Membrána, Odolnost

Ionic Základ Brzy Afterdepolarizations

plateau akčního potenciálu je čas vysoký membránový odpor (tj. vodivost membrány pro všechny ionty klesá na poměrně nízké hodnoty), když je málo proudu. V důsledku toho mohou mít malé změny v repolarizačních nebo depolarizačních proudech hluboký vliv na trvání a profil akčního potenciálu. Normálně je během fází 2 a 3 čistý membránový proud směrem ven. Jakýkoli faktor, který přechodně posouvá čistý proud směrem dovnitř, může potenciálně překonat a zvrátit repolarizaci a vést k EADs. Takový posun může vzniknout z ucpání vnější proud, nesený Na+ nebo Ca2+ v té době, nebo posílení vnitřní proud, většinou prováděné K+ v té době.1

EAD byly klasifikovány jako fáze 2 (vyskytující se na úrovni plató membránového potenciálu)a fáze 3 (vyskytující se během fáze 3 repolarizace; viz obr. 3-4). Iontové mechanismy EAD fáze 2 a fáze 3 a vzestupy akčních potenciálů, které vyvolávají, se mohou lišit.1 při depolarizovaných membránových napětích fáze 2 jsou kanály Na+ inaktivovány; proto jsou proud výměníku ICaL a Na+-Ca2+ hlavními proudy potenciálně odpovědnými za EADs. Napětí v ustáleném stavu aktivace a inaktivace L-typ Ca2+ kanály jsou esovitě, s aktivační rozsah -40 až +10 mV (s half-aktivace potenciálu v blízkosti -15 mV) a půl-inaktivace potenciál blízkosti -35 mV. Úleva inaktivace pro napětí kladná na 0 mV však vede ke křivce napětí ve tvaru písmene U pro inaktivaci v ustáleném stavu. Přesah ustáleném stavu napětí-závislé inaktivace a aktivace vztahy definuje „okno“ aktuální poblíž akční potenciál náhorní plošina, ve které přechody z uzavřených a otevřených státy mohou nastat. Jak se akční potenciál repolarizuje do oblasti okna, ICaL se zvyšuje a může být potenciálně dostačující pro zvrácení repolarizace, čímž se vytvoří zdvih EAD (obr. 3-7).23

srdeční Na+-Ca2+ výměníku výměny tří Na+ iontů pro jeden Ca2+ iontů; směru je závislé na Na+ a Ca2+ koncentrace na obou stranách membrány a transmembránový potenciál rozdíl. Při provozu v dopředném režimu generuje tento výměník čistý příliv Na+, čímž odolává repolarizaci. Zvýšení okenního ICaL dále zvyšuje výměník na+ – Ca2+, čímž možná usnadňuje tvorbu EAD a zvyšuje pravděpodobnost akčního potenciálu spouštěného EAD.23

EADs vyskytující se pozdě v repolarizace rozvíjet na membránové potenciály více negativní než -60 mV v fibrilace, ventrikulární, nebo Purkyňových buněk, které mají normální klidový potenciál. Normálně, čistý vnější membránový proud posune membránový potenciál progresivně v negativním směru během fáze 3 repolarizace akčního potenciálu. Navzdory menšímu počtu dat bylo navrženo, že proud přes výměník na+ – Ca2+ a případně INa se mohou podílet na aktivaci Eads fáze 3. Nicméně, tato koncepce byla zpochybněna studie naznačuje, že fáze 2 EADs se zdají být zodpovědné za vyvolání fáze 3 EADs prostřednictvím elektrických interakcí a že velký gradient napětí související s heterogenní repolarizace je nezbytné pro fázi 3 EADs.23,24

vzestupy akčních potenciálů vyvolané Eads fáze 2 a fáze 3 se také liší.1 fáze 2 EAD-spouštěné akční potenciální vzestupy jsou výhradně zprostředkovány proudy Ca2+. I když se tyto spuštěné akční potenciály nešíří, mohou podstatně zveličovat heterogenitu časového průběhu repolarizace akčního potenciálu( klíčový substrát pro reentry), protože EADs se vyskytují snadněji v některých oblastech (např. Akční potenciály vyvolané fází 3 EAD vznikají z negativnějších membránových napětí. Proto mohou být vzestupy způsobeny proudy Na+ a Ca2+ a je pravděpodobnější, že se budou šířit.

