Methotrexátem u Zánětlivých Onemocnění Střev – Nový Vývoj
Abstrakt
Metotrexát (MTX) je založena terapie u pacientů se steroid-dependentní Crohnovy choroby (CD). MTX se také často používá v kombinaci s anti-TNF látkami k potlačení tvorby protilátek proti lékům. V minulosti bylo navrženo, že MTX postrádá jakoukoli klinickou účinnost u pacientů s ulcerózní kolitidou (UC); novější údaje však alespoň částečně odporují tomuto předpokladu. Následující přehled bude diskutovat o nedávných údajích o použití MTX v CD, UC a v kombinaci s anti-TNF látkami.
© 2016 s. Karger AG, Basel
Úvod
v roce 1989, Kozarek et al. byli první, kdo hlásil příznivý účinek intramuskulární léčby methotrexátem (MTX) u 21 pacientů s refrakterní Crohnovou chorobou (CD) nebo ulcerózní kolitidou (UC). Trvalo dalších 6 let, než se potvrdila klinická účinnost MTX jako indukčního režimu a dalších 13 let jako udržovací terapie u pacientů s CD. Dva přelomové studie North American Crohnova Studijní Skupiny Vyšetřovatelů, publikované v roce 1995 a 2000 zjištěno, že 25 mg MTX podáván intramuskulárně jednou týdně pro indukční a 15 mg MTX podáván intramuskulárně jednou týdně pro údržbu byl účinnější než placebo ve zlepšení klinických příznaků a snížení požadavků na prednison . Ještě v posledních 20 letech se MTX zřídka používá k léčbě CD navzdory robustním klinickým důkazům, jak dokládají nízké sazby za předpis ve velkých databázích pojistitelů . To je úžasné vzhledem k tomu, že MTX je generický lék a jeden z mála léků za rozumnou cenu s prokázanou klinickou hodnotou v léčbě CD závislého na steroidech. Možné důvody pro nedostatek úspěchu při začlenění MTX do rutinního algoritmu léčby CD mohou být potřeba subkutánního (s. c.) nebo intramuskulární injekce, relativně vysoký výskyt nevolnosti (přibližně 20%), pokud pacient není léčen souběžnými léky proti nevolnosti a nedostatek dalších zajištění prospektivních studií na CD. V poslední době se však terapie MTX stává stále více v módě u pediatrických pacientů a je také zkoumána jako potenciální terapeutický přístup u pacientů s UC .
MTX Terapie v Dětské a Dospělé CD Pacientů – Nová Data
Od prvních zpráv o zvýšené míře hepatosplenického lymfomu (HDSTCL) v nastavení kombinace terapie thiopurin s anti-TNF léčivé látky u mladých mužů v roce 2006, mnoho dětských center mají sníženou využití azathioprin (AZA) nebo 6-merkaptopurin (6-MP) u dětských pacientů . Podle nedávné multicentrické studie, od roku 2006, výrazný trend, došlo k výhodné použití MTX jako první linie imunomodulátor (obr. 1) .
obr. 1
trendy používání MTX podle roku. Znázorněno je frakce MTX jako imunomodulátor první volby v prospektivní pediatrické počáteční kohortové studii v roce 2002 a do roku 2010. V tomto trendu nebyl žádný rozdíl mezi pohlavími .
monoterapie MTX u pediatrických pacientů s CD se ukázala jako úspěšná při indukci remise bez steroidů a následném udržení této remise u přibližně 65% pacientů v příštích 5 letech . V důsledku toho, je vysoce pravděpodobné, že značný počet dětských pacientů bude přechod do dospělého poskytovatelé v příštích letech, přičemž je v remisi na dlouhodobé terapie MTX. V tomto scénáři pravděpodobně vyvstanou otázky dlouhodobé toxicity, zejména pokud jde o toxicitu jater. V současné době se jaterní biopsie doporučují pouze při stanovení reprodukovatelných zvýšení jaterních funkčních testů; fibróza jater nebo cirhóza se však mohou také vyvinout při absenci abnormálních hodnot jater . Proto by byla žádoucí neinvazivní metoda sledování pacientů na dlouhodobé léčbě MTX. Možnosti sledování jaterní toxicity neinvazivním způsobem může být použití přechodné elastografie (Fibroscan). V současné době však nejsou k dispozici žádné longitudinální studie hodnotící tuto technologii .
