Léčbu Neuropatické Bolesti u roztroušené Sklerózy (MS)

MS pacientů s neuropatickou bolestí prokázáno zlepšení pomocí ústní syntetické kanabinoidy nabilone.

Roztroušená skleróza je chronické demyelinizační onemocnění centrálního nervového systému (CNS). Závažnost a typ přidružených neurologických příznaků závisí na umístění a stupni ztráty myelinu a axonální degenerace.1,2 příznaky jsou charakteristicky progresivní, recidivující a remitující a mohou být spojeny s postižením a poškozením. Mezi typické příznaky patří: třes, ataxie, svalové křeče, slabost, ochrnutí, potíže s mluvením, zácpa, ztráta kontroly močového měchýře a bolest.3

přibližně 70% pacientů s RS trpí bolestí a 8% pacientů uvádí, že bolest byla prvním znatelným příznakem onemocnění.3 symptomy bolesti byly častější u pacientů s vyšším skóre EDSS nebo postižením míchy.3 i když bolest v MS populace nemusí být častěji hlášeny než v obecné populaci, intenzita bolesti, potřebu analgezie a vliv bolesti na denní aktivity, je údajně vyšší u pacientů s PANÍ 4-7 Paradoxně nejzávažnější pacienti jsou často rezistentní ke standardní terapii (tj. lokální analgetika, tricyklická antidepresiva, gabapentenoids, opiáty, atd.

v tomto článku představíme případové studie pacientů s roztroušenou sklerózou s neuropatickou bolestí zlepšenou perorálním kanabinoidem nabilonem. Tento syntetický dusíkatý substituční Analog delta-9-tetrahydrokanabinolu (THC), indikovaný pro anorexii a nevolnost u pacientů s chemoterapií rakoviny (Kanada a Spojené království), se také používá mimo označení pro léčbu bolesti. Je rozpustnější ve vodě než THC. Ve srovnání s perorálním THC má rychlejší nástup účinku, delší trvání účinku a kratší poločas.8,9

Poslední teoretické a technologické pokroky v neurobiologii, neurologický, neurofyziologie, mapování kanabinoidních receptorů, objev jak exogenní a endogenní ligandy, a vyšetřování souvislost mezi těžkými kovy a MS zdá se, že všechny sbližují.2,4,10-14 Navzdory těmto space age pokroky, někteří pacienti jsou stejně tvrdohlavě rezistentní k léčbě teď, jak byly v devatenáctém století, kdy byla nemoc poprvé vědecky popsány v literatuře.

je možné, že správné pochopení kanabinoidy chemie, neurobiologie, a pharmacokinesis drží klíč k odemknutí komplexní chimaera etiologie, diagnostiky a léčby různých projevů MS?1,9,15-18 nedávné publikace ve skutečnosti naznačují, že kanabinoidy mohou mít významnou účinnost při léčbě chronické neuropatické bolesti v populaci MS.18,19

Případové Studie

případových studií analyzovány v tomto článku zahrnuty různé klasifikace MS: (1) primární progessive, (2) relaps-remitentní, (3) sekundárně progresivní, a (4) atypické PANÍ Rozmanitost této populace pacientů a související potřeby léků nařídila různé způsoby požití, dávky, a titrace nabilonu. Pozitivní výsledky se setkal přes tak pestrou MS pacienta průřez poukazuje na potřebu formální dvojitě slepých randomizovaných placebem kontrolovaných studiích s správné neurofyziologické opatření a léčiva farmakokinetické labwork. Nicméně, případy studoval prokázat smysluplné výsledky a jsou uvedeny v souhrnné podobě (viz Tabulka 1) spolu s několika vybranými detailní případové studie, které ukazovaly typické výsledky.

celkové shrnutí studijní cíle, nastavení, témata, výsledek opatření, intervencí, a obecné výsledky jsou shrnuty níže:

