Progeroid syndromy
Jedna z hlavních příčin progeroid syndromy jsou genetické mutace, které vedou k poruchám na buněčné procesy, které opravují DNA. Teorie poškození DNA stárnutí navrhuje, že stárnutí je důsledkem akumulace přirozeně se vyskytujících poškození DNA. Kumulované poškození může vzniknout reaktivními druhy kyslíku (ROS), chemickými reakcemi (např. s interkalatačními činidly), zářením, depurinací a deaminací.
Mutace ve třech třídách DNA opravy proteinů, RecQ bílkovin-jako helicases (RECQLs), nukleotidové excizní opravy (NER) proteiny, a jaderné obálky proteinů LMNA (lamins) byly spojeny s následující progeroid syndromy:
- Werner syndrom (WS)
- Bloom syndrom (BS)
- Rothmund–Thomson syndrom (RTS),
- Cockayne syndrom (CS)
- Xeroderma pigmentosum (XP)
- Trichothiodystrophy (TTD)
RecQ-spojené PSEdit
RecQ je rodina zachována ATP-dependentní helicases potřebné pro opravy DNA a brání škodlivé rekombinace a genomové nestability. DNA helikázy jsou enzymy, které se vážou na dvouvláknovou DNA a dočasně je oddělují. Toto odvíjení je nutné při replikaci genomu během mitózy, ale v kontextu PS Je to nutný krok při opravě poškozené DNA. DNA helikázy, jako je RecQ, tedy udržují integritu buňky a defekty těchto helikáz jsou spojeny se zvýšenou predispozicí k rakovině a stárnoucím fenotypům. Jedinci s PS spojeným s RecQ tedy vykazují zvýšené riziko vzniku rakoviny, což je způsobeno genomickou nestabilitou a zvýšenou mírou mutace.
Existuje pět genů kódujících RecQ u lidí (RECQ1-5), a vady v RECQL2/WRN, RECQL3/BLM a RECQL4 vést wernerův syndrom (WS), Bloom syndrom (BS), a Rothmund–Thomson syndrom (RTS), resp. Na buněčné úrovni vykazují buňky postižených jedinců chromozomální abnormality, genomickou nestabilitu a citlivost na mutageny.
Werner syndromeEdit
Werner syndrom (WS) je vzácná autozomálně recesivní porucha. Má celosvětovou incidenci menší než 1 ze 100 000 živě narozených dětí, ačkoli incidence v Japonsku a na Sardinii jsou vyšší, kde postihuje 1 z 20 000-40 000 a 1 z 50 000. Od roku 2006 bylo na celém světě hlášeno přibližně 1300 případů WS. Postižení jedinci obvykle rostou a vyvíjejí se normálně až do puberty, když nezažijí typický růst adolescentů. Průměrný věk diagnózy je dvacet čtyři. Střední a průměrný věk úmrtí jsou 47-48 a 54 let; hlavní příčinou úmrtí je kardiovaskulární onemocnění nebo rakovina.
Postižených jedinců může projevit růstovou retardací, malého vzrůstu, předčasné šedivění vlasů, vypadávání vlasů, tvorba vrásek, předčasně zestárlé tváře, beaked nosy, atrofie kůže (chřadnou) s sklerodermie-jako lézí, ztráta tukové tkáně, abnormální ukládání tuku, což vede k tenké nohy a ruce, a závažné ulcerace kolem Achillovy šlachy a malleoli. Ostatní příznaky patří změna hlasu, což je slabý, chraplavý, nebo vysoký; atrofie pohlavních žláz, což vede ke snížené plodnosti; bilaterální katarakta (zákal čočky); předčasná arterioskleróza (ztluštění a ztrátu elasticity tepen); kalcinóza (kalcifikace v cévách); aterosklerózy (ucpání cév); diabetes typu 2; ztráta kostní hmoty; teleangiektázie; a malignit. Ve skutečnosti se prevalence vzácných rakovin, jako jsou meningiomy, zvyšuje u jedinců s Wernerovým syndromem.
Přibližně 90% osob s Werner Syndrom některý z řady mutace ve stejném genu, WRN, jediný gen v současné době připojen k Werner syndrom. WRN kóduje protein WRNp, aminokyselinový protein 1432 s centrální doménou připomínající členy Helikáz RecQ. WRNp je aktivní při odvíjení DNA, což je krok nezbytný při opravě DNA a replikaci DNA. Protože funkce WRNp závisí na DNA, je funkční pouze tehdy, když je lokalizována do jádra.