zatímco užitečnost MTX u dospělých v prvním roce byla analyzována v několika studiích, dostupnost kontinuální údaje o účinnosti po 1 roce trvání léčby byly vzácné . Hausmann a kol. provedl metaanalýzu 4 studií, včetně 267 pacientů s CD s dlouhodobým sledováním . V této analýze je zřejmé, že kumulativní pravděpodobnost udržení remise při monoterapii MTX klesá přibližně o 30% během 3letého časového období(obr. 2), což se zdá být v rozporu s výše uvedenými výsledky u pediatrických pacientů. Podobný pokles o něco více než 40% trvalého klinického přínosu z 63 na 47% a 20% v letech 1, 2 a 5 po zahájení léčby je hlášen v multicentrické analýze z Nizozemska . Ještě vyšší míra ztráty odpovědi je popsána v menší studii z jednoho centra v Anglii s ukončením klinického přínosu u 70% pacientů po dobu 3 let. Několik faktorů může ovlivnit dlouhodobé účinnosti MTX v CD včetně léků compliance, nižší a neefektivní udržovací dávky MTX nebo dosud nedefinované únikové mechanismy imunitního systému, které vedou k opětovnému výskytu střevních zánětů i přes probíhající imunosupresivní terapie.
obr. 2
kumulativní pravděpodobnost udržení remise na MTX u CD po dobu 3 let .
Nová Data MTX a Anti-TNF Terapii Kombinací
AZA/6-MP a MTX se zdají být stejně účinné v potlačení tvorba protilátek a zachování vyšší infliximab (IFX) minimální hladiny . Následně, Studie o Biologické a Imunomodulační Naivní Pacienti v CD (SONIC) studie odhalila větší klinickou účinnost kombinace přístupu IFX a AZA ve srovnání s IFX sám . Předpokládá se, že jedním z hlavních faktorů pro zvýšení účinnosti kombinovaného přístupu je nižší pravděpodobnost tvorby protilátek proti IFX a vyšší minimální hladiny IFX. Zdá se však, že v současné době dostupné údaje o klinické výhodě kombinované terapie nejsou pro jiné anti-TNF látky tak přesvědčivé než IFX. MTX a anti-TNF terapii kombinací se zdá, prodloužit dlouhodobé účinnosti všech FDA-schválené anti-TNF přípravky u pacientů s revmatoidní artritidou . Přesto v současné době není nedostatek žádné potenciální nebo velké retrospektivní analýza u pacientů s IBD popisující nárůst v krátkodobé nebo dlouhodobé účinnosti a životnosti kombinace terapie AZA/6-MP nebo MTX s jedním z humanizovaný anti-TNF protilátky adalimumab, certolizumab a golimumab . Kromě toho, výsledky nedávno publikované studie ‚Kombinace Údržbu Methotrexát-Infliximab Trial (COMMIT)‘ nepomohlo, aby dále objasnit důležitou otázku, mono versus kombinace přístupu v nastavení biologické terapie . COMMIT odhalil, že přidání MTX k IFX vede k významnému potlačení tvorby protilátek proti IFX a vyšším minimálním hladinám IFX v séru ve srovnání s monoterapií IFX. Na rozdíl od SONIC tyto sérologické výsledky nekorelovaly se zlepšením klinického výsledku během 50 týdnů trvání COMMIT. Důvody rozdílů mezi COMMIT a SONIC lze pouze spekulovat, ale bylo navrženo několik faktorů, které mohly ovlivnit rozdílné výsledky v obou studiích . Patří mezi ně různé trvání onemocnění před zařazením do hodnocení v SONIC versus SPÁCHAT (2.2 vs. 9 let), různých kritérií s ohledem na předchozí