• Cíl: zpráva o případu série MS pacienty účinně léčit neuropatické bolesti pomocí orální kanabinoidy (nabilone).
• nastavení: Ambulance Fakultní nemocnice.
• subjekty: pacienti s RS s neuropatickou bolestí odkázaní od rodinných lékařů a neurologů. Pacienti byli předem vyšetřeni pomocí dotazníku DN4 na neuropatickou bolest a EDSS. Byly také vyloučeny, pokud existovalo nějaké významné riziko závislosti nebo psychiatrická komorbidita.
• výsledná opatření: Numerická stupnice pro bolest, krátký dotazník McGill Pain Questionnaire, index postižení bolesti, stupnice neuropatické bolesti, diagram bolesti. Fyzikální vyšetření také zahrnovalo dynamometrii Jamar grip a neurologické vyšetření.
• intervence: tito pacienti byli zahájeni nízkou dávkou nabilonu počínaje 0, 5 mg v noci. Někteří pacienti byli titrováni do vyšších dávek. Dva pacienti byli vysoce citliví na léky a lépe reagovali na sublingvální vodnou směs nabilonu v dávce 0, 2 mg / ml. Byly sledovány souběžné léky a terapie. Délka léčby se pohybovala od jednoho do 18 měsíců.
• výsledky: tito pacienti se významně zlepšili ve většině výsledných měření. V několika případech bylo užívání opioidů a psychotropních léků sníženo nebo eliminováno. Nebyly vyvinuty žádné závažné nežádoucí účinky, návyk nebo tolerance. Kvalita života a spánku byla také subjektivně zlepšena v denících pacientů.

Detail #1 (Pacient C)

57 letý bývalý tovární manažer, ženatý otec dvou dětí, má chronické sekundární progresivní rs. V roce 2002, jeho stav byl dále zkomplikovala poté, co podstoupil operaci pro cervikální stenóza. Minulá anamnéza zahrnuje onemocnění štítné žlázy, uvolnění karpálního tunelu, vazektomii a tonzilektomii.

Jeho léky zahrnuty Baclofen, Effexor, Alertec, Gabapentin 400 mg qid, a Oxycocet 3 za den, v průměru za průlomové bolesti, stejně jako Duragesic patch titrovány dávky na 100 mg jednou za dva dny. Pravidelně dostával injekce Botoxu pro spasticitu především v nohou.

fyzická zkouška odhalila výšku 5 ‚ 7 “ s hmotností 150 liber. Krevní tlak (BP) byl 133/98 mmHg. Neurologické vyšetření odhalilo známky spasticity zahrnující všechny čtyři končetiny. Měl oboustranně kolenní i kotníkový klon a chodil široce založenou chůzí s ohnutými kotníky. Spasticita byla dominantním rysem horních končetin s pomalými pohyby paží a končetin. Dokázal unést ramena na 90 stupňů. Při tom popsal těsnost ramen. Popsal také necitlivý pocit, který vyzařoval od ramen dolů k loktům. Před užíváním nabilonu bylo jeho hodnocení bolesti neuropatie 35.

byl zahájen na nabilone na 0,5 mg QHS, a poznamenal, snížení svalové spasticity v náručí, a snížený příjem anxiolytika a relaxace. Zaznamenal také zvýšený rozsah pohybu (únos ramene na 120 stupňů) a prehensilní sílu. Hlásil, že je schopen lépe usnout v noci, celkové snížení bolesti a zvýšení pohodlí. Po užívání nabilonu po dobu tří měsíců byla jeho stupnice neuropatické bolesti snížena na 22.

Detail #2 (Pacient E)

39 letý bývalý propagační pracovník, matka se znovu vdala, byla diagnostikována u jednoho neurologa, protože mají atypické MS a revmatolog jako s těžkou fibromyalgie (FMS) a syndrom chronické bolesti. Oznámila rozvojových ji moc silné bolesti začíná v roce 1990. Před diagnostiku FMS/MS v roce 1991, měla uklouznutí a pádu nehody, kde přistála přímo na její pravé kyčle a pokračující bolesti stížnosti. Předchozí léčby zahrnovaly akupunkturu, fyzioterapie, a masáže, které stále považovala za užitečné. V roce 2002 přišla s apendicitidou. Pobyt v nemocnici jí komplikovaly záchvaty.

Její léky před nabilone zahrnuty Effexor XR, Kodein, Alprazolam, Nova – Maleinhydrazid, sprej Nasonex, a Sodíku Sulamyd oční kapky. Zkoušela také dlouhodobě působící morfium. Doma pravidelně používala vířivku, která pomáhala při bolestech svalů a křečích.

když byla poprvé viděna, popsala bolest jako všude. Popsala mravenčení v obou nohou. Popsala také necitlivost v pažích, jít do rukou, v nohou a dolů do nohou. Další příznaky poznamenal zahrnovaly nauzeu, zvracení, snížená chuť k jídlu, a pokles vidění, poruchy řeči, syndrom neklidných nohou/křeče, občasné záchvaty, ztráta močového měchýře/střeva ovládání, kožní vyrážka, otok, kloub „kliknutí“, a ranní ztuhlost asi hodinu. Měla potíže s usínáním a obvykle se ráno probudila unavená. Její úroveň postižení byla taková, že nemohla chodit, řídit, vařit, vysávat, hrát si s dcerou, ani se zabývat žádnými koníčky. Její stupnice neuropatické bolesti před nabilonem byla 60.

