Prevalence mutace v CDKN2A pacientů s karcinomem pankreatu: důsledky pro genetické poradenství

Naše studie zjistila, že vzor a umístění mutace v CDKN2A nezdá se výrazně liší od toho vidět v melanomu pokolení,25, 26 i když četnost mutace zjištěna u rakoviny slinivky břišní probands (o 0,6%) je méně, než bylo pozorováno v populaci-na základě řady pacientů s melanomem (1.8%). To je také podstatně nižší než 4% četností výskytu hlášené při 120 nevybrané italské pacientů s karcinomem pankreatu, i když zakladatel mutace v G101W mohou mít vyšší frekvenci.27 kromě již dříve popsané mutace, které ovlivňují p16 proteinu kódování, identifikovali jsme dvě varianty, které mění aminokyselinu základny v p14 ale ne p16 (L64L/A120P a V106V/A162T). První z nich nebyl dříve hlášen, zatímco druhý byl hlášen alespoň jednou u pacienta s melanomem.28

To je těžké vědět, význam variant zřejmě ovlivňuje p14ARF sám, kromě toho, že oba pacienti měli mladý-nástup onemocnění (ve věku 58 a 45), i když ani provádí další rodinná historie rakoviny slinivky břišní nebo melanom. Jejich přítomnost však poskytuje další důkazy k otázce významu p14ARF v dědičném riziku rakoviny pankreatu. Předchozí zprávy naznačují, p14ARF mutace jsou důležité u rakoviny slinivky břišní riziko, jako v jedné zprávě, dvě delece v exonu 1B byly zjištěny mezi 66 sporadických pacientů s karcinomem pankreatu, ale žádný byly nalezeny mezi 49 familiární melanom pacientů.13 GenoMEL zprávu CDKN2A screening v 466 melanomu rodiny hlášena vyšší frekvence mutace postihující jak p16 a p14ARF (49%), spíše než p16 sám (26%) v rodinách s členy postižené s rakovinou slinivky břišní.25 Nicméně, jedna menší studie z 23 rodin s familiární rakoviny slinivky břišní odhalila dva zkrácení mutace (a to jak v rodinách také ovlivněna melanom) ovlivňující p16 ale nikdo v p14ARF.3 S ohledem na typ mutace v CDKN2A, jeden předchozí zprávy naznačují, že splicing mutace jsou častější u melanomu postiženým rodinám s rakovinou slinivky břišní, než u těch bez (17 vs 5% mutace),29 nicméně, hlavním důvodem pro individuální rozvoj rakoviny slinivky břišní, spíše než melanom není dosud plně pochopen.

detekované mutace exonu 1A L16R a R24P se vyskytují v rodinách náchylných k melanomu.25 D153spl mutace v posledních nukleotidů pro exon 2 je také již dříve bylo oznámeno,25 a ovlivňuje sestřih v obou p16 a p14.30 Zajímavé je, že jeden ze dvou zjištěných nosičů měl osobní a rodinné anamnéze melanomu, zatímco druhý měl jen rakovina slinivky břišní. Obě mutace frameshift (R80fs a V95fs) pravděpodobně významně ovlivňují funkci proteinu kvůli vlivu na veškeré kódování za jejich umístěním. Oba jsou zřejmě román, s bývalým kódování pro hybridní p16/p14 bílkovin po posunovými. Jeden z těchto pacientů hlásil rodinnou anamnézu rakoviny pankreatu, ale v žádné rodině nebyl hlášen žádný melanom. Konečně, mutace detekována v 5’UTR, –34G>T, bylo dříve oznámeno, v melanomu pokolení,25 a vytváří předčasný start místo pro překlad, čímž se snižuje překlad nativní protein.31 pacient nesoucí tuto mutaci hlásil rodinnou anamnézu rakoviny pankreatu.

polymorfismus A148T byl v rozporu spojené s melanomem riziko, se zvýšeným rizikem pro melanom zaznamenán v Polsku (NEBO 2,53),32 ale ne ve Francii, Německu nebo Islandu.20, 21, 24 nebylo dobře studováno u rakoviny pankreatu. Zjistili jsme frekvenci alely 3, 1%, podobnou frekvenci jiných nulových studií, 20, i když jsme netestovali kontrolní skupinu. Je proto nemožné vyvodit závěry, i když nízká frekvence alely naznačuje, že existuje nanejvýš skromná asociace.

