Savaysa

KLINICKÉ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Edoxaban je selektivní inhibitor FXa. Nevyžaduje antitrombin III pro antitrombotickou aktivitu. Edoxaban inhibuje volnou FXa a aktivitu protrombinázy a inhibuje agregaci trombinem indukovanou destičku. Inhibice FXa v koagulační kaskádě snižuje tvorbu trombinu a snižuje tvorbu trombů.

Farmakodynamika

Jako výsledek inhibice FXa, edoxaban prodlužuje koagulační čas testy, např. protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT). Změny pozorované u PT, INR a aPTT při očekávané terapeutické dávce jsou však malé, podléhají vysokému stupni variability a nejsou užitečné při sledování antikoagulačního účinku edoxabanu. Po perorálním podání jsou vrcholové farmakodynamické účinky pozorovány během 1-2 hodin, což odpovídá maximálním koncentracím edoxabanu (Cmax).

Srdeční Elektrofyziologie

V podrobné QT studii u zdravých mužů a žen ve věku 19 až 45 let, žádné prodloužení QTc intervalu bylo pozorováno s edoxaban (90 mg a 180 mg).

Efekt PCCs Na Farmakodynamiku SAVAYSA

není systematické hodnocení krvácení obrat o 4-faktor koncentrát protrombinového komplexu (PCC) výrobky, u pacientů, kteří obdrželi SAVAYSA.

Účinky PCC (50 IU/kg) na farmakodynamiku edoxaban byla studována u zdravých subjektů po punch biopsie. Po podání jedné dávky edoxaban, endogenní potenciál trombinu (ETP) se vrátil k pre-edoxaban základní hladiny do 0,5 hodiny po zahájení 15 minut infuze 50 IU/kg PCC, ve srovnání s více než 24 hodin s placebem. Tím ETP úrovní nadále rostl a přesáhl pre-edoxaban základní, dosahující maximální výšky (~40% více než v pre-edoxaban úrovně) ve 22 hodin po podání PCC dávka, která byla poslední pozorování ETP. Klinický význam tohoto zvýšení ETP není znám.

Farmakodynamické Interakce

Aspirin

Současné podávání aspirinu (100 mg nebo 325 mg) a zvýšené krvácení edoxaban čas relativní pozorované u těchto léčiv samostatně.

NSAID (Naproxen)

Současné podávání naproxenu (500 mg) a zvýšené krvácení edoxaban čas relativní pozorované u těchto léčiv samostatně.

Farmakokinetika

Edoxaban zobrazuje přibližně úměrná dávce farmakokinetika u dávek 15 až 150 mg a 60 do 120 mg po podání jedné a opakovaných dávek, respektive u zdravých jedinců.

absorpce

po perorálním podání jsou maximální plazmatické koncentrace edoxabanu pozorovány během 1-2 hodin. Absolutní biologická dostupnost je 62%. Jídlo neovlivňuje celkovou systémovou expozici edoxabanu. SAVAYSA byl podáván s jídlem nebo bez jídla ve studiích ENGAGE af-TIMI 48 a Hokusai VTE.

Správa drcený 60 mg tablet, buď přimíchat do přesnídávky nebo suspendované ve vodě a vzhledem k tomu, nasogastrickou sondou, ukázalo podobnou expozici ve srovnání s podáváním neporušenou tabletu.

distribuce

dispozice je dvoufázová. Distribuční objem v ustáleném stavu (Vdss )je 107 (19,9) l. Vazba na plazmatické bílkoviny in vitro je přibližně 55%. Neexistuje klinicky relevantní akumulace edoxabanu (akumulační poměr 1,14) při dávkování jednou denně.

ustálených koncentrací je dosaženo během 3 dnů.

metabolismus

nezměněný edoxaban je převládající formou v plazmě. Dochází k minimálnímu metabolismu hydrolýzou (zprostředkovanou karboxylesterázou 1), konjugací a oxidací CYP3A4.

převládající metabolit M-4, vytvořený hydrolýzou, je člověk-konkrétní a aktivní a dosahuje méně než 10% expozice mateřské látky u zdravých jedinců. Expozice ostatním metabolitům je nižší než 5% expozice edoxabanu.

eliminace

Edoxaban je vylučován primárně v nezměněné formě močí. Renální clearance (11 L/hod) představuje přibližně 50% celkové clearance edoxabanu (22 L / hod). Metabolismus a vylučování žlučí/střevem tvoří zbývající clearance. Terminální eliminační poločas edoxabanu po perorálním podání je 10 až 14 hodin.

Specifické Populace

Jaterním Poškozením

Ve vyhrazené farmakokinetické studii u pacientů s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater (klasifikována jako Child-Pugh A nebo Child-Pugh B) vykazovaly podobnou farmakokinetiku a farmakodynamiku jejich uzavřeno zdravé kontrolní skupiny. S podáváním edoxabanu pacientům s těžkou poruchou funkce jater nejsou žádné klinické zkušenosti .

funkce Ledvin

Ve zvláštní farmakokinetické studie, celková systémová expozice edoxaban pro pacienty s CrCL > 50 < 80 mL/min, CrCL 30-50 mL/min, CrCL < 30 mL/min, nebo podstupujících peritoneální dialýzu, byla zvýšená o 32%, 74%, 72% a 93%, respektive, v porovnání se subjekty s CrCL ≥ 80 mL/min .

hemodialýza

4hodinová hemodialýza snížila celkovou expozici edoxabanu o méně než 7%.

věk

v populační farmakokinetické analýze neměl věk po zohlednění funkce ledvin a tělesné hmotnosti žádný další klinicky významný účinek na farmakokinetiku edoxabanu.

