OMIM Entry – # 177200 – LIDDLE SYNDROM 1; LIDLS1

TEXT

znak čísla (#) se používá s tímto vstupem, protože Liddle syndrom-1 (LIDLS1) je způsobena tím, že heterozygotní mutace v SCNN1B gen (600760), kódující beta podjednotky renální epiteliální sodíkový kanál (ENaC), na chromozomu 16p12.

Liddle syndrom je autozomálně dominantní porucha charakterizovaná raným nástupem sůl-senzitivní hypertenze, hypokalémie, metabolické alkalózy, a potlačení plazmatické reninové aktivity a aldosteronu (shrnutí Yang et al., 2014).

Genetická Heterogenita Liddle Syndrom

Liddle syndrom-2 (618114) je způsobena mutací v SCNN1G gen (600761), který kóduje ENaC gama podjednotku. Liddleův syndrom-3 (618126) je způsoben mutací v genu SCNN1A (600228), který kóduje podjednotku ENaC alfa.

Hanukoglu a Hanukoglu (2016) poskytli podrobný přehled genové rodiny ENaC, včetně struktury, funkce, distribuce tkáně a souvisejících dědičných onemocnění.

Liddle et al. (1963) popsala hypertenzi spojenou s hypokalemickou alkalózou, která nebyla způsobena hyperaldosteronismem, ale spíše renální tubulární zvláštností. Byly postiženy tři generace, bez známého přenosu z muže na muže. Botero-Velez et al. (1994) poskytl sledování případu indexu. V roce 1960 jí bylo 16 let, když ji studovali Liddle et al. (1963) a bylo zjištěno, že má hypertenzi a hypokalémickou metabolickou alkalózu. Bratr a sestra ve věku 14 a 19 let měli stejné abnormality. Skutečnost, že jejich vylučování aldosteronu močí bylo nízké, i když byli na dietě s nízkým obsahem sodíku, vyloučil primární aldosteronismus. Požití nebo hypersekrece ostatními mineralokortikoidy byl vyloučen podle zjištění vysoký poměr sodíku k draslíku ve slinách a potu, nedostatek účinku spironolaktonu na vylučování elektrolytů a hypertenze, a normální vylučování metabolitů glukokortikoidů. Selhání ledvin se nakonec vyvinula v proposita, který obdržel posmrtné transplantaci ledviny v roce 1989, po kterém její porucha vyřešena normalizace aldosteronu a reninu odpovědi na sůl omezení.

studie Rodriguez et al. (1981), Wang et al. (1981), Nakada a kol. (1987) a další potvrdili původní popis Liddle et al. (1963) a prokázat, že amilorid a triamteren, ale ne spironolakton, byly účinné léčby hypertenze a hypokalémie u pacientů s tímto syndromem, jak dlouho dietní příjem sodíku byl omezen. Gardner a kol. (1971) a Wang et al. (1981) zjistili zvýšenou přísun sodíku do červených krvinek u pacientů s Liddle syndrom, ale tam byl žádný generalizované zvýšení propustnosti buněčné membrány pro sodík.

Hansson et al. (1995) popsal Africký Americký spřízněné (K242) s Liddle syndrom, ve kterém proband byl 11-rok-stará dívka, která měla zvýšený krevní tlak od 18 měsíců věku. Také vykazovala hypokalémii a potlačovala plazmatickou reninovou aktivitu a koncentraci aldosteronu. Její hypertenze byla rezistentní na léčbu, ale nakonec se zlepšila na triamterenu ve spojení s dietou s nízkým obsahem sodíku. Její podobně postižený 13letý bratr byl také úspěšně léčen triamterenem a dietou s nízkým obsahem soli. Jejich matka, která byla diagnostikována s těžkou hypertenzí a hypokalémií ve věku 15, prodělala mrtvici ve věku 21, což jí zanechalo mírnou zbytkovou pravostrannou slabost.

Tamura et al. (1996) restudied 2 Japonské bratři s Liddle syndromem, kteří byli původně hlášené Matsui et al. (1976) ve věku 17 a 21 let. Jeden bratr měl chronické selhání ledvin v důsledku nefrosklerózy a byl na hemodialýze ve věku 37 let. Druhý bratr byl ve věku 41 let na antihypertenzivních lécích a měl 17letého postiženého syna. Matka bratrů měla v anamnéze hypertenzi a byla na hemodialýze pro chronické selhání ledvin před smrtí ve věku 72 let. Kromě toho měly 2 sestry také hypertenzi s nízkou koncentrací aldosteronu v plazmě, i když nebyly hypokalémické. Tamura et al. (1996) poznamenal, že hypokalémie není univerzální nalezení u postižených jedinců, jako byl pozorován v původní Liddle rodokmen (Botero-Velez et al., 1994).

Findling et al. (1997) hlásil velký příbuzný (K176), ve kterém 8 žijících a 2 zemřelí členové rodiny měli Liddleův syndrom. Proband byla 16letá dívka, která byla diagnostikována s hypertenzí v předškolním věku, s krevním tlakem v rozmezí od 136/114 do 142/100 mmHg. Vyšetření odhalilo intermitentní mírnou hypertenzi a hypokalémii, stejně jako nízkou aktivitu reninu v plazmě a hladiny aldosteronu. U její matky a 2 tety matky byla v rodinné anamnéze hypertenze s časným nástupem, z nichž 1 měla infarkt myokardu ve věku 44 let; další 2 tety matky měly hypertenzi související s těhotenstvím. Probanda je dědeček z matčiny strany zemřel na komplikace hypertenzní kardiovaskulárních onemocnění v jeho 70. letech, a jeho matka měla dlouhou historii hypertenze a zemřel na mrtvici ve věku 90 let. Nejmladší postižený člen rodiny byl 2 roky starý a měl krevní tlak nad 90. percentil pro věk a pohlaví; jeho plazmatické reninové aktivity a aldosteronu úrovni byly pod mezí detekce. Autoři poznamenali, variabilita v závažnosti hypertenze a hypokalémie v tomto pokolení, a navrhl, že Liddle syndrom může být diagnostikována u pacientů s mírnou esenciální hypertenzí.

Jeunemaitre et al. (1997) uvedla rodinu, ve které matka a její 3 synové měli Liddleův syndrom a heterozygotní mutaci v genu SCNN1B. Všichni 4 pacienti měli středně těžkou až těžkou hypertenzi s časným nástupem, stejně jako mírnou hypokalémii a potlačené hladiny plazmatického reninu a aldosteronu. Podávání 10 mg/den amilorid dobu 2 měsíců normalizoval krevní tlak a plazmatické hladiny draslíku všech 4 pacientů, vzhledem k tomu, plazmě a moči hladiny aldosteronu zůstává nízká. Podobný vzorec byl pozorován po 11 letech sledování. Mnoho příbuzných matky mělo mrtvici nebo náhlou smrt před dosažením věku 60 let.

recenze

Scheinman et al. (1999) poskytl komplexní přehled genetických poruch transportu ledvinových elektrolytů. Každý ze zkoumaných syndromů prokázal sílu molekulárních a genetických technik při definování základní patofyziologie lidského onemocnění. Přístup kandidátského genu byl přímo aplikován na příkladu Liddleova syndromu a pseudohypoaldosteronismu typu I (264350).

klinické abnormality u osob s Liddle syndrom může být opraveno tím, že s nízkým obsahem soli dieta plus antagonisté epiteliální sodíkový kanál v distálním nefronu, ale není lepší tím, že antagonisté mineralokortikoidní receptor. Tyto vlastnosti naznačují, že hypertenze u těchto pacientů je důsledkem nadměrné reabsorpce sodíku v ledvinách. Botero-Velez et al. (1994) navrhl, že konstitutivní aktivace jakoukoliv složku epiteliální sodíkový kanál složité nebo konstitutivní aktivace mineralokortikoidní receptor, konkrétně v sběrací kanálek, mohlo by to vysvětlit syndrom.

Snyder et al. (1995) zkoumal mechanismus, kterým zkrácení konce C beta a gama podjednotek mění funkci renálního epiteliálního sodíkového kanálu. Identifikovali konzervovaný motiv v C konci všech 3 podjednotek sodíkového kanálu, který při mutaci reprodukoval účinek Liddle zkrácení. Dále jak zkrácení C konce, tak mutace konzervovaného C-terminálního motivu zvýšily povrchovou expresi chimérických proteinů obsahujících C konec beta podjednotky. Tak, odstraněním konzervovaným motivem, mutace v Liddle syndrom zvýšil počet sodíkových kanálů v apikální membráně, což zvyšuje poruchou vstřebávání sodíku a vytváří predispozice k hypertenzi.

ve studiích Xenopus oocyte, Abriel et al. (1999) prokázala, že zvýšená exprese wildtype NEDD4 (602278) spolu s epiteliální sodíkový kanál (ENaC) inhibuje aktivitu kanálu. Tyto účinky byly závislé na přítomnosti C-terminálních PY motivů ENaC a změny v kanálové aktivitě byly zcela způsobeny změnami počtu ENaC na plazmatické membráně. Abriel et al. (1999) dospěl k závěru, že NEDD4 je negativní regulátor ENaC, a navrhl, že ztráta NEDD4 vazebná místa v ENaC pozorovány v Liddle syndrom by mohlo vysvětlit zvýšení čísla kanálu na povrchu buněk, zvýšená resorpce sodíku do distálního nefronu, a proto hypertenzí.

Baker et al. (1998), měřeno transnazální potenciální rozdíl v 3 bratři s geneticky prokázanou Liddle syndrom, jejich nedotčena sestra, a 40 normotenzních kontrol. Zvýšení aktivity epiteliálního sodíkového kanálu se zvýšením reabsorpce sodíku v renálním distálním tubulu je základem hypertenze u Liddleova syndromu. Měření u pacientů představovala první in vivo demonstraci zvýšené aktivity sodíkových kanálů u Liddleova syndromu. Měření rozdílu nosního potenciálu by mělo poskytnout jednoduchý klinický test na Liddleův syndrom.

studie prodloužena rodokmen rodiny původně hlášené Liddle et al. (1963), Botero-Velez et al. (1994) prokázala autozomálně dominantní dědičnost s několika případy přenosu z muže na muže.

Ve studiích příbuzenství původně popsal Liddle et al. (1963), Shimkets et al. (1994) prokázala úplnou vazbu poruchy na gen kódující beta podjednotku epiteliálního sodíkového kanálu na chromozomu 16.

V postižených členů spřízněné původně popsal Liddle et al. (1963), Shimkets et al. (1994) identifikoval předčasného stop kodonu (R564X; 600760.0001) v beta podjednotky renálních epiteliálních sodíkových kanálů, které zkrácen cytoplazmatický C-konec proteinu. Analýza subjektů s poruchou z 4 další pokolení prokázán buď předčasné ukončení nebo posunovými mutacemi ve stejném C-terminální domény. (Klinické hodnocení 1 z těchto druhů bylo dříve hlášeno Gardnerem a kol. (1971).)

u afroamerické matky a 2 dětí (kindred K242)s Liddleovým syndromem, Hansson et al. (1995) promítán poslední kódování exon obou SCNN1B a SCNN1G genů pomocí SSCP a zjištěná heterozygotnost pro missense mutace v SCNN1B (P616L; 600760.0002), že segregované plně s nemocí v rodině a nebyl nalezen v 1000 ovládací prvky. Protože haplotyp analýza ukázala, že mutace vznikla de novo u matky, autoři dospěli k závěru, že absence rodinné anamnéze, by neměly být použity k vyloučení diagnózy Liddle syndrom zřejmě sporadické pacientů.

u 4 postižených sibirek a syna 1 ze sibirek z japonské rodiny s Liddleovým syndromem, Tamura et al. (1996) zařadili karboxylovém konci SCNN1B a SCNN1G geny a zjištěná heterozygotnost pro missense mutace v SCNN1B (Y618H; 600760.0004), že segregované s nemocí.

ve Velké příbuznosti (K176)s Liddleovým syndromem, Findling et al. (1997) screenovaly podjednotky epiteliálního sodíkového kanálu citlivého na renální amilorid a identifikovaly vložení 1-bp do genu SCNN1B (600760.0005), který se plně oddělil od nemoci a nebyl nalezen ve více než 750 kontrolách. Zmínku klinická variabilita vystavoval v této rodině, autoři dospěli k závěru, že trvalé hypertenze a hypokalémie nejsou povinné u pacientů nesoucích mutace způsobující Liddle syndrom. Kromě toho, nízká 24-hodinovou močového aldosteronu a/nebo otupené reakce plazmy aldosteronu na cosyntropin dovoleno úplné a přesné oddělení postižených a nepostižených členů rodiny, což naznačuje, že tyto by bylo užitečné testy pro vyloučení diagnózy.

u matky a 3 synů s Liddleovým syndromem, Jeunemaitre et al. (1997) identifikovala heterozygotnost pro deleci 32-bp v genu SCNN1B (600760.0006).

u postižených členů 3-generace japonské rodiny s Liddleovým syndromem, Inoue et al. (1998) identifikovala heterozygotnost pro mutaci missense v genu SCNN1B (P615S; 600760.0007).

u japonské matky a dcery s Liddleovým syndromem, Furuhashi et al. (2005) identifikovala heterozygotnost pro mutaci missense v SCNN1B (P616R; 600760.0008).