působení imunosupresivní léky a souběžné léčby steroidy a duální terapie v SONIC (IFX + AZA) versus ‚triple‘ terapie v COMMIT (počáteční snížení dávky steroidů + jeden steroid použití před každým IFX infuze). Také, na rozdíl od SONIC zjištění nedávné studie, která zkoumala přínosy pokračování AZA nebo 6-MP při zahájení anti-TNF látek (IFX nebo adalimumab) v nastavení step-up léčba navrhl vyšší riziko oportunní infekce, ale žádný klinický přínos kombinované terapie . Data z velké dětské registru, nedávno odhalila, že u chlapců, celková trvanlivost IFX terapie při současném MTX dobu ≥6 měsíců po zahájení IFX byla výrazně lepší než s doprovodnými thiopurines . V současné době neexistuje žádný pevný závěr ohledně otázky “ která je lepší kombinovaná terapie s IFX MTX nebo AZA / 6-MP?“lze kreslit . Možná nedávno financovaná pragmatická studie, jejímž cílem je porovnat účinnost anti-TNF samotného nebo v kombinaci s perorálním MTX (http://www.pcori.org/research-results/2015/anti-tnf-monotherapy-versus-combination-therapy-low-dose-methotrexate), může pomoci dále objasnit roli MTX v jeho roli jako anti – TNF adjuvantní terapie. Navíc, roli AZA/6-MP nebo MTX v kombinaci s ostatní schválené anti-TNF látek – adalimumab, certolizumab a golimumab – potřebuje další zkoumání v klinických studiích. Kromě toho zůstávají otevřené otázky týkající se dávky a modality léčby MTX: mají nižší dávky (např. 15 mg) stejnou klinickou účinnost jako vyšší dávka MTX v kombinované terapii? Při zachování remise u pacientů s CD se zdá, že 15 mg MTX s. c. je nižší než 25 mg, ale v kombinované terapii to může být jiné. Mají způsoby aplikace vliv na účinnost a trvanlivost kombinované terapie (s. c. vs. perorální)? Monoterapie MTX je účinnější, pokud se aplikuje s. c. pak perorálně, ale opět to nemusí mít vliv na Nastavení kombinace s anti-TNF . Nedávná retrospektivní recenze grafu v centru terciární péče v USA se zabývala oběma otázkami . Do studie bylo zahrnuto 88 IBD pacientů (74% CD, 22% UC, 4% neurčitá kolitida) na anti-TNF terapie (49% u adalimumabu, 40% na IFX a 11% na certolizumab), kteří byli léčeni konkomitantní terapie MTX. Výsledky ukázaly, že u pacientů na MTX v dávkách >12.5 mg/týden, měli vyšší pravděpodobnost zůstat v klinické remisi, než ty na nižších dávkách, a tam byl také trend k vyšší účinnosti versus parenterální perorální aplikace MTX. Výsledky studie jsou velmi zajímavé, ale celkový počet pacientů je malý, a to zejména vzhledem k více analýz (3 různé základní onemocnění podmínek – CD, UC, neurčité kolitidy; 3 různé anti-TNF léčby, různých MTX dávky a aplikační režim). Je zřejmé, že v tomto směru je zapotřebí více výzkumu. Nicméně, skutečnost, že dávky 12,5 mg MTX týdně může být příliš nízké, aby žádné významné klinické účinnosti je podporován další retrospektivní analýza trvanlivost IFX terapie . V této analýze jednoho centra zahrnující pediatrické pacienty byly dávky MTX <10 mg / týden neúčinné, protože nebyl pozorován žádný rozdíl ve výsledku mezi dětmi na kombinované terapii IFX/MTX ve srovnání s dětmi na monoterapii IFX.
MTX v UC – je to terapeuticky účinné?
multicentrická studie řízená Orenem et al. zkoumali účinnost perorální MTX v dávce 12,5 mg perorálně za týden ve srovnání s placebem u 67 pacientů s alespoň mírně aktivní UC v časných 1990. Trvání léčby byla 9 měsíců; 5-aminosalicylates (5-ASA) a steroidů bylo povoleno, aby i nadále během studia na uvážení ošetřujícího lékaře a základní výsledky opatření byly podíl pacientů, kteří vstoupili do první remisi, čas k dosažení, že remise a udržení remise. Mezi skupinami nebyly žádné významné rozdíly, pokud jde o primární výsledky, měsíční užívání steroidů, klinické skóre Mayo nebo hojení sliznic. Navzdory pozitivním výsledkům 3 dalších velmi malých prospektivních studií, které měly také významné kvalitativní slabiny, výsledky Oren et al. vedlo k závěru, že MTX je neúčinný při léčbě UC . Nicméně, údaje z nedávno představila METEOR (srovnání MTX proti placebu v kortikoid-dependentní ulcerózní kolitida) zkušební naznačují významnou klinickou účinnost v indukci steroid-free remise . Cílem této studie bylo vyšetřování s. c. aplikované MTX 25 mg / týden jako indukční režim po dobu 16 týdnů. MTX byl lepší než placebo (42.0 vs. 23.5%, p < 0.04), kdy vyšetřovatelé jen analyzovány klinické účinnosti s výjimkou sigmoidoscopy výsledky (obr. 3). Nicméně, primární koncový bod byl kombinovaný koncový bod klinické a endoskopické Mayo skóre s celkovým skóre ≤2 a žádná položka >1, kompletní vysazení steroidu s nuceným režimem postupného snižování dávky steroidů a není třeba pro další imunosupresiva, anti-TNF nebo kolektomie v týdnu 16. S přidáním výsledků endoskopie studie vynechala primární koncový bod (obr. 3). Je zajímavé, absence krvácení z konečníku a normalizace frekvence stolice, a to jak výsledky, které jsou běžně považovány za náhradní marker slizniční hojení, byly významně lepší u pacientů na MTX než u placeba (obr. 4) . Celkově studie byla pravděpodobně poddimenzované, protože vyšetřovatelé předpokládali, že MTX by, máme 45% pravděpodobnost, že se steroid-free remisi, což je lepší, než všechny v současnosti dostupné léky pro léčbu UC. Další omezení návrhu meteoru zahrnují zahrnutí pacientů s klinickým a / nebo endoskopickým neaktivním onemocněním (ale závislým na steroidech) a absence centrálního čtení skóre endoskopie. Dát METEOR výsledky do souvislostí, randomizované prospektivní studie ve srovnání AZA s IFX monoterapii a IFX/AZA kombinované terapie (ÚSPĚCH pokusu) měl podobný koncový bod jako METEOR a prokázal steroid-free odpuštění za 24, 22 a 40% pacientů, resp. Poznámky, ÚSPĚCH studie populace výrazně lišily od METEOR, protože pouze anti-TNF a AZA dosud neléčených pacientů nebo pacientů, kteří přestali AZA alespoň po dobu 3 měsíců před zahájením studie byly zahrnuty.
obr. 3
výsledky meteoru v týdnu 16: klinická a endoskopická remise bez steroidů a pouze klinická remise bez steroidů .
obr. 4
endoskopické a klinické koncové body meteoru v 16. týdnu: endoskopické hojení definované jako Mayo endoskopické subscore = 0 nebo 1 a pacient hlášeny výsledky absence rektálního krvácení a normalizace frekvence střev .