Hmotnost

V populační farmakokinetické analýzy celkové expozice u pacientů se střední nízké tělesné hmotnosti (55 kg) se zvýšil o 13% ve srovnání s pacienty s mediánem vysokou tělesnou hmotností (84 kg).

pohlaví

v populační farmakokinetické analýze nemělo pohlaví po zohlednění tělesné hmotnosti žádný další klinicky významný účinek na farmakokinetiku edoxabanu.

Rasa

v populační farmakokinetické analýze byly expozice edoxabanu u asijských i neasijských pacientů podobné.

lékové Interakce

In vitro lékové Interakce Studie

In vitro studie naznačují, že edoxaban neinhibuje hlavní enzymy cytochromu P450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) a neindukuje CYP1A2, CYP3A4 nebo P-gp transporter (MDR1). In vitro data také ukazují, že edoxaban neinhibuje následující transportérů v klinicky relevantních koncentracích: P-gp, organické aniontové transportéry OAT1 nebo OAT3, transportéry organických kationtů OCT1 nebo OCT2; nebo organický ion přepravu polypeptidy OATP1B1 nebo OATP1B3. Edoxaban je substrátem transportéru P-gp.

Vliv Jiných Léků Na SAVAYSA

efekt podáván amiodaron, cyklosporin, dronedaron, erythromycin, ketokonazol, chinidin, verapamil, a rifampin na edoxaban expozice je znázorněno na Obrázku 12.1.

Obrázek 12.1: Přehled lékových Interakcí Studijní Výsledky

Dopad Edoxaban Na Jiné Léky

Edoxaban zvýšil Cmax současně podávaného digoxinu o 28%; AUC však nebyla ovlivněna. Edoxaban neměl žádný vliv na Cmax a AUC chinidinu.

edoxaban snížil Cmax a AUC souběžně podávaného verapamilu o 14% a 16%.

Klinické Studie

Nonvalvular Fibrilace Síní

ENGAGE AF-TIMI 48 Studie

ENGAGE AF-TIMI 48 (NCT00781391) studie byla mnohonárodní, dvojitě zaslepené, noninferioritu studii porovnávající účinnost a bezpečnost dvou SAVAYSA zacházení se zbraněmi (60 mg a 30 mg) na warfarin (titrován na INR 2,0-3.0) při snižování rizika cévní mozkové příhody a systémových embolických příhod u pacientů s NVAF. Non-inferioritní hranice (stupeň méněcennosti SAVAYSA na warfarin, který měl být vyloučeno), byla stanovena na 38%, což odráží výrazný vliv warfarinu na snížení tahy. Primární analýza zahrnovala jak ischemické, tak hemoragické mrtvice.

pro vstup do studie museli pacienti mít jeden nebo více z následujících dalších rizikových faktorů pro cévní mozkovou příhodu:

• předchozí cévní mozkové příhody (ischemické nebo neznámý typ), tranzitorní ischemická ataka (TIA) nebo non-CNS systémové embolie, nebo
• 2 nebo více z následujících rizikových faktorů:
  • věk ≥ 75 let,
  • hypertenze,
  • srdeční selhání, nebo
  • diabetes mellitus

Celkem 21,105 pacientů bylo randomizováno a sledováno po medián 2,8 let a léčených pro medián 2,5 let. Pacienti v SAVAYSA zacházení se zbraněmi měl svou dávku na polovinu (60 mg polovinu na 30 mg nebo 30 mg snižuje na 15 mg), pokud jeden nebo více z následujících klinických faktorů byli přítomni: CrCL ≤ 50 mL/min, nízkou tělesnou hmotností (≤ 60 kg) nebo současné podávání specifické inhibitory P-gp (verapamil, chinidin, dronedaron). Pacienti léčení antiretrovirovou léčbou (ritonavirem, nelfinavirem, indinavirem, sachinavirem) a cyklosporinem byli ze studie vyloučeni. Přibližně 25% pacientů ve všech léčebných skupinách dostalo na začátku léčby sníženou dávku a dalších 7% bylo během studie sníženo. Nejčastějším důvodem snížení dávky byl CrCL ≤ 50 mL / min při randomizaci (19% pacientů).

pacienti byli dobře vyváženi s ohledem na demografické a výchozí charakteristiky. Procento pacientů ve věku ≥ 75 let a ≥ 80 let bylo přibližně 40% a 17%. Většina pacientů byli běloši (81%) a muži (62%). Přibližně 40% pacientů neužívalo antagonistu vitaminu K (VKA) (tj. nikdy neužívalo VKA nebo neužívalo VKA déle než 2 měsíce).

průměrná tělesná hmotnost pacienta byla 84 kg (185 liber) a 10% pacientů mělo tělesnou hmotnost ≤ 60 kg. Souběžná onemocnění pacientů v této studii zahrnuty hypertenze (94%), městnavé srdeční selhání (58%), a předchozí cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (28%). Při zahájení léčby bylo přibližně 30% pacientů užíváno aspirinem a přibližně 2% pacientů užívalo thienopyridin.

Pacientů randomizovaných k warfarinu ruku dosaženo tím TTR (čas v terapeutickém rozmezí INR 2.0-3.0) 65%, v průběhu studie.

primárním výsledným ukazatelem studie byl výskyt první tah (buď ischemické nebo hemoragické), nebo systémové embolie akce (VIZ), které se vyskytly během léčby nebo do 3 dnů od poslední dávky přijata. V celkových výsledcích studie, je uveden v Tabulce 14.1, jak léčba náručí SAVAYSA nebyly nižší než warