Novoseven
CLINICAL PHARMACOLOGY
Pharmacodynamics
NovoSeven (coagulation factor viia (recombinant)) is recombinant Factor VIIa and, when complexed with tissue factor can activate coagulation Factor X to Factor Xa, as well as coagulation Factor IX to Factor IXa. Faktor Xa, v komplexu s dalšími faktory, pak převádí protrombin na trombin, který vede k vytvoření hemostatické zátky přeměnou fibrinogenu na fibrin, a tím vyvolávající lokální hemostázy. Tento proces může také nastat na povrchu aktivovaných krevních destiček.
účinek přípravku NovoSeven (koagulační faktor viia (rekombinantní)) na koagulaci u pacientů s nebo bez hemofilie byla hodnocena v různých modelových systémech. V in vitro modelu tkáně-faktor-zahájeno srážení krve (Obrázek A)2, kromě NovoSeven (koagulační faktor viia (rekombinantní)) se zvýšila i rychlost a úroveň tvorby trombinu v normální a hemofilie A krve, s účinností znázorněno na NovoSeven (koagulační faktor viia (rekombinantní)) koncentrace tak nízké, jak 10 nM. V tomto modelu byla čerstvá lidská krev ošetřena inhibitorem kukuřičného trypsinu (cti), aby se zablokovala kontaktní cesta koagulace krve. K zahájení srážení byl přidán tkáňový faktor (TF) v přítomnosti a nepřítomnosti NovoSeven (koagulační faktor viia (rekombinantní)) pro oba typy krve.
V samostatný model, a v souladu s předchozí reports3, stupňující se dávky přípravku NovoSeven (koagulační faktor viia (rekombinantní)) v hemofilie plazmě prokázala na dávce závislé zvýšení tvorby trombinu (Obrázek B). V tomto modelu byla normální a hemofilní plazma bohatá na destičky upravena autologní plazmou na 200 000 krevních destiček / µl. Koagulace byla zahájena přidáním tkáňového faktoru a CaCl2. Tvorba trombinu byla měřena v přítomnosti trombinového substrátu a různých přidaných koncentrací rFVIIa.
Obrázek
Obrázek B
TF-zahájeno srážení normální a hemofilie platelet rich plasma v přítomnosti rFVIIa.
Farmakokinetika
Hemofilie A nebo B
Vrozeným nedostatkem Faktoru VII
normální Faktor VII plazmatické koncentrace je 0. 5 µg / ml. Hladiny faktoru VII 15-25% (0,075-0.125 µg / mL) je obecně dostačující k dosažení normální hemostázy. 5 70 kg jedince s deficitem FVII (plazmatický objem cca 3000 mL) by tedy vyžadovat 3.2 – 5.4 µg/kg přípravku NovoSeven (koagulační faktor viia (rekombinantní)) k zajištění hemostázy, za předpokladu 100% využití. Vzhledem k průměrné plazmatické recovery pro NovoSeven (koagulační faktor viia (rekombinantní)) je 20% za FVII-u pacientů s nedostatkem, NovoSeven (koagulační faktor viia (rekombinantní)) dávky v rozmezí 16 až 27 µg/kg by bylo potřebné k dosažení dostatečné plazmatické hladiny FVII pro zastavení krvácení.
Klinické Studie
Žádné přímé srovnání s jinými koagulačními přípravky nebyly provedeny, proto žádné závěry, pokud jde o srovnávací bezpečnosti nebo účinnosti.
Hemofilie A nebo B s Inhibitory Faktoru VIII nebo Faktoru IX
Otevřít Protokol Použít
největší počet pacientů, kteří dostávali přípravek NovoSeven (koagulační faktor viia (rekombinantní)) v průběhu hodnocené fáze vývoje produktu byli v otevřeném protokolu studie (Studie A)6,7,8, který začal zápis v roce 1988, krátce po dokončení farmakokinetické studie. Těchto pacientů zahrnovaly osoby s hemofilií typu A nebo B (s nebo bez inhibitorů), osoby se získanými inhibitory Faktoru VIII nebo Faktoru IX, a pár FVII u pacientů s nedostatkem. Klinické situace byly rozmanité a zahrnovaly krvácení do svalů/kloubů, mukokutánní krvácení, chirurgickou profylaxi, intracerebrální krvácení a další naléhavé situace. Dávkovací schéma bylo navrženo společností Novo Nordisk,ale podléhalo možnosti zkoušejícího. Klinické výsledky nebyly hlášeny standardizovaným způsobem. Proto jsou klinické údaje ze studie a problematické pro hodnocení bezpečnosti a účinnosti přípravku statistickými metodami.