CDKN2A je zaveden jako příčinný gen v familiárních rodinách rakoviny pankreatu.3, 33, 34 tato studie představuje největší studii tohoto genu u nevybrané řady pacientů s rakovinou pankreatu. Jako takový, v této popisné studii existuje několik pozorování. Za prvé, existuje <1% prevalence zárodečných mutací CDKN2A u pacientů s rakovinou pankreatu. Je zřejmé, že všechny probandy rakoviny pankreatu by neměly být testovány na mutace CDKN2A. Mít rodinnou anamnézu melanomu nebo rakoviny pankreatu nebo osobní anamnézu melanomu však zvyšuje pravděpodobnost přenosu mutace. Tato zjištění nejsou překvapující vzhledem k existujícím znalostem rodin postižených CDKN2A, i když je také pozoruhodné, že mutace převládají pouze u menšiny těchto vybraných pacientů v naší studii.

omezení této studie zahrnují celkově nízký počet detekovaných mutací, což omezuje sílu odhadů penetrace. Také jsme nebyli schopni přímo potvrdit mnoho případů rakoviny pankreatu nebo melanomu v rodinách—pouze 33% rakoviny slinivky břišní a 23% melanomu bylo potvrzeno vlastní zprávou, lékařskými záznamy, úmrtním listem nebo patologií. Stav kouření u příbuzných bylo také možné ve většině případů určit pouze zprávou probanda, také. Mezi silné stránky patří velikost studie, nevybraná povaha zjišťování případů u probandů rakoviny pankreatu a dostupnost elektronických záznamů o všech pacientech.

Naše zjištění může být užitečné pro informování genetické poradenství kromě jiných dostupných zdrojů v literatuře, s odhady rizika mutace detekce pro dané scénáře v různých kombinacích osobní a rodinné anamnéze melanomu a karcinomu pankreatu (Tabulka 3). Naše čísla pro některé skupiny jsou velmi malé, a proto odhady jsou pravděpodobně nepřesné, i když jsme přesvědčeni, že poskytovat dříve nedostatek informací pro rodiny s dětmi mimo prostředí rodiny zjišťuje především pro familiární melanom. Například, v této studii, pacienti, kteří uvádějí osobní anamnéze melanomu a rakoviny slinivky břišní, měli 9,1% (2/22) (95% CI 0-22.1%) pravděpodobnost, nesoucí mutace v CDKN2A. Nicméně, dva nosiče mutace také měl rodinné historie melanomu, zatímco 20 pacientů s melanomy a rakovina slinivky břišní bez rodinné historie buď rakovinu neměl nést mutace v CDKN2A. U pacientů, podávání hlášení osobní a rodinná anamnéza rakoviny slinivky břišní, 4.2% provedena mutace v CDKN2A, což naznačuje, že rodiny nesoucí mutace v tomto genu představují jen malou menšinu familiární rakoviny slinivky břišní.

není definitivně zodpovězena otázka, zda mutace CDKN2A dopravci mají mladší věk nástupu rakoviny slinivky břišní, jako naše nosiče mutace byly o něco mladší, než non-nosiče (průměr 61.3 vs 65.6 let), a rozdíl nedosáhl statistické významnosti (P=0.40). Alespoň jedna další studie také nezjistila žádný rozdíl ve věku při diagnóze.35 pokud je věk mezi nositeli vůbec mladší, účinek je skromný. Naši zprávu jsme také omezili na nehispánské bílé pacienty. V budoucích studiích bude užitečné rozšířit tyto analýzy na další populace a určit, zda odhady, které jsme odvodili, lze použít na pacienty všech ras.

penetrancí rakoviny slinivky břišní v CDKN2A dopravci—téměř 60% do věku 80 (95% CI 8-86%)—je vyšší než předchozí odhady 15-25% v melanomu studium rodiny.8, 14 existuje několik možných vysvětlení tohoto rozdílu. Hlášení zaujatost může existovat (konec hlášení v pankreatu pokolení nebo podhodnocování v melanomu pokolení), a naše studie je omezena tím, že spoléhat se na probanda zpráva rakoviny u příbuzných. V našem studijním vzorku mohou být také jednoduše rozdíly ve srovnání s ostatními, zejména s ohledem na environmentální rizika(např. Rozdíl v riziku pro dopravce byl skutečně zjištěn pouze u kuřáků. Nicméně, to je také možné, že určité genetické rozdíly v lokusu CDKN2A nebo modifikátor gen by mohly být spojeny s rozdíly v penetrancí jak se projevuje rakovina slinivky břišní. Pokud je nám známo, toto je první studie, která zprávu penetrancí, která zahrnuje kouření; tato informace je významná z genetické poradenství hlediska, protože je to potenciálně modifikovatelné rizikový faktor. Protože existuje malý počet případů v rodinách dopravci, více in-hloubkové studie mohou být prováděny, jako je například, zda odvykání kouření změnil riziko rakoviny slinivky. Rozdíl mezi stále kuřáky spojený s vysokým celoživotním rizikem je však podle našeho úsudku dostatečný k podpoře doporučení odvykání kouření / vyhýbání se kouření mezi nosiči CDKN2A.

Zveřejnila doporučení pro CDKN2A screeningu zahrnují pacienty s roztroušenou (≥3) primární melanomy, nebo rodiny s alespoň jedním melanom a další dva případy melanomu nebo karcinomu pankreatu v rodině, s mutací detekce ceny o 20-40% v tomto nastavení.36, 37, 38 podle těchto doporučení byly dvě ze sedmi (29%) rodin splňujících kritéria rozhodnuty nést mutaci v této studii a věříme, že je to přiměřený podíl pro diskriminaci kandidátů na genetické testování. Je však třeba také poznamenat, že většina mutací by s tímto přístupem nebyla identifikována. Úloha klinického genetického testování rizika rakoviny pankreatu je stále kontroverzní, pokud neexistují osvědčené screeningové nebo preventivní metody. Nicméně, vyhýbání se tabáku/odvykání je pravděpodobné, že oprávněné na základě jeho dobře zavedené vliv na rakovinu slinivky riziko,39, 40 kromě běžně doporučuje pravidelné vyšetření kůže a slunce vyhýbání se nižší riziko melanomu.37

závěry

zárodečné mutace CDKN2A u pacientů s rakovinou pankreatu jsou vzácné. Ti, kteří nesou takové mutace, častěji hlásí osobní nebo rodinnou anamnézu melanomu a rodinnou anamnézu rakoviny pankreatu. Pravděpodobnost detekce mutace podle osobní a rodinné anamnézy melanomu a rakoviny pankreatu je hlášena pro účely genetického poradenství. Věk při diagnóze rakoviny pankreatu může být o něco mladší pro nosiče mutací, i když nedosáhl statistické významnosti. Penetrance rakoviny slinivky břišní a melanomu byla zvýšena mezi mutaci, s rakovinou slinivky břišní odhady rizika z 58% (95% CI 8-86%) podle věku 80 a melanomu riziko 39% (95% CI 0-80) podle věku 80 v mutaci. Penetrace pro nosiče byla vyšší u stále kuřáků. Nosiče zárodečných mutací v CDKN2A by se proto měly vyvarovat užívání tabáku a měly by být zaměřeny na preventivní a screeningové studie.