Opioidy – mechanismy účinku

Shrnutí
Opioidní drogy, znázorněný morfin, produkovat jejich farmakologické akce, včetně analgezie, tím, že působí na receptory umístěné na neuronální buněčné membrány. Presynaptický účinek opioidů na inhibici uvolňování neurotransmiterů je považován za jejich hlavní účinek na nervový systém. Nedávné pokroky v molekulární biologii opioidní receptory potvrdil, že tam jsou 3 typy opioidních receptorů, m, d a k. Všechny jsou vázané na intracelulární mechanismy, prostřednictvím G-proteinů. Objev molekulární struktury opioidních receptorů poskytuje přesnější přístupy ke studiu farmakologie opioidů. Ty by měly vést k vývoji nových léků pro terapeutické použití.

Úvod
opioidní drogy, znázorněný morfin, mají potenciál produkovat hluboké analgezie, změny nálady, fyzickou závislost, toleranci a hédonické („nejvýhodnější“) efekt, který může vést k nutkavé užívání drog. Opioidní léky působí jak v centrálním, tak v periferním nervovém systému. V centrálním nervovém systému mají opioidy účinky v mnoha oblastech, včetně míchy. V periferním nervovém systému, opatření opioidů v obou plexus myentericus a submukózní plexus ve stěně střeva jsou zodpovědné za silné překážka účinek opioidů. V periferních tkáních, jako jsou klouby, působí opioidy ke snížení zánětu.

byly učiněny významné pokroky v porozumění mechanismu účinku opioidů. Nejdůležitější nedávné pokroky byly klonování a charakterizace receptorů jednal opioidy (opioidní receptory), zvýšení znalostí o buněčné účinku opioidů a identifikace míst působení opioidů v mozku.

opioidní receptory
opioidy působí na neurony působením na receptory umístěné na membránách neuronálních buněk. Tři hlavní typy opioidních receptorů, m, d a k (mu, delta a kappa), byly definovány farmakologicky před několika lety. Nedávno byly klonovány 3 opioidní receptory a popsány jejich molekulární struktury. Tyto receptory patří do velké rodiny receptorů, které mají 7 transmembránových domén aminokyselin (obr. 1).

Farmakologické studie prokázaly, že přirozeně se vyskytující opioidní peptid, b endorfin, interaguje přednostně s m receptory, enkefaliny s d receptory a dynorphin s k receptory (Tabulka 1). Morfin má podstatně vyšší afinitu k m receptorům než k jiným opioidním receptorům. Antagonista opioidů, naloxon, inhibuje všechny opioidní receptory, ale má nejvyšší afinitu k m receptorům. Všechny 3 receptory produkují analgezii, když se na ně váže opioid. Aktivace k receptorů však nevyvolává tolik fyzické závislosti jako aktivace m receptorů.

obr. 1

schéma lidského m opioidního receptoru. Řetězce aminokyselin jsou zobrazeny jako černé čáry. 7 transmembránových domén (každá obsahuje 20 nebo více aminokyselin) je znázorněno jako válce.

Table 1 Selectivity of naturally occurring opioid peptides and opioid drugs for opioid receptors
	u	Receptor d	k
Opioid peptides
b endorphin Leu-enkephalin Met-enkephalin Dynorphin Opioid drugs Agonists Morphine Codeine Pethidine Fentanyl Partial/mixed agonists Pentazocine Buprenorphine Antagonists Naloxone Naltrexone	+++ + ++ ++ +++ + ++ +++ + ± ± ± +++ +++	+++ +++ +++ + + + + + + – ++ ++	+++ – – +++ ++ + + – ± ± – ++ ++
± indicates partial agonist The number of + or ± indicates potency

The opioid receptors and many jiné membránové receptory jsou vázány na proteiny vázající guanin nukleotid známé jako G-proteiny. G-proteiny se skládají ze 3 podjednotek(a, b A g). Když je receptor obsazen, podjednotka a je odpojena a tvoří komplex, který interaguje s buněčnými systémy a vytváří efekt (obr. 2).

obr. 2

funkce G-proteinů. V klidových podmínkách je guanosin difosfát (GDP) spojen s podjednotkou a. Když se opioid váže na receptor, GDP se disociuje z podjednotky a a na jeho místo zaujímá guanosin trifosfát (GTP). To vytváří konformační změnu, která způsobuje, že se opioid disociuje od receptoru. Podjednotka a vázaná na GTP se také odděluje od podjednotek b A g a interaguje se systémem v buňce, která vytváří efekt (efektor). Vnitřní enzymatické aktivity a podjednotky způsobí, GTP, které mají být převedeny zpět na HDP a a podjednotky teď reassociates s b a g podjednotky vrátit komplexu do normálního stavu.

bylo nalezeno několik typů G-proteinů. Typy, ke kterým jsou opioidní receptory spojeny, vyvolávají inhibiční účinky v neuronech.

Stránky působení opioidů na neurony
Opioidy mají akce na dvou místech, na presynaptických nervových terminál a postsynaptického neuronu. Postsynaptické účinky opioidů jsou obvykle inhibiční. Presynaptickým účinkem opioidů je inhibice uvolňování neurotransmiterů, což je považováno za jejich hlavní účinek na nervový systém. Konečný účinek opioidu v mozku je však výsledkem nejen jeho působení na více presynaptických místech na inhibiční i excitační neurony,ale také jeho postsynaptických účinků. Například presynaptická inhibice uvolňování neurotransmiterů může vést k excitačním účinkům v cílovém neuronu, pokud neurotransmiter normálně produkuje inhibiční účinek. Pokud však má opioid také postsynaptický inhibiční účinek na cílový neuron, nemusí dojít k excitačním účinkům. Umístění a hustota opioidních receptorů na neuronu tedy určuje celkový účinek opioidů na neuron.

nervový systém zahrnuje neurony z mnoha různých typů, které se liší ve velikosti, tvaru, funkce a chemické povaze neurotransmitery uvolněné z jejich terminálů, přenášení informací do dalších neuronů. Morfin působením na M receptory inhibuje uvolňování několika různých neurotransmiterů včetně noradrenalinu, acetylcholinu a neuropeptidu, látky P.

Opioidy a bolest cesty
Bolest je obvykle spojena se zvýšenou aktivitou v primárních senzorických neuronů vyvolané silným mechanickým nebo tepelným podněty, nebo chemické látky do tkáně, poškození nebo zánět. Primární senzorické neurony podílející se na pocitu bolesti uvolňují převážně látku P a glutamát v hřbetním rohu míchy. Nociceptivní informace jsou přenášeny do mozku prostřednictvím spinothalamických traktů. Tato vzestupná informace může aktivovat sestupné dráhy z periakveduktální šedé oblasti středního mozku, které mají inhibiční kontrolu nad hřbetním rohem.

Opioidní receptory jsou přítomny v mnoha oblastech nervového systému, které se podílejí na přenosu bolesti a kontrolu, včetně primární aferentní neurony, mícha, střední mozek a thalamus. Fyziologická úloha přirozeně se vyskytujících opioidních peptidů při regulaci přenosu bolesti není jasná. Za patologických podmínek se však aktivuje endogenní opioidní systém.

opioidní drogy produkovat analgezii opatření na několika úrovních nervového systému, zejména, inhibice uvolňování neurotransmiterů z primárních aferentních zakončení v míše a aktivaci sestupné inhibiční kontroly ve středním mozku.

velký pokrok v porozumění bolesti mechanismy, bylo uznání, že probíhající aktivity v nociceptivních drah může vést k hluboké změny v hladinách neurotransmiterů v primárních aferentních neuronů a změny v citlivosti na opioidy. Neuropatická bolest je tedy spojena se sníženou citlivostí na opioidy, zatímco zánětlivá bolest může být spojena se zvýšenou citlivostí na opioidy. Kromě toho byly změny, ke kterým dochází v citlivosti na bolest v chronických bolestivých stavech, přičítány aktivaci glutamátového NMDA receptoru.

opioidní inhibici uvolňování neurotransmiterů
uvolňování neurotransmiterů z neuronů obvykle předchází depolarizace nervového terminálu a vstup Ca++ prostřednictvím kanálů citlivých na napětí Ca++. Léky mohou inhibovat uvolňování neurotransmiterů tím, že přímý vliv na Ca++ kanály pro snížení vstupu Ca++, nebo nepřímo tím, že zvyšuje vnější proud K+, a tím zkrácení repolarizace čas a dobu trvání akčního potenciálu. Opioidy vyrábět oba tyto účinky, protože opioidní receptory jsou zřejmě spolu přes G-proteiny přímo K+ kanálů a napěťově citlivé Ca++ kanály. Opioidy také interagují s jinými intracelulárními efektorovými mechanismy,z nichž nejdůležitější je systém adenylátcyklázy (obr. 3).

obr. 3

Opioidy byly navrženy k inhibici uvolňování neurotransmiterů tím, že brání vstupu vápníku, posílení vnější pohyb draselných iontů, nebo tím, že inhibuje adenylátcyklázu (AC), enzymu, který převádí adenosin trifosfátu (ATP) na cyklický adenosin monofosfát (cAMP).

snížený vstup Ca++
kanály citlivé na napětí se aktivují pouze v případě depolarizace neuronu. Jsou známy tři typy kanálů CA++ citlivých na napětí, typ L (velká vodivost) citlivý na blokátory vápníkových kanálů, typ T (malá vodivost) a typ N (střední vodivost). Opioidy inhibují kanály Ca++ typu N A inhibují tak uvolňování neurotransmiterů. Tento účinek sám o sobě plně nezohledňuje účinek opioidů na uvolňování neurotransmiterů.

zvýšený pohyb k +
je nyní známo mnoho typů k+ kanálů, z nichž některé jsou citlivé na napětí a jiné citlivé na intracelulární látky. Opioidy otevírají k+ kanály citlivé na napětí a zvyšují tak pohyb k+ z neuronů směrem ven. Tento účinek se vyskytuje v několika oblastech mozku, stejně jako v míše a myenterickém plexu. Zvýšený pohyb k + směrem ven je nejpravděpodobnějším mechanismem postsynaptické hyperpolarizace a inhibice neuronů indukovaných opioidy v celém nervovém systému. Zbývá však definitivně stanovit, že tento mechanismus se také podílí na presynaptickém působení opioidů k inhibici uvolňování neurotransmiterů.

inhibice adenylátcyklázy
adenylátcyklázy je enzym, který štěpí adenosintrifosfát (ATP) za vzniku cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP). Všechny 3 typy opioidních receptorů se spojují s adenylátcyklázou. Inhibice adenylátcyklázy může vést k inhibici uvolňování neurotransmiterů.

Tolerance a závislost
Tolerance a závislost jsou vyvolány chronickou expozicí morfinu a jiným opioidům více než kterákoli jiná skupina léčiv. Tolerance znamená, že k dosažení účinku jsou zapotřebí vyšší dávky opioidů. Pokud je stupeň tolerance velmi výrazný, sníží se také maximální odezva dosažitelná opioidem. Tolerance je především vzhledem k desenzibilizaci receptorů vyvolané funkční odpojování opioidních receptorů od G-proteinů, tedy odpojení receptory z jejich efektorové systémy. Mechanismus této desenzibilizace však stále není plně pochopen.

ačkoli závislost obvykle doprovází toleranci, jsou to odlišné jevy. Závislost je maskována, dokud není opioidní léčivo odstraněno z jeho receptorů, buď zastavením léčiva, nebo podáním antagonisty opioidního receptoru, jako je naloxon. Poté dojde k abstinenční nebo abstinenční reakci. Odpověď na stažení je velmi složitá a zahrnuje mnoho oblastí mozku. Závislost se vyskytuje mnohem rychleji než tolerance a vysrážení naloxonem může být pozorováno po jedné dávce morfinu u lidí. Adenylátcyklázu již dlouho zapletený v odnětí opiátů a zvýšení aktivity adenylátcyklázy po chronickém morfin léčby byla pozorována v locus ceruleus, centrální noradrenergní mobilní skupiny, která je považována hrát významnou roli při odnětí opiátů. Mechanismy zapojené do jiných oblastí mozku však musí být objasněny.

Závěr
Inhibice uvolňování neurotransmiterů je považována za hlavní mechanismus účinku odpovědný za klinické účinky opioidů. Navzdory rozsáhlému vyšetřování je však porozumění buněčným účinkům morfinu a dalších opioidů neúplné. To je překvapivé pro skupiny léků s tak silnými účinky, a je odrazem složitosti mechanismů uvolňování neurotransmiterů. Potvrzení současných hypotéz týkajících se mechanismů inhibice opioidů uvolňování neurotransmiterů musí čekat na použití rafinovanějších technik. Nedávné pokroky v molekulární biologii opioidních receptorů slibují významný pokrok ve farmakologii opioidů a měly by pomoci objevení opioidů selektivnějšími účinky.

další čtení
Akil H, Simon EJ, editors. Opioidy I a II. příručka experimentální farmakologie. Berlín: Springer-Verlag, 1993; vol. 104.

Reisine T, Bell GI. Molekulární biologie opioidních receptorů. Trendy Neurosci 1993; 16: 506-10.

Dickenson AH. Kde a jak působí opioidy? Sborník 7. Světového kongresu o bolesti. In: Gebhart GF, Hammond DL, Jensen TS, editors. Pokrok ve výzkumu a léčbě bolesti, sv. 2. Seattle: IASP Press, 1994: 525-52.