Dávkování Studie
dvojitě zaslepené, randomizované srovnávací studii (Studie B)9 dvou úrovních dávky přípravku NovoSeven (koagulační faktor viia (rekombinantní)) v léčbě kloubů, svalů a sliznic krvácení byla provedena v hemofilie a a B u pacientů s a bez inhibitorů. Pacienti dostávali NovoSeven (koagulační faktor viia (rekombinantní)), jakmile mohli být hodnoceni v léčebných centrech (4 až 18 hodin po krvácení). Třicet pět pacientů bylo léčeno 35 µg/kg dávka (59 společné, 15 svalu a 5 mukokutánní krvácivých epizod) a 43 pacientů bylo léčeno 70 µg/kg dávka (85 kloubu a 14 svalové krvácení). Dávkování se mělo opakovat v 2,5 hodinových intervalech, ale u některých pacientů se pohybovalo až čtyři hodiny. Účinnost byla hodnocena za 12 ± 2 hodiny nebo na konci léčby, podle toho, co nastane dříve. Na základě subjektivního hodnocení zkoušejícím, příslušné účinnosti sazby pro 35 a 70 µg/kg skupin byly: výborný 59% a 60%, s účinností 12% a 11%, a částečně účinné 17% a 20%. Průměrný počet injekcí potřebných k dosažení hemostázy byl 2, 8 a 3, 2 pro skupiny 35 a 70 µg/kg.
Jeden pacient v 35 µg/kg skupina a tři v 70 µg/kg skupina objevily závažné nežádoucí účinky, které byly považovány za související s přípravkem NovoSeven (koagulační faktor viia (rekombinantní)) . Došlo ke dvěma nesouvisejícím úmrtím; jeden pacient zemřel na AIDS a druhý na intrakraniální krvácení sekundární k traumatu.
Operaci Studií
Dvou klinických studiích (Studie, C a D) byla provedena za účelem zhodnocení bezpečnosti a účinnosti podání rFVIIa v průběhu a po operaci u hemofilie A nebo B u pacientů s inhibitory.
Studie C byla randomizovaná, double-blind, parallel group klinické studii (29 pacientů s hemofilií A nebo B a inhibitory nebo získané inhibitory FVIII/FIX, podstupuje větší či menší chirurgické zákroky). 10 Pacientů užívalo bolus intravenózní rFVIIa (buď 35 µg/kg, N=15, nebo 90 µg/kg, N=14) před operací, intra-operativně podle potřeby, pak každé 2 hodiny pro následujících 48 hodin, začátek v uzavření rány. Další dávky byly podávány každé 2 až 6 hodin až další 3 dny k udržení hemostázy. Po maximálně 5 dnech dvojitě zaslepené léčby lze v případě potřeby pokračovat v léčbě otevřeným způsobem (90 µg / kg rFVIIa každých 2-6 hodin). Účinnost byla hodnocena během intraoperačního období a po operaci od doby uzavření rány (hodina 0) do dne 5.
Když účinnost hodnocení v jednotlivých časových bodech byly sestaveny do tabulky o poslední hodnota převedená přístup (pacienti, kteří dokončili studii brzy po dosažení účinné hemostázy byly počítány jako „efektivní“, a těch, kteří přerušili v důsledku selhání léčby nebo nežádoucích účinků byly počítány jako „neefektivní“v každý čas poté), výsledky na konci 5-denní dvojitě zaslepené léčebné periodě byly shrnuty v tabulce níže. Dvacet tři pacientů úspěšně dokončilo celou studii (včetně otevřeného období po 5denním dvojitě zaslepeném období) s uspokojivou hemostázou.