“ … nedávné publikace naznačují, že kanabinoidy mohou mít významnou účinnost při léčbě chronické neuropatické bolesti v populaci RS.“18,19

její fyzická zkouška odhalila výšku 5′ ¾ “ s hmotností 130 liber. Krevní tlak byl 106/75 mmHg. Měla rozšířenou alodynii na lehký dotek a byla něžná na všech 18 FMS bodů. Byla na invalidním vozíku a měla potíže s pohybem nohou, aby se mohla přenést nebo postavit. Reflexy byly svižné difuzně, ale bez trvalého klonu kotníku. Babinského byly nejednoznačné. Hoffmanovy reakce byly oboustranně pozitivní. Jaw jerk nemohl být proveden kvůli inhibici bolesti.

byla zahájena na nabilone 1 mg QHS. Hlásila, že je schopna spát mnohem lépe bez přerušení během noci. Popsala také pocit méně deprese a znatelné snížení nevolnosti a úzkosti. Množství léků, které užívala, bylo také sníženo, zejména Effexor, Alprazolam, a opioidy. Hlásila zvýšený rozsah pohybu, a nyní se mohla dostat z invalidního vozíku a chvíli si hrát se svou dcerou. Po užití nabilonu po dobu 6 měsíců byla její stupnice neuropatické bolesti 40. (Pokračuje v užívání tohoto 18 měsíců později).

Detail #3 (Pacient H)

71 rok starý žena byla viděna s primární progresivní PANÍ neměla pracoval od roku 1987 v době diagnózy. Průběh MS byl agresivní, takže její invalidní vozík byl vázán na 2 roky. Předtím používala chodce 15 let. Žije se svým manželem účetním v polovičním důchodu. Denně vyžadovala ošetřující péči a pro všechny své návštěvy v kanceláři používala motorizovaný invalidní vozík. Na jednom ze svých hodnocení (návštěva domu) se představila s dobrým přístupem. Její domov vypadal úhledně a uklizeně. Navzdory tomu měla stále silnou pálivou bolest v páteři a nohou. Posledních deset let se nemohla dobře vyspat. Byla velmi netolerantní k většině léků, jako jsou tricyklická antidepresiva, antikonvulziva, nesteroidní protizánětlivé léky, a nízké dávky opioidů v důsledku nadměrné nevolnost, gastrointestinální úzkost, závratě.

před nabilonem byla její stupnice neuropatické bolesti 56. Pokusila se nabilone zpočátku v 0.5 mg v noci, ale uvádělo se, že je v této dávce příliš sedativní. Po užití nabilonu v nižší dávce v suspenzi popsala mnoho jejích příznaků jako značně snížené. Říká, že je nyní schopna dobře spát poprvé po deseti letech. Po užití nabilonu její stupnice neuropatické bolesti klesla na 45. Podotkla, že to byl pouze na předpis, že se sníží její bolest a zlepšit její životní styl bez vedlejších účinků, nechá ji spát, a lepší, poněkud, její úroveň funkce (schopnost přenosu, šaty, krmiva). Nedávno, byla kontaktována telefonicky a oznámila, že s nabilone drops, cítila se nejlépe, co měla za 20 let.

Diskuse

Aktuální protokoly pro management roztroušené sklerózy zdůraznit, že je třeba pro terapie zaměřené na symptomů a onemocnění modulace. Přesto jsou nejzávažnější pacienti s bolestí často refrakterní na standardní terapii,ale docela vnímaví k sublingvální terapii kanabinoidy s nízkou dávkou. Zdá se, že kanabinoidy mohou hrát více rolí v léčbě MS.

V neurobiologii model, účinnost kanabinoidy mechanismus účinku (endogenní systém s receptory a ligandy exogenní stimulace) je spojena s konkrétní ligandem (CB1, CB2, nebo CBD) a vazebné místo, které mohou být lokální nebo ústřední, nebo na dorzálním rohu míchy. Receptorová místa, která jsou považována za aktivní, jsou CB1, CB2 nebo CBD a místo opiodového receptoru mu. Farmakokinitec nabilonu je určen jedinečnou biochemií jednotlivce. Dávkování musí být proto monitorováno a titrováno individuálně.20

zjevná synergie kanabinoidu s opioidy, pokud jde o zvládání bolesti, je modelována jako využití různých I podobných receptorových míst. Nabilon má opioidní šetřící účinek, jak je vidět u naší populace pacientů.21 čistý efekt je, že dávkování jiných léků (např. opiáty a anxiolytika)22 může často být pečlivě titrována jako nabilone je přidán do jejich režimu.