v Současné době druhý obor, který je sponzorován Národní Institut Zdraví a provádí Crohnova a Kolitida Foundation of America – Klinického Výzkumu Aliance, je, že analyzuje účinnost MTX v udržování steroid-free remise a je v současné době probíhající (randomizované, dvojitě slepé, prospektivní studie sledující účinnost MTX v navození a udržování steroid zdarma remise u ulcerózní kolitidy (Metotrexát Odpověď v Léčbě UC – MERIT-UC); ClinicalTrials.gov, NCT01393405). Tato studie navazuje na návrh stažení podobný studii landmark CD MTX maintenance study od Feagan et al. . Pacienti, kteří selhala alespoň jedna předchozí terapie UC (5-ASA, AZA/6-MP, anti-TNF nebo vedolizumab a/nebo jsou steroidní závislé) jsou léčeni otevřené MTX 25 mg s.c. za týden se současně snížení dávky steroidů (obr. 5). Steroidní kužel musí být dokončen v týdnu 12. Pokud pacienti reagují nebo jsou v remisi v 16. týdnu, jsou randomizováni do placebo nebo pokračování terapie MTX pro dalších 32 týdnů. Výsledky Interims jsou k dispozici pro prvních 96 pacientů, kteří dokončili 16 týdnů. Třicet procent pacientů na otevřené MTX byly v klinické remise definované klinické Mayo skóre ≤2, a 50% všech pacientů začalo na MTX byly v klinické odpovědi definované jako pokles v klinické Mayo skóre ≥2 body a alespoň 25% snížení od výchozí hodnoty Mayo skóre. Studie MERIT-UC stále probíhá a konečné výsledky placebem kontrolované udržovací fáze se očekávají do roku 2017.
obr. 5
Návrh studie MERIT-UC studie s otevřeným indukčním obdobím a placebem kontrolovaným udržovacím obdobím po randomizaci v 16. týdnu.
Shrnutí
MTX se stává přednostní imunosupresivní látka v terapii dětské CD buď jako mono nebo v kombinované terapii s biologickými. Dlouhodobá účinnost u pediatrických a dospělých pacientů se zdá být srovnatelná s léčbou AZA/6-MP. V kombinované terapii s anti-TNF látkami má MTX podobnou schopnost jako AZA/6-MP potlačit tvorbu protilátek IFX a zvýšit minimální hladinu IFX. Současné důkazy naznačují, že MTX by měl být podáván alespoň v dávce ≥12.5 mg / týden zlepšit účinnost anti-TNF terapie; nicméně, tam je ještě nějaká debata o tom, optimální dávka a způsob aplikace. Výhody MTX při vyvolávání a udržování remise bez steroidů u pacientů s aktivním UC jsou stále nevyřešeny. Nedávno publikované výsledky studie METEOR zmeškaly primární kombinovaný koncový bod klinické a endoskopické remise bez steroidů. Nicméně, významný klinický účinek MTX v porovnání s placebem, což nebylo uzavřeno významné zlepšení slizniční zánět naznačují, že studie byla pravděpodobně poddimenzované. METEOR tedy nakonec nedokázal prokázat nebo vyvrátit terapeutickou účinnost MTX v UC. Doufejme, že výsledky MERIT-UC budou schopny konečně vyřešit probíhající debatu o účinnosti MTX u pacientů s aktivním UC.
poděkování
tato práce je podporována grantem National Institutes of Health 1u01-DK092239-01.
Prohlášení o zveřejnění
žádné zveřejnění.
- Kozarek RA, Patterson DJ, Gelfand MD, et al: Methotrexát navozuje klinické a histologické remise u pacientů s refrakterní zánětlivé onemocnění střev. Ann Stážista Med 1989; 110: 353-356.
- Feagan BG, Fedorak RN, Irvine EJ, et al: srovnání methotrexátu s placebem pro udržení remise u Crohnovy choroby. Vyšetřovatelé severoamerické Crohnovy studijní skupiny. N Engl J Med 2000;342: 1627-1632.