Za určitých podmínek, když EAD je dostatečně velký, pokles membránového potenciálu vede ke zvýšení čistého dovnitř (depolarizující) aktuální, a druhý horní část nebo akční potenciál se spustí před dokončení repolarizace první. Ten vyvolal akční potenciál může být také následovat další akční potenciály, které se vyskytují na nízkou úroveň membránového potenciálu charakteristické náhorní plošiny, nebo na vyšší úroveň membránového potenciálu pozdější fázi 3 (Obr. 3-8). Trvalá rytmická aktivita může pokračovat pro variabilní počet impulzů a končí, když repolarizace iniciačního akčního potenciálu vrátí membránový potenciál na vysokou úroveň. Jak dochází k repolarizaci, rychlost spouštěného rytmu se zpomaluje, protože rychlost závisí na úrovni membránového potenciálu. Někdy repolarizace na vysokou úroveň membránového potenciálu může dojít, a membránový potenciál může zůstat na plošině úrovni nebo na úrovni intermediate mezi plošina úrovně a klidový potenciál. Trvalá rytmická aktivita pak může pokračovat na snížené úrovni membránového potenciálu a předpokládá vlastnosti abnormální automatičnosti. Na rozdíl od automatických rytmů však bez iniciačního akčního potenciálu nemohou existovat žádné spuštěné akční potenciály.

schopnost spustí se akční potenciály šíří se vztahuje k úrovni membránový potenciál, při které vyvolal akční potenciál dochází. Čím negativnější je membránový potenciál, tím více kanálů Na+ je k dispozici pro aktivaci, tím větší je příliv Na + do buňky během fáze 0 a čím vyšší je rychlost vedení. Na více pozitivní membránových potenciálů plató (fáze 2) a brzy během fáze 3, většina Na+ kanály ještě inaktivované, a spustí se akční potenciály s největší pravděpodobností mít upstrokes způsobené vnitřní ICaL. Proto tyto spuštěné akční potenciály mají pomalé vzestupy a jsou méně schopné se šířit. Zvýšená disperze repolarizace usnadňuje schopnost EAD fáze 2 vyvolat šíření komorových odpovědí.24

základní podmínkou, která je základem rozvoje EADs je prodloužení akčního potenciálu, což se projevuje na povrchu EKG prodloužení QT intervalu. Hypokalémie, hypomagnezémie, bradykardie, a léky mohou predisponovat ke vzniku EADs, vždy v souvislosti s prodlužující trvání akčního potenciálu; léky jsou nejčastější příčinou. Antiarytmika třídy IA a III prodlužují trvání akčního potenciálu a QT interval, což jsou účinky, které mají být terapeutické, ale často způsobují proarytmii. Nekardiochirurgických léky, jako jsou některé fenothiaziny, některé nonsedating antihistaminika, a některá antibiotika mohou také prodloužit dobu trvání akčního potenciálu a předurčují k EAD-zprostředkované spouštěné arytmie, zvláště, když je spojena hypokalémie, bradykardie, nebo obojí. Snížená extracelulární koncentrace k+ paradoxně snižuje některé membránové IK (zejména IKr) ve komorovém myocytu. Toto zjištění vysvětluje, proč hypokalémie způsobuje prodloužení akčního potenciálu a EADs. EAD-zprostředkované vyvolalo aktivitu pravděpodobné, že základem zahájení charakteristické polymorfní VT, torsades de pointes, u pacientů s vrozené a získané formy prodloužení QT intervalu (viz Kapitolu 31). I když genesis komorové arytmie u těchto pacientů je stále nejasné, označené transmurální disperze repolarizace, může vytvořit zranitelné okno pro rozvoj reentry. EADs vznikající z těchto oblastí mohou být základem předčasných komplexů, které iniciují nebo udržují tachykardii.1 strukturální srdeční onemocnění, jako je srdeční hypertrofie a selhání, může také oddálit komorovou repolarizaci-tzv. Abnormality repolarizace při hypertrofii a selhání jsou často zvětšeny souběžnou farmakoterapií nebo poruchami elektrolytů.

EADs jsou na rozdíl od ATP-dependentní K+ kanál (IKATP) otvíráky (pinacidil, cromakalim, rimakalim, a nicorandil), hořčík, alfa-adrenergní blokáda, tetrodotoxin, nitrendipine, a antiarytmické léky, které zkracují akční potenciál (např. lidokain a mexiletin). Alfa-adrenergní stimulace může zhoršit EADs.

bylo tradičně si myslel, že na rozdíl od Táty, EADs nejsou závislé na zvýšení intracelulární Ca2+; místo toho, prodloužení akčního potenciálu a reaktivace depolarizujících proudy jsou zásadní pro jejich výrobu. Novější experimentální důkazy naznačují dříve nedoceněný vztah mezi intracelulárním zatížením Ca2+ a EADs. Cytosolické hladiny Ca2+ se mohou zvýšit při prodloužení akčních potenciálů. Tato situace, podle pořadí, se zdá, aby posílily ICaL (pravděpodobně prostřednictvím Ca2+-kalmodulin kinázy, aktivace), čímž se dále prodlužuje trvání akčního potenciálu, stejně jako poskytuje vnitřní aktuální jízdní EADs. Intracelulární zatížení Ca2+ prodloužením akčního potenciálu může také zvýšit pravděpodobnost tatínků. Vzájemné vztahy mezi intracelulární Ca2+, Tatínky, a EADs může být jedním z vysvětlení pro náchylnost srdce, které jsou Ca2+ naloženo (např. při ischemii nebo městnavé srdeční selhání) k rozvoji arytmií, zejména na expozici akční potenciál–prodloužení drogy.