pomocné účinky

Zlepšený spánek je patrný v naší studované populaci. Spánek studie provedené s našimi pacienty—jednou titrována na jiné léky a stabilizoval na nabilone—odhalit méně přerušení, více REM spánku, a další etapa IV EEG spát. V podstatě normálnější Architektura spánku. To bylo doloženo ve formálních studiích spánku provedených s některými pacienty v naší kohortě. Snížená úzkost byla také zaznamenána v naší populaci pacientů a v literatuře. To je také směr pro další kontrolované studie. Existuje jak samostatný účinek, tak synergie s anxiolytiky, jako jsou benzodiazepiny.22

dalším pomocným účinkem nabilonu je kontrola spasticity. Existují také důkazy, že nabilone zlepšuje nokturii.8

Onemocnění Modifikace

Kanabinoidů bylo prokázáno, že mají imunomodulační účinky, včetně: anti-pobuřující vlastnosti, stanoví nařízení o T helper 1-cytokiny, a zvýšení produkce TH-2 (ochranná) cytokinů. Ukázalo se také, že tento posun má terapeutický přínos u MS. Také, CB je vyvinout neuromodulačním vliv na neurotransmitery podílejí na neurodegenerativní fázi MS a snížení exprese hlavní histokompatibilní komplexy – typ II (MHC–II).23

je tomu tak u pacientů s RS, zejména u závažnějších a / nebo dlouhodobých pacientů, že jsou refrakterní nebo mají při standardní terapii pro svůj stav nežádoucí účinky. Právě v této obzvláště obtížné populaci nabilone září nejjasněji jako příslib budoucího výzkumu.

Tam může být žádné jiné drogy pro to, aby se synergicky a jeho samostatný akce, který je viděn s nějakou naší studie pacientů, je při podávání velmi malých vodný roztok dávky nabilone, sublingválně, pokles, pod jazyk. Předpokládá se, že jeho zdokumentovaná účinnost u této populace pacientů je jemnou stimulací vlastní výroby endokanabinoidů v mozku. Naše pozorování se zdají doložení endokanabinoidní model etiologie MS, a navrhnout nový model a model pro další výzkum

Endokanabinoidů

endokanabinoidní model MS etiologie byla popsána v literatuře. Tento román režimu požití stimuluje endokanabinoidní výroby v podobným způsobem jako homeopatické sublingvální lékové formy v souladu s Arndt-Scultz pravidlo, kde menší dávkou je účinnější než větší dávky. Produkce centrálně endokanabinoidů je spouštěna způsobem podobným produkci endorfinů centrálně akupunkturou.

další průsečík mezi neurobiologie endokanabinoidů a způsob požití je transdermální doručovací systém pro správné dávkování kanabinoidů na skutečném místě potřeby s minimálními adriamycin ADR a centrálního nervového systému z důvodu toxicity. To bude předmětem našeho budoucího klinického výzkumu.

závěr

tato studie naznačuje, že nabilon se jeví jako užitečný u pacientů s RS s neuropatickou bolestí. Bylo také zaznamenáno zlepšení takových příznaků, jako je svalová spasticita. Bylo také zaznamenáno zlepšení příznaků, jako je zlomená Architektura spánku, úzkost, deprese a funkční schopnosti. Důkazy, které získal podporuje endokanabinoidní model etiologie PANÍ těžších pacientů se zdálo být pomoženo více tím, že nižší dávky a alternativní způsoby absorpce např. sublingválního a transdermální (v rámci vyšetřování). K ověření každého z těchto předběžných zjištění budou zapotřebí další randomizované kontrolované studie.

Zpřístupnění

Finanční pomoc od Valeant Pharmaceuticals je uveden v psaní tohoto článku.

