PMC
Diskuse
Takrolimus allograft nefrotoxicita je široce uznávána, ale je nám známo, pouze jedna studie se pokusila odhadnout jeho výskyt v pacientů po transplantaci ledvin (6). Šetření na základě diagnózy nefrotoxicity na klinický průběh a biopsie štěpu, ale skutečná kritéria nebyla výslovně uvedena. Bylo zjištěno, že renální toxicita byla závislá na dávkovacím režimu a předchozích klinických zkušenostech s léčivem. Tak, tento obor zaznamenal 44% výskyt nefrotoxicity, když takrolimus byl podáván v dávce 0,3 mg/kg/d. Následně, s další zkušenosti v užívání takrolimu a snížení incidence na 20,5% bylo pozorováno (6).
v této studii jsme pozorovali 17% incidenci nefrotoxicity u biosií po transplantaci ledvin. Skutečný výskyt nefrotoxicity je pravděpodobně vyšší, protože snížení dávky takrolimu se občas provádí bez biopsie. Počáteční udržovací dávka takrolimu u našich pacientů byla 0,15 mg / kg dvakrát denně. Konečné úpravy dávky, který byl vyladěn podle sériového stanovení z plazmy nebo celé krevní hladiny takrolimu, různé u různých pacientů. Je důležité zdůraznit, že výskyt nefrotoxicity hlásil, tady se odkazuje na použití takrolimu jako primárního imunosupresiva po transplantaci ledvin. U pacientů užívajících intravenózní takrolimus jako „záchrannou“ terapii refrakterní rejekce renálního nebo jaterního aloštěpu je počáteční nefrotoxicita pozorována téměř u všech pacientů (19-21). Definice nefrotoxicity použitá v této studii vyžadovala pokles kreatininu v reakci na snížení udržovací dávky takrolimu. Proto byly identifikovány pouze reverzibilní epizody nefrotoxicity takrolimu. Jiní vyšetřovatelé popsali pacienty se zjevně přetrvávající nefrotoxicitou (6, 10). Nicméně, to není vždy jasné, zda klinicky non-citlivý případech trvalé nežádoucí účinky, jako je dehydratace, akutní tubulární nekróza, reakce na léčiva nebo transplantační glomerulopatie vysvětlit přetrvávající dysfunkce štěpu. Progresivní drogami indukované renální dysfunkce se mohou vyskytnout u pacientů, kteří dostávali kontinuální takrolimus imunosuprese, protože nefrotoxické a proti odmítnutí akcí tohoto léku jsou mechanicky související (22). Rozpoznání a rozlišení takové zákeřně se rozvíjející toxicity od chronické rejekce je však z klinických důvodů obtížné. Chronická nefrotoxicita takrolimu by mohla být lépe studována u příjemců transplantovaných jater bez matoucího vlivu chronické rejekce. Nicméně, tito pacienti jsou náchylní k renální dysfunkce způsobené sepse, hypotenze, hepato-renální syndrom, a glomerulopatie spojeno s onemocněním jater, které by bylo třeba odlišit od takrolimus nefrotoxicity. Studie chronické toxicity takrolimu v srdce a plic po transplantaci by měla rovněž ovládání pro zvýšení kreatininu v séru vzhledem k nefrotoxických antibiotik a městnavé srdeční selhání existujících v době transplantace, nebo se vyvíjí později.
epizody nefrotoxicity byly spojeny se zvýšenými hladinami takrolimu v plazmě nebo v plné krvi u 18/22 pacientů. V jiných studiích byla u některých autorů pozorována dobrá korelace mezi hladinami takrolimu v krvi a dysfunkcí štěpu (23, 24), ale ne u jiných (11, 25). Procentní snížení dávky nezbytné k obnovení funkce aloštěpu se lišilo, což odráží známou variabilitu farmakokinetiky takrolimu u jednotlivých pacientů (26). Zdálo se, že lékové interakce dále modifikují dispozice takrolimu ve třech případech. Tedy, v případě 8, které vyžaduje největší snížení dávky (89%), byl příjem itrakonazol, lék známý soutěžit s takrolimu na metabolismus jaterní microsmal cytochromu P450 (27). Inhibice detoxikace takrolimu itrakonazolem by vysvětlila, proč tento pacient vyžadoval tak drastické snížení dávky, a vykazoval zpoždění 14 d, než bylo možné klinicky pozorovat zvrat nefrotoxicity. Diltiazem, další léčivo biotransformované jaterními mikrozomy (28), byl použit u pacienta č. 10, který vyžadoval 66% snížení dávky takrolimu. Mimořádně vysokou úroveň celé krve takrolimus (50.5 ng/ml) byla zaznamenána v případě 5, kteří dostávali klarithromycin, na makrolidová antibiotika strukturálně příbuzný obou erythromycin a takrolimu. Interakce mezi klarithromycinem a takrolimem nebyly dříve podle našeho nejlepšího vědomí pozorovány, ale je známo, že erythromycin kompetitivně inhibuje metabolismus takrolimu systémem cytochromu P-450. Dříve jsme hlásili příjemce transplantace ledvin, u kterého se hladina takrolimu v plazmě zvýšila z 1, 3 na 8, 5 ng/ml během 4 d od zahájení léčby erythromycinem (29).
hlášená incidence hyperkalemie u pacientů po transplantaci ledvin léčených takrolimem se pohybuje od 27 do 67% (6, 10, 19, 30-32). Jeho specifická incidence u pacientů s nefrotoxicitou není v těchto studiích uvedena. V současné studii se u 9/22 (41 %) případů s renální dysfunkcí vyskytla jedna nebo více hodnot zvýšeného sérového draslíku. Hyperkalemie jako izolovaný nález bez dalších důkazů zhoršené funkce ledvin byla popsána u 9% pacientů (31). Mechanismy odpovědné za hyperkalémie jsou není dobře známa, ale vliv takrolimu na mineralokortikoidní sekrece a změnil mineralokortikoidní aktivitu v renálních tubulech byly navrženy. Klinicky hyperkalemie vyvolaná takrolimem obvykle snadno reaguje na dietní omezení, pryskyřice vázající draslík a fludrokortison.
změněný metabolismus glukózy je další známou toxicitou takrolimu. Změny periferní citlivosti na inzulín a / nebo odpovědi ostrůvkových buněk na hladinu glukózy v krvi vedou k hyperglykémii u 25-35% transplantovaných subjektů (24, 30). Posttransplantační diabetes mellitus definovaný jako trvale vysoká hladina cukru v krvi s abnormálním testem tolerance glukózy je pozorován u 4-22% pacientů (2, 30, 33, 34). Hodnocení tohoto vedlejší efekt bylo obtížné, v 11 případech se známou inzulin-dependentní diabetes mellitus, protože podle definice těchto subjektů byly hyperglycemic ještě předtím, než se dostal Takrolimu. Vzhledem k pouze pacientů transplantovaných pro jiné nemoci, než je cukrovka, 4/11 pacientů s Takrolimem nefrotoxicita měl hyperglykémie definována jako krevní glukózy vyšší než 7.7 mmol/l (140 mg/dl) na nejméně třech příležitostech (35). Intravenózní podání methylprednisolonu byl podán empiricky jednoho pacienta, zatímco výsledek biopsie štěpu bylo rozhodnuto. Zbývající 3 pacienti dostávali stabilní udržovací dávky steroidů a hyperglykémie byla pravděpodobně projevem toxicity takrolimu.
v souhrnu tato studie ukázala, že reverzibilní nefrotoxicita takrolimu představuje 17% epizod dysfunkce renálního aloštěpu vyšetřovaných biopsií jehlou. Diagnóza Takrolimu nefrotoxicita byla založena na přísných kritérií, a to vzestup kreatininu v séru, které vyžadují biopsii, absence histopatologické změny akutní rejekce, a klinické reakce na snížení dávky Takrolimu. Bylo zjištěno, že toxicita takrolimu se může objevit jak brzy, tak pozdě po transplantaci. Hladiny takrolimu v plazmě nebo v plné krvi byly v době klinické diagnózy obvykle vysoké a vrchol hladiny takrolimu předcházel vrcholu sérového kreatininu. Snížení dávky vedlo ke zlepšení sérového kreatininu během 1-14 d. Hyperkalemie a hyperglykémie byly zaznamenány v několika případech během epizod nefrotoxicity.