- Feagan BG, Rochon J, Fedorak RN, et al: methotrexát pro léčbu Crohnovy choroby. Vyšetřovatelé severoamerické Crohnovy studijní skupiny. N Engl J Med 1995;332: 292-297.
- Patel V, Wang Y, MacDonald JK, et al: methotrexát pro udržení remise u Crohnovy choroby. Cochrane Database Syst Rev 2014; 8: CD006884.
- McDonald JW, Wang Y, Tsoulis DJ, et al: methotrexát pro indukci remise u refrakterní Crohnovy choroby. Cochrane Database Syst Rev 2014; 8: CD003459.
- Herfarth HH, Long MD, Isaacs KL: methotrexát: nedostatečně využíván a ignorován? Dig Dis 2012; 30 (suppl 3): 112-118.
- Benchimol EI, Vařit SF, Erichsen R, et al: Mezinárodní rozdíly v léky na předpis sazby u starších pacientů se zánětlivým onemocněním střev. J Crohnova Kolitida 2013; 7: 878-889.
- Vaysse T, Carbonnel F: methotrexát v IBD: návrat marnotratného syna. J Crohns Kolitida 2015; 9: 303-304.
- Herfarth HH, Kappelman MD, Long MD, Isaacs KL: účinnost methotrexátu při ulcerózní kolitidě: selhání nebo slib. Zánětlivé Onemocnění Střev; 16:1421-1430.
- Herfarth HH, Kappelman MD, Long MD, et al: použití methotrexátu při léčbě zánětlivých onemocnění střev. Zánět Střev Dis 2016; 22: 224-233.
- Rosh JR, Gross T, Mamula P, et al: Hepatosplenický T-buněčný lymfom u dospívajících a mladých dospělých s Crohnovou chorobou: varovný příběh? Zánět Střev Dis 2007; 13: 1024-1030.
- Sunseri W, Hyams JS, Lerer T, et al: retrospektivní kohortová studie použití methotrexátu při léčbě dětské Crohnovy choroby. Inflamm Střeva Dis 2014; 20: 1341-1345.
- Uhlen S, Belbouab R, Narebski K, et al: Účinnost methotrexátu u dětské Crohnovy choroby: Francouzská multicentrická studie. Zánět Střev Dis 2006; 12: 1053-1057.
- Dassopoulos T, Sultán S, Falck-Ytter YT, et al: Americké Gastroenterologické Asociace Ústav technických recenzi na použití thiopurines, methotrexát a anti-TNF-α biologické léky pro indukci a udržení remise u zánětlivých Crohnova nemoc. Gastroenterologie 2013; 145: 1464-1478.e1-e5.
- Kaffenberger BH, Kaffenberger JA, Wong H, et al: Magnetická rezonanční elastografie a přechodná elastografie jako neinvazivní analýzy jaterní fibrózy: mohou vyloučit potřebu jaterní biopsie u pacientů s psoriázou léčených methotrexátem? Int J Dermatol 2015; 54: 752-756.
- Hausmann J., Zabel K, Herrmann E, et al: Methotrexát pro udržení remise u chronické aktivní Crohnovy choroby: dlouhodobé single-centrum zkušenosti a meta-analýzy observačních studií. Inflamm Střev Dis 2010; 16: 1195-1202.
- Domenech E, Manosa M, Navarro M, et al: dlouhodobý methotrexát pro Crohnovu chorobu: bezpečnost a účinnost v klinické praxi. J Clin Gastroenterol 2008; 42: 395-399.
- Lemann M, Zenjari T, Bouhnik Y, et al: methotrexát u Crohnovy choroby: dlouhodobá účinnost a toxicita. Am J Gastroenterol 2000; 95: 1730-1734.
- Chong RY, Hanauer SB, Cohen RD: účinnost parenterálního methotrexátu u refrakterní Crohnovy choroby. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 35-44.