Studie C: Dávka Srovnání Účinnosti v Hlavní a vedlejší Chirurgie-LastValue převedena*
| Počet efektivních (E)/neúčinné (I) odpovědi v každé exponované skupině | |||||||||||
| Hlavní Operace | Menší chirurgický Zákrok | ||||||||||
| 35 µg/kg (n= 5) |
90 µg/kg (n= 6) |
35 µg/kg (n =10) |
90 µg/kg (n= 8) |
Celkem (n =29) |
|||||||
| E | E | E | E | E | |||||||
| Peroperační | 5 | 0 | 6 | 0 | 10 | 0 | 7 | 1 | 28 | 1 | |
| Post-Op | |||||||||||
| Hodinu | 0 | 5 | 0 | 6 | 0 | 8 | 2 | 6 | 2 | 25 | 4 |
| 8 | 4 | 1 | 5 | 1 | 9 | 1 | 7 | 1 | 25 | 4 | |
| 24 | 4 | 1 | 6 | 0 | 9 | 1 | 6 | 2 | 25 | 4 | |
| 48 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | |
| Den | 3 | 2 | 3 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 |
| 4 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | |
| 5 | 3 | 2 | 5 | 1 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 | |
| *Pacienti, kteří ukončili studii předčasně po dosažení účinné hemostázy byly počítány jako efektivní v následujících časových bodech, a u pacientů, kteří přerušili v důsledku selhání léčby nebo nežádoucích účinků byly počítány jako neúčinné v následujících časových bodech. Jako úspěšná hemostáza byla započítána pouze účinná hodnocení (hodnocení „částečně efektivní“ nebyla započítána). Deset pacientů dokončilo studii do 5. dne, protože jejich krvácení ustoupilo a byli propuštěni z nemocnice. Tři pacienti ze studie vypadli z důvodu neúčinné léčby a 1 pacient opustil studii kvůli nežádoucí příhodě. | |||||||||||
E: počet pacientů, u kterých byla léčba rFVIIa účinná; I: počet pacientů, u nichž byla léčba rFVIIa neúčinná
studie C: Dávkování podle chirurgické Kategorie
před operací byla bolusová dávka rFVIIa 90 µg/kg podána jak bolusovým, tak kontinuálním infuzním skupinám. Bolus injekce skupina pak získala 90 µg/kg rFVIIa tím, že jsem. v. bolusové injekce každé 2 hodiny v průběhu řízení a pro prvních 5 dnů, pak každé 4 hodiny ze Dne 6 na Den 10. Kontinuální infuze skupina obdržela 50 µg/kg/h rFVIIa tím, že jsem. v. kontinuální infuze po dobu prvních 5 dnů, a infuze 25 µg/kg/h ze Dne 6 na Den 10. Pro obě skupiny léčené rFVIIa byly povoleny dvě záchranné dávky bolusu 90 µg / kg během kteréhokoli 24hodinového období.
bolus (90 µg/kg) a kontinuální infuze (50 µg/kg/h) léčba skupin ukázaly srovnatelnou účinnost v dosažení a udržení hemostázy v hlavní operace od uzavření rány přes Den 10. Pro Globální Hemostázy Léčby Hodnocení pro celkový úspěch v dosažení a udržení hemostázy na konci studijního období, léčba byla hodnocena jako efektivní u 9 pacientů (75%) a neefektivní u 3 pacientů (25%) u obou experimentálních skupin.
Když účinnost hodnocení v jednotlivých časových bodech byly sestaveny do tabulky o poslední hodnota převedená přístup (pacienti, kteří dokončili studii brzy po dosažení účinné hemostázy byly počítány jako „efektivní“ v každý čas, a ty, kteří přerušeny kvůli selhání léčby počítá jako „neefektivní“ v každý čas poté), výsledky byly shrnuty v tabulce níže.
studie D: účinnost dávkování bolusu vs. Kontinuální Infuze v Hlavní Operace – Poslední Hodnota převedená*
| Počet efektivních (E)/neúčinné (I) odpovědí v každé exponované skupině |
|||||
| Bolus (rFVIIa 90µg/kg) n = 12 |
Kontinuální Infuze (rFVIIa 50 ug/kg/h) n =12 |
||||
| E | E | ||||
| Post-Op | |||||
| Hodinu | 0 | 12 | 0 | 12 | 0 |
| 8 | 12 | 0 | 11 | 1 | |
| 24 | 12 | 0 | 10 | 2 | |
| 48 | 10 | 2 | 11 | 1 | |
| 72 | 9 | 3 | 11 | 1 | |
| Den | 4 | 11 | 1 | 10 | 2 |
| 5 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 6 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 7 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 8 | 10 | 2 | 10 | 2 | |
| 9 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 10 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| *Pacienti, kteří ukončili studii předčasně po dosažení hemostázy počítá jako efektivní v následujících časové body a pacienti, kteří přerušili léčbu z důvodu selhání léčby, se v následujících časových bodech považovali za neúčinné. Osm pacientů dokončilo studii brzy, protože jejich krvácení ustoupilo a byli propuštěni z nemocnice. Čtyři pacienti ze studie vypadli z důvodu neúčinné léčby a 1 pacient opustil studii kvůli hemartróze, která byla popsána jako nežádoucí příhoda. | |||||
E: počet pacientů, u kterých byla léčba rFVIIa účinná; I: počet pacientů, u nichž byla léčba rFVIIa neúčinná
studie D: Dávkování Léčbu podle léčebné Skupiny
Vrozeným Nedostatkem Faktoru VII
byly shromážděny Údaje z publikované literatury a vnitřní zdroje pro 70 pacientů s nedostatkem Faktoru VII léčených přípravkem NovoSeven (koagulační faktor viia (rekombinantní)) pro 124 krvácení, operace, nebo profylaxe režimů. Třicet dva z těchto pacientů byli zařazeni v nouzových a compassionate use hodnocení prováděná Novo Nordisk (43 non-chirurgické krvácení, 26 zákroků); 35 byly popsány v publikované literatuře (20 operací, 10non-chirurgické krvácení, 4 případy císařský řez nebo vaginální porod, a 10 případů dlouhodobé profylaxi, a 1 případ, na vyžádání terapie); a 3 byly od rejstříku vedeném Hemofilie a Trombózy Research Society (9 krvácivých epizod, 1 ordinace). Dávkování se pohybovalo v rozmezí 6-98 µg / kg podávaných každé 2-12 hodin (s výjimkou profylaxe, kdy byly dávky podávány 2krát denně až 2krát týdně). Pacienti byli léčeni v průměru 1-10 dávkami. Léčba byla účinná (krvácení zastavit nebo léčbu byla hodnocena jako účinná, lékař) v 93% epizod (90% pro hodnocení pacientů, 98% publikovaných pacientů, 90% pro HTR registru pacientů).
Získané Hemofilie
byly shromážděny Údaje od čtyř studií v compassionate use program, který provedla Novo Nordisk a Hemophila a Trombózy Research Society (HTR) registru. Celkem 70 pacientů se získanou hemofilií léčených přípravkem NovoSeven (koagulační faktor viia (rekombinantní)) pro 113 krvácení, operace, nebo traumatické poranění. Šedesát jedna z těchto pacientů byli ze compassionate use program s 100 krvácivých epizod (68 non-chirurgické a 32 chirurgické krvácení) a 9 pacientů bylo od HTR registru s 13 epizodami krvácení (8 non-chirurgické, 3 chirurgické a 2 epizody zařazeny jako ostatní). Současné užívání jiných hemostatických látek se vyskytlo u 29/70 (41%); 13 (19%) obdržel více než jedno hemostatické činidlo. Nejběžnějšími používanými hemostatickými látkami byly antifibrinolytika, faktor VIII a aktivované koncentráty protrombinového komplexu.
použití ze soucitu programy a HTR registru, nebyly navrženy tak, aby vybrat dávky, nebo porovnat první linii účinnost nebo účinnost při použití po selhání jiných hemostatických činidel (záchranné léčby). Odpověď na dávku nebyla pozorována při dávkách v rozmezí 70-90 µg / kg.
Účinnost Dávky Skupiny, pro Pacientů, kteří dostávali Dávky v Rozmezí od < 61 > 90 µg/kg rFVIIa, Použití ze Soucitu Programy a HTR Registru
2. Butenas , S., et al. : Mechanismus koagulace závislé na faktoru VIIa v krvi hemofilie, krev 2002; 99: 923-930. Obrázek Copyright americká společnost hematologie, používá se svolením.
3. Allen , G. A. a kol. : Efekt faktoru X na úrovni tvorby trombinu a prokoagulační účinek na aktivovaný faktor VII v buňce-based model koagulace, Krevní Koagulace a Fibrinolýzy 2000;11 (dodatek 1): 3-7.
5. Bauer, K. a.: léčba nedostatku faktoru VII rekombinantním faktorem VIIa, hemostáza 1996; 26 (suppl 1): 155-158.
6. Lusher, J., et al. : Klinické zkušenosti s rekombinantním faktorem VIIa, koagulací krve a fibrinolýzou 1998; 9: 119-128.
7. Bech, Mr: rekombinantní faktor VIIa u epizod krvácení do kloubů a svalů, hemostáza 1996; 26 (suppl 1): 135-138.
9. Lusher , J. M. a kol. : Randomizované, dvojitě zaslepené srovnání dvou dávkování rekombinantního faktoru VIIa v léčbě kloubů, svalů a sliznic krvácení u osob s hemofilií a a B, s a bez inhibitorů, Hemofilie 1998; 4: 790-798.
10. Shapiro a. D., et al: Prospektivní, Randomizované Studii Dvou Dávek rFVIIa (NovoSeven (koagulační faktor viia (rekombinantní)) ) u Hemofilických Pacientů s Inhibitory, kteří Podstupují Operaci, Trombózu a Hemostázu 1998; 80: 773-778.