Mutace, které způsobují Werner syndrom se vyskytují pouze v oblastech genu, které kódují bílkoviny a ne v nekódujících oblastech. Tyto mutace mohou mít řadu účinků. Mohou snížit stabilitu transkribované messengerové RNA (mRNA), což zvyšuje rychlost jejich degradace. S menším počtem mRNA je k dispozici méně, aby bylo možné převést do proteinu WRNp. Mutace může také vést ke zkrácení (zkrácení) WRNp bílkovin, což vede ke ztrátě jeho jaderný lokalizační signál sekvence, které by normálně transport do jádra, kde může interagovat s DNA. To vede ke snížení opravy DNA. Kromě toho jsou mutované proteiny s větší pravděpodobností degradovány než normální WRNp. Kromě toho, že způsobuje defekty v opravě DNA, jeho aberantní asociace s p53 down-reguluje funkci p53, což vede ke snížení apoptózy závislé na p53 a zvyšuje přežití těchto dysfunkčních buněk.
buňky postižených jedinců mají sníženou životnost v kultuře, více chromozomálních zlomů a translokací a rozsáhlé delece. Tato poškození DNA, chromozomové aberace a mutace mohou zase způsobit více fenotypů stárnutí nezávislých na RecQ.
Bloomův syndromedit
Bloom syndrom (BS) je velmi vzácná autozomálně recesivní porucha. Incidence je neznámá, i když je známo, že je vyšší u lidí Ashkenazi Židovské pozadí, představující v přibližně 1: 50,000. Přibližně jedna třetina jedinců, kteří mají BS jsou Ashkenazi židovského původu.
neexistuje žádný důkaz z registru Bloomova syndromu nebo z recenzované lékařské literatury, že BS je progeroidní stav spojený s pokročilým stárnutím. Je však spojena s rakovinou s časným nástupem a diabetem dospělého typu a také s Wernerovým syndromem, což je progeroidní syndrom, prostřednictvím mutace v Helikázách RecQ. Tato sdružení vedla ke spekulacím, že BS může být spojeno se stárnutím. Bohužel, průměrná délka života osob s Bloom syndrom je 27 let; v důsledku toho nejsou k dispozici dostatečné informace, aby zcela vyloučit možnost, že BS je spojena s některými rysy stárnutí.
lidé s BS začínají svůj život s nízkou hmotností a délkou, když se narodí. I jako dospělí, obvykle zůstávají pod 5 stop vysoký. Jedinci s BS se vyznačují nízkou hmotností a výškou a abnormálními rysy obličeje, zejména dlouhý, úzká tvář s malou dolní čelistí, velký nos a prominentní uši. Většina z nich také vyvine fotosenzitivitu, která způsobuje rozšíření krevních cév a vede ke zčervenání kůže, obvykle prezentované jako „náplast zarudlé kůže ve tvaru motýla přes nos a tváře“.Další charakteristiky BS patří poruchami učení, zvýšené riziko diabetu, gastroezofageální reflux (GER), chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN). Ger může také vést k opakujícím se infekcím horních cest dýchacích, uší a plic během dětství. Bs způsobuje neplodnost u mužů a sníženou plodnost a časný nástup menopauzy u žen. V souladu s jakýmkoli PS spojeným s RecQ mají lidé s BS zvýšené riziko vzniku rakoviny, často více než jednoho typu.
BS je způsobena mutacemi v genu BLM, který kóduje protein Bloomova syndromu, Helikázu RecQ. Tyto mutace mohou být frameshift, missense, non-sense nebo mutace jiného druhu a pravděpodobně způsobí delece v genovém produktu. Kromě aktivity helikázy, která je společná všem helixům RecQ, působí také jako prevence nevhodné homologní rekombinace. Během replikace genomu, dvě kopie DNA, nazývané sesterské chromatidy, jsou drženy pohromadě strukturou zvanou centromera. Během této doby jsou homologní (odpovídající) kopie v těsné fyzické blízkosti, což jim umožňuje „křížit“ a vyměňovat si genetickou informaci, což je proces zvaný homologní rekombinace. Vadná homologní rekombinace může způsobit mutaci a genetickou nestabilitu. Taková defektní rekombinace může zavádět mezery a zlomy v genomu a narušit funkci genů, což může způsobit zpomalení růstu, stárnutí a zvýšené riziko rakoviny. Zavádí mezery a přestávky v genomu a narušuje funkci genů, což často způsobuje zpomalení růstu, stárnutí a zvýšené riziko rakoviny. Bloom syndrom protein interaguje s dalšími proteiny, jako je topoizomerázy IIIa a RMI2, a potlačuje nelegitimní rekombinace mezi sekvence, které jsou odlišné od přísné homologie, tedy zachování stability genomu. Jedinci s BS mají mutaci ztráty funkce, což znamená, že nelegitimní rekombinace již není potlačena, což vede k vyšší míře mutace (~10-100 krát nad normálem, v závislosti na typu buňky).