zdroje

• 1. Pertwee RG. Kanabinoidy a roztroušená skleróza, farmakologie a terapeutika. 2002. 95:165-174.
• 2. Costello K a Harris C. přehled roztroušené sklerózy: strategie diagnostiky a řízení. Témata v pokročilém ošetřovatelském časopise. 2006. 6(1).
• 3. Fryze, Teare L, A Zajicek J. použití kanabinoidů při roztroušené skleróze. Znalecký posudek investujte drogy. Července 2005. 14(7): 859-869.
• 4. Pokojskou JSEM, Matarese G, a Bifulco M. Z konopí se endokanabinoidů u roztroušené sklerózy: paradigma centrálního nervového systému, autoimunitních onemocnění. Curr lék cílí na neurology CNS. 2005. 4(6):667-675.
• 5. Svendsen KB, Jensen TS, a Bach FW. Snižuje kanabinoid Dronabinol centrální bolest při roztroušené skleróze? Randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná zkřížená studie. Brit Med J.2004. 329:253-258.
• 6. Azad SC, Rammes G. kanabinoidy v anestezii a léčbě bolesti. Curr Opin Anaesthesiol. 2005. 18(4):424-427.
• 7. Zajíček J, et al. Kanabinoidy pro léčbu spasticity a dalších příznaků souvisejících s roztroušenou sklerózou (studie CAMS): multicentrická randomizovaná placebem kontrolovaná studie. Lanceta. 2003. 8:362 (9395):1513.
• 8. Martyn CN, et al. Nabilon v léčbě roztroušené sklerózy.lanceta. 1995. 345: 579.
• 9. Svendsen KB a kol. Účinek syntetického kanabinoidu Dronabinolu na centrální bolest u pacientů s roztroušenou sklerózou. Ugeskr Laeger. 2005. 167(25-31):2772-2774
• 10. Croxford ml. Terapeutický potenciál kanabinoidů u onemocnění CNS. Léky na CNS. 2003. 17(3):179-202.
• 11. Shohami E a Mechoulam R. roztroušená skleróza může narušit endokanabinoidní mechanismus ochrany mozku. Proc Natl Acad Sci USA. 2006. 18;103(16): 6087-6088.
• 12. Cabranes A, et al. Snížil endokanabinoidní úrovně v mozku a blahodárné účinky látek, aktivace kanabinoidních a/nebo vanilloid receptory v krysím modelu roztroušené sklerózy. Neurobiol Dis. 2005. 20(2):207-217
• 13. Wade DT, Makela P, Robson P, House H a Bateman C. mají léčivé extrakty na bázi konopí obecné nebo specifické účinky na příznaky roztroušené sklerózy? Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie na 160 pacientech. Mult Scler. 2004. 10(4):339-340.
• 14. Zajíček J, et al. Kanabinoidy pro léčbu spasticity a dalších příznaků souvisejících s roztroušenou sklerózou (studie CAMS): multicentrická randomizovaná placebem kontrolovaná studie. Lanceta. 2003. 8:362 (9395):1513.
• 15. Ortega-Gutierrez S, et al. Aktivace endokanabinoidního systému jako terapeutický přístup v myším modelu roztroušené sklerózy. FASEB J.2005. 19(10):1338-1340.
• 16. Zajicek JP, Sanders HP, Wright DE, Vickery PJ, Ingram WM, et.al. Studie kanabinoidů u roztroušené sklerózy (CAMS): údaje o bezpečnosti a účinnosti po dobu 12 měsíců. J Neurol Neurochirurgie Psychiatrie. 2005. 76(12):1612.
• 17. Wade DT, Makela P, Robson P, House H a Bateman C. mají léčivé extrakty na bázi konopí obecné nebo specifické účinky na příznaky roztroušené sklerózy? Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie na 160 pacientech. Roztroušená Skleróza. 2004. 10(4):339-340.
• 18. Notcutt w et al, počáteční zkušenosti s léčivými extrakty konopí pro chronickou bolest: výsledky 34 studií „z 1“. Anestezie. 2004, 59(5):440-52.
• 19. Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, A Young CA. Randomizovaná, kontrolovaná studie medicíny založené na konopí u centrální bolesti u roztroušené sklerózy. Neurologie. 2005. 27:65(6):812-819.
• 20. Rodriquez de Fonseca F, Del Arco I, Bermudez-Silva FJ, Bilbao A, Cippitelli A, a Navarro m. endokanabinoidní systém: fyziologie a farmakologie. Alkohol. 2005. Jan-Únor; 40 (10: 2-14 ePUB listopad 18, 2004.
• 21. Roberts JD, et al. Synergická afektivní analgetická interakce mezi delta 9-tetrahydrokanabinolem a Morphinem, European Journal of Pharmacology. 2006. 530:54-58
• 22. Chichewicz ml. Synergické interakce mezi kanabinoidními a opioidními analgetiky. Life Sci. Jan 30, 2004; 74(11):1317-1324.
• 23. Mestre L, et al. Farmakologická modulace endokanabinoidního systému ve virovém modelu roztroušené sklerózy. J Neurochem. 2005. 92(6):1327-1339.