- Charpignon C, Beau P: Methotrexát jako jediné terapie u Crohnovy choroby: je jeho dlouhodobá účinnost omezena? Gastroenterol Clin Biol 2008; 32: 153-157.
- Seinen ML, Ponsioen CY, de Boer NK, et al: Udržitelný klinického účinku a snášenlivosti methotrexátu v monoterapii po thiopurin terapie u pacientů s Crohnovou chorobou. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11: 667-672.
- Suares NC, Hamlin PJ, Greer DP, et al: Účinnost a snášenlivost terapie methotrexátem pro žáruvzdorné Crohnova nemoc: jeden velký-centrum zkušenosti. Aliment Pharmacol Ther 2012; 35: 284-291.
- Vermeire S, Noman M, Van Assche G, et al: Účinnost souběžné imunosupresivní terapie při potlačení tvorby protilátek proti infliximabu u Crohnovy choroby. Gut 2007; 56: 1226-1231.
- Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al: Infliximab, azathioprin nebo kombinovaná terapie Crohnovy choroby. N Engl J Med 2010; 362: 1383-1395.
- Zhang J, Xie F, Delzell E, et al: vliv biologických látek se souběžným methotrexátem a bez něj a ve snížených dávkách u starších pacientů s revmatoidní artritidou. Arthritis Care Res (Hoboken) 2015; 67: 624-632.
- Dulai PS, Siegel CA, Colombel JF, et al: Systematický přehled: monoterapie protinádorovými látkami nekrotizujícího faktoru α versus kombinovaná terapie s imunosupresivem pro IBD. Gut 2014; 63: 1843-1853.
- Feagan BG, McDonald JW, Panaccione R, et al: Metotrexát v kombinaci s infliximab je účinnější než infliximab samotě u pacientů s Crohnovou chorobou. Gastroenterologie 2014; 146: 681-688.e1.
- Narula N, Peyrin-Biroulet L, Colombel JF: kombinovaná terapie s methotrexátem při zánětlivém onemocnění střev: čas spáchat? Gastroenterologie 2014; 146: 608-611.
- Osterman MT, Haynes K, Delzell E, et al: účinnost a bezpečnost imunomodulátorů s protinádorovou nekrózou u Crohnovy choroby. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 1293-1301.E5; kvíz e70, e72.
- Grossi V, Lerer T, Griffiths A, et al: současné užívání imunomodulátorů ovlivňuje trvanlivost léčby infliximabem u dětí s Crohnovou chorobou. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 1748-1756.
- Aloi M, Cucchiara S: Předpovídání trvanlivosti biologické terapie v pediatrické Crohnova choroba: imunomodulátory záležitost? Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 1757-1759.
- Hazlewood GS, Thorne JC, Pope JE, et al: srovnávací účinnost perorálního versus subkutánního methotrexátu pro léčbu časné revmatoidní artritidy. Ann Rheum dis 2015; pii: annrheumdis-2014-206504.
- Turner D, Doveh E, Cohen a, et al: účinnost perorálního methotrexátu u Crohnovy choroby u dětí: multicentrická studie sklonu ke sklonu. Gut 2015; 64: 1898-1904.
- Schiff MH, Jaffe JS, Freundlich B: Randomizovaná zkřížená studie perorálního versus subkutánního methotrexátu u pacientů s revmatoidní artritidou: omezení expozice perorálního methotrexátu v dávkách ≥15 mg lze překonat subkutánním podáním. Ann Rheum Dis 2014; 73: 1549-1551.
- Colman RJ, Rubin DT: optimální dávky methotrexátu v kombinaci s anti-TNF terapií k udržení klinické remise u zánětlivého onemocnění střev. J Crohnova Kolitida 2015; 9: 312-317.
- Vahabnezhad E, Rabizadeh S, Dubinsky MC: 10letá zkušenost centra terciární péče s trvanlivostí infliximabu u pediatrických zánětlivých střevních onemocnění. Zánět Střev Dis 2014; 20:606-613.