ner protein-associated PSEdit
Oprava excize nukleotidů je mechanismus opravy DNA. Existují tři cesty opravy excize: Oprava excize nukleotidů (NER), Oprava bazické excize (BER) a oprava nesouladu DNA (MMR). V NER je poškozený řetězec DNA odstraněn a nepoškozený řetězec je udržován jako šablona pro tvorbu komplementární sekvence s DNA polymerázou. Dna ligáza spojuje prameny dohromady za vzniku dsDNA. Pro NER existují dvě subpathways, které se liší pouze svým mechanismem rozpoznávání: globální genomický NER (GG-NER)a transkripční spojený NER (TC-NER).
defekty v dráze NER byly spojeny s progeroidními syndromy. V této cestě je 28 genů. Jedinci s defekty v těchto genech mají často vývojové vady a vykazují neurodegeneraci. Mohou také vyvinout CS, XP a TTD, často ve vzájemné kombinaci, jako u kombinovaného syndromu xeroderma pigmentosa-Cockayne (XP-CS). Varianty těchto onemocnění, jako je syndrom DeSanctis–Cacchione a Cerebro-oculo-facio-skeletální (cofs) syndrom, mohou být také způsobeny defekty v dráze NER. Na rozdíl od PS spojeného s RecQ však ne všichni jedinci postižení těmito nemocemi mají zvýšené riziko rakoviny. Všechny tyto poruchy mohou být způsobeny mutacemi v jednom genu, XPD nebo v jiných genech.
Cockayneův syndromedit
Cockayneův syndrom (CS) je vzácný autozomálně recesivní PS. Existují tři typy CS, které se vyznačují závažností a věkem nástupu. Vyskytuje se rychlostí asi 1 z 300 000-500 000 ve Spojených státech a Evropě. Průměrný věk úmrtí je ~12 let, i když se různé formy výrazně liší. Jedinci s typem I (nebo klasickou) formou poruchy obvykle nejprve vykazují příznaky mezi jedním a třemi lety a mají životnost mezi 20 a 40 lety. Cockayneův syndrom typu II (CSB) je závažnější: symptomy přítomné při narození a jednotlivci žijí přibližně ve věku 6-7 let. Typ III má nejmírnější příznaky, první dárky později v dětství a příčinou úmrtí je často těžká nervový systém poškození a infekce dýchacích cest.
jedinci s CS se objevují předčasně ve věku a vykazují těžkou retardaci růstu vedoucí k krátkému vzrůstu. Mají malou hlavu (méně než směrodatná odchylka -3), nedokáží přibírat na váze a nedaří se jim. Mají také extrémní kožní fotosenzitivita (citlivost na sluneční záření), psychomotorické abnormality a hluchota, a často vykazují lipoatrofie, atrofická kůže, těžké zubní kaz, řídké vlasy, usazeniny vápníku v neuronech, šedý zákal, senzorineurální ztráta sluchu, pigmentového retinopatie, a kostní abnormality. Nemají však vyšší riziko rakoviny.
je známo, že typy I a II jsou způsobeny mutací specifického genu. CSA je způsobena mutacemi v křížově doplňujícím genu 8 (ERCC8), který kóduje protein CSA. Předpokládá se, že tyto mutace způsobují alternativní sestřih pre-mRNA, což vede k abnormálnímu proteinu. CSB je způsobena mutacemi v genu ERCC6, který kóduje protein CSB. CSA a CSB se účastní transkripce-spolu NER (TC-NER), která se podílí na opravách DNA; ubiquitinate RNA polymerázy II, zastavit jeho pokrok, což umožňuje TC-NER mechanismus mají být provedeny. Ubikvitinovaný RNAP II se pak disociuje a je degradován proteazomem. Mutace v ERCC8, ERCC6, nebo obě DNA je již opraven prostřednictvím TC-NER, a hromadění mutací vede k buněčné smrti, což může přispět k příznaky Cockayne syndrome.
Xeroderma pigmentosumeditovat
Xeroderma pigmentosum (XP) je vzácné autozomálně recesivní onemocnění, postihuje asi jednoho milionu ve Spojených Státech a autochthonic Evropě populace, ale vyšší výskyt v Japonsku, v Severní Africe a na Blízkém Východě. V letech 1874 až 1982 bylo publikováno 830 případů. Porucha se projevuje v dětství nebo v raném dětství.
Xeroderma pigmentosum většinou postihuje oko a kůži. Jedinci s XP mají extrémní citlivost na světlo v ultrafialovém spektru, a to od jednoho do dvou let věku, a způsobuje spálení sluncem, pihování kůže, suchá kůže a pigmentace po expozici. Když je oko vystaveno slunečnímu záření, stane se podrážděným a krvavým a rohovka se zakalí. Kolem 30% postižených jedinců také rozvíjet neurologické abnormality, včetně hluchota, špatná koordinace, snížená duševní schopnosti, obtíže při polykání a mluvení, a záchvaty; tyto účinky mají tendenci stát se postupně zhoršuje v průběhu času. Všichni postižení jedinci mají 1000krát vyšší riziko vzniku rakoviny kůže: polovina postižené populace vyvine rakovinu kůže do 10 let, obvykle v oblastech nejvíce vystavených slunečnímu záření(např. Zvyšuje se také riziko dalších rakovin, jako jsou nádory mozku, rakovina plic a rakovina očí.
existuje osm typů XP (XP-a až XP-G), plus Typ varianty (XP-V), všechny kategorizované na základě genetické příčiny. XP může být způsobeno mutacemi v kterémkoli z těchto genů: DDB2, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, XPA, XPC. Všechny tyto geny jsou zapojeny do cesty opravy NER, která opravuje poškozenou DNA. Varianta formuláře, XP-V, je způsobena mutací v genu POLH, které na rozdíl od zbytku není kód pro komponenty NER cestu, ale vytváří DNA polymerázu, která umožňuje přesné translesion syntézu DNA poškození plynoucí z UV záření; jeho mutace vede k celkovému zvýšení UV-dependentní mutace, což v konečném důsledku způsobuje příznaky XP.
Trichothiodystrophyeditovat
Trichothiodystrophy (TTD) je vzácné autozomálně recesivní onemocnění, jehož příznaky se klenou přes několik systémů a mohou značně lišit v závažnosti. Míra výskytu TTD se odhaduje na 1, 2 na milion v západní Evropě. Mírnější případy způsobují řídké a křehké vlasy, což je způsobeno nedostatkem síry, což je prvek, který je součástí matricových proteinů, které dodávají vlasům sílu. Závažnější případy způsobují opožděný vývoj, významné mentální postižení, a opakující se infekce; nejzávažnější případy vidí smrt v dětství nebo v raném dětství.
TTD také ovlivňuje matku postiženého dítěte během těhotenství, kdy může zaznamenat vysoký krevní tlak vyvolaný těhotenstvím a vyvinout HELLP syndrom. Dítě má vysoké riziko předčasného narození a bude mít nízkou porodní hmotnost. Po narození je normální růst dítěte zpomalen, což má za následek krátkou postavu.
mezi Další příznaky patří šupinatá kůže, abnormality nehtů a nehty na nohou, zákal oční čočky od narození (vrozený šedý zákal), špatná koordinace, a oční a kosterní abnormality. Polovina postižených jedinců také zažívá fotosenzitivitu na UV světlo.
TTD je způsobena mutací v jednom ze tří genů, ERCC2, ERCC3, nebo GTF2H5, z nichž první dvě jsou také spojeny s xeroderma pigmentosum. Pacienti s TTD však nevykazují vyšší riziko vzniku rakoviny kůže, na rozdíl od pacientů s XP. Tři geny spojené s TTD kódování pro XPB, XPD a p8/TTDA obecné transkripční faktor IIH (TFIIH) komplex, který se podílí na transkripci a opravy poškození DNA. Mutace v jednom z těchto genů způsobují snížení genové transkripce, což může být zapojen do vývoje (včetně placentární vývoj), a tak může vysvětlit retardace v intelektuální schopnosti, v některých případech; tyto mutace vedou také ke snížení opravy DNA, což způsobuje fotosenzitivní.
existuje také forma TTD bez fotosenzitivity, i když její mechanismus je nejasný. Gen MPLKIP byl spojen s touto formou TTD, i když představuje pouze 20% všech známých případů fotosenzitivní formy TTD a funkce jeho genového produktu je také nejasná. Mutace v genu TTDN1 vysvětlují dalších 10% fotosenzitivního TTD. Funkce genového produktu TTDN1 není známa, ale pohlavní orgány jedinců s touto formou TTD často neprodukují žádné hormony, což je stav známý jako hypogonadismus.