazivní způsob podávání inhibitorů JAK příznivým atributem těchto léků. Údaje zde popisované naznačují, že JAK inhibitory představují důležitou volbou v současné armamentarium lupénky terapie.

Vzhledem k široké škále navazujících cílů, které JAK inhibice ovlivňuje, objevily se obavy, že JAK inhibitory může narušit schopnost těla bojovat s infekcí, stejně jako upravit hematopoetického vývoje a funkce . I když bezpečnostní profily tofacitinib a ruxolitinib byly přijatelné v počáteční fázi zkoušek, tam je stále obavy o neznámých vedlejších účincích těchto léků . Ze studií zkoumajících tofacitinib byly jako nejčastější nežádoucí účinky u pacientů uváděny infekce horních cest dýchacích, bolesti hlavy a mírná nauzea . Papp A kol. poznamenal, že míra a typ nežádoucích účinků mezi léčenými a placebovými skupinami byly relativně podobné . Bezpečnost tofacitinibu byla rozsáhleji studována ve fázových studiích u pacientů s RA a profily nežádoucích účinků byly podobné profilům hlášeným u pacientů s psoriázou . Na základě myších modelů došlo také k obavám z možné reaktivace tuberkulózy a jiných latentních infekcí s použitím tofacitinibu . Ačkoli u pacientů s psoriázou léčených tofacitinibem nebyly hlášeny žádné případy tuberkulózy, ve fázových studiích u pacientů s RA byly hlášeny případy tuberkulózy . Léčba tofacitinibem byla spojena se snížením průměrného počtu neutrofilů a hemoglobinu závislým na dávce. Tyto změny však nevyžadovaly zásah a krevní obraz se během léčby normalizoval . Zvyšuje v mysli low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterolu, celkového cholesterolu, triglyceridů a hladiny transamináz byly pozorovány také u vybraných pacientů léčených s tofacitinib . Výskyt těchto změn v séru je nejasný a je zapotřebí dalšího vyšetřování, aby se zjistilo, zda je nutný jakýkoli zásah. U pacientů léčených ruxolitinibem se primárně vyskytly lokalizované nežádoucí účinky . To bylo pravděpodobně způsobeno minimální systémovou absorpcí na základě průměrných hladin léčiva v séru. Punwani a kol. také poznamenal, že pacienti léčení ruxolitinib mast měl méně nežádoucích účinků než pacienti léčení vehikulem, kalcipotrien, nebo betamethason aplikací, podporující bezpečnostní profil ruxolitinib . I když bezpečnostní profily obou tofacitinib a ruxolitinib se objeví slibně se krátkodobé použití, výsledky musí být interpretovány s opatrností, neboť tato zjištění nelze potvrdit jejich bezpečnost při dlouhodobém užívání. K určení jejich dlouhodobého bezpečnostního profilu jsou proto zapotřebí další studie. Nálezy ze studií zkoumajících inhibitory JAK u jiných imunitně zprostředkovaných onemocnění mohou vést naše chápání těchto látek u pacientů s psoriázou.

inhibitory JAK byly rozsáhle studovány u jiných chronických zánětlivých stavů, jako jsou RA a UC . Tofacitinib byl nejrozsáhlejším studovaným inhibitorem JAK v oblasti zánětlivých onemocnění, konkrétně u RA. Je to účinná možnost léčby buď v monoterapii nebo v kombinaci s methotrexátem u pacientů se středně těžkou až těžkou RA . Zvláštní zájem, tofacitinib dosaženo významné klinické odpovědi u pacientů, kteří byli refrakterní na léčbu jako monoterapie methotrexátem, chorobu modifikující antirevmatické léky (Dmard), nebo inhibitory TNF fáze II a fáze III klinických studií . Ve 12měsíční studii fáze III van Vollenhoven et al. hlásil, léčbu 717 pacientů s RA na stabilní dávky methotrexátu a přijímání tofacitinib 5 mg b.jsem.d., tofacitinib 10 mg b.jsem.d., adalimumab 40 mg jednou za dva týdny, nebo placebem . Autoři zjistili, že klinické odpovědi byly lepší než placebo (28.3%) u pacientů léčených tofacitinib 5 mg (51.5%), 10 mg (52.6%) a adalimumab (47.2%; pro všechna srovnání), což znamená nejen tofacitinib produkovat klinicky významné zlepšení v RA příznaky, ale také dosahuje numericky podobné odezvy jako adalimumab . Tofacitinib je zkoumán v klinických studiích při léčbě psoriatické artritidy, ankylozující spondylitidy, atopické dermatitidy a keratokonjunktivitidy sicca. Probíhají klinické studie ruxolitinibu u pacientů s RA a těžkou alopecií areata. Klinické zkušenosti s těmito terapeutickými možnostmi u zánětlivých onemocnění, jako jsou RA a UC, vedly cestu pro jejich potenciální použití jako činidla pro psoriázu.

8. Závěry

inhibitory JAK JSOU nové, slibné terapie psoriázy a mají různé bezpečnostní profily od stávajících tradičních perorálních systémových léků nebo biologických léků. Z JAK inhibitory studoval na lupénku, tofacitinib byl velmi rozsáhle studován, a studie fáze III výsledků (NCT01241591) srovnání tofacitinib na etanercept čekají . Ruxolitinib, ASP015 K a LY3009104 patří mezi další inhibitory JAK, které jsou studovány pro klinické použití. Celkově, JAK inhibitory představují novou třídu účinné léčby ke snížení závažnosti onemocnění a zlepšení kvality života u pacientů s psoriázou.

Zkratky

Střet Zájmů

dubna. W. Armstrong slouží jako vyšetřovatel a/nebo konzultant AbbVie, Lilly, Janssen, Amgen, Merck a Pfizer. Leeyen Hsu nemá žádný skutečný ani domnělý střet zájmů.