- Oren R, Arber N, Odes s, et al: methotrexát u chronické aktivní ulcerózní kolitidy: dvojitě zaslepená, randomizovaná, izraelská multicentrická studie. Gastroenterologie 1996; 110: 1416-1421.
- Wang Y, MacDonald JK, Vandermeer B, et al: methotrexát pro udržení remise u ulcerózní kolitidy. Cochrane Database Syst Rev 2015; 8: CD007560.
- Carbonnel F, Colombel JF, Filippi J, et al: 745 methotrexát pro ulcerózní kolitidu závislou na kortikosteroidech: výsledky randomizované kontrolované studie placebem. Gastroenterologie 2015; 148: S1-S140.
- Higgins PD, Schwartz M, Mapili J, et al: Je endoskopie nezbytná pro měření aktivity onemocnění u ulcerózní kolitidy? Am J Gastroenterol 2005; 100: 355-361.
- Lewis JD, Chuai S, Nessel L, et al: použití neinvazivních složek skóre Mayo k posouzení klinické odpovědi u ulcerózní kolitidy. Zánět Střev Dis 2008; 14: 1660-1666.
- Jharap B, Sandborn WJ, Reinisch W, et al: Randomizovaná klinická studie: rozdíly mezi výsledky hlášenými pacientem a endoskopickým výskytem u středně těžké až těžké ulcerózní kolitidy. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42: 1082-1092.
- Panaccione R, Ghosh S., Middleton S, et al: Kombinace terapie infliximabu a azathioprinu je lepší než monoterapie s buď agent v ulcerózní kolitidy. Gastroenterologie 2014; 146: 392-400.e3.
Kontakty Autora
Hans H. Herfarth, MD, PhD
103 Mason Farm Road
CB 7080
Chapel Hill, NC 27599 (spojené státy americké)
E-Mail [email protected]
Článek / Podrobnosti o Publikaci
Publikoval on-line: 16. Března 2016
Vydání datum vydání: Březen 2016
Počet Tiskových Stran: 7
Počet Postav: 5
Počet Tabulek: 0
ISSN: 0257-2753 (Tisk),
eISSN: 1421-9875 (Online)
další informace: https://www.karger.com/DDI
Copyright / Drug dávkování / Disclaimer
Copyright: Všechna práva vyhrazena. Žádná část této publikace nesmí být přeložena do dalších jazyků, reprodukovány nebo použity v jakékoliv formě nebo jakýmikoliv prostředky, elektronickými nebo mechanickými, včetně fotokopírování, nahrávání, microcopying, nebo jakýmkoli ukládání informací a vyhledávacím systému bez písemného svolení vydavatele.
Dávkování Léku: Autoři a vydavatel vyvíjel veškeré úsilí, aby zajistila, že výběr léku a dávkování uvedené v tomto textu jsou v souladu s aktuální doporučení a praxi v době publikace. Nicméně, s ohledem na probíhající výzkum, změny v nařízení vlády, a neustálý tok informací, které se týkají farmakoterapie a lékové reakce, čtenář se vyzývá, aby podívejte se na příbalovém letáku u každého léku pro případné změny v označení a dávkování a přidal varování a bezpečnostní opatření. To je zvláště důležité, pokud je doporučeným činidlem nový a/nebo zřídka používaný lék.
Disclaimer: prohlášení, názory a údaje obsažené v této publikaci jsou pouze názory jednotlivých autorů a přispěvatelů, a nikoli vydavatelé a redakce(s). Vzhled reklam nebo / a odkazů na produkty v publikaci není zárukou, schválením nebo schválením inzerovaných produktů nebo služeb nebo jejich účinností, kvalitou nebo bezpečností. Vydavatel a editor(s) se zříkají odpovědnosti za případné zranění osob nebo majetku vyplývající z jakékoliv nápady, metody, pokyny nebo produktů uvedených v obsahu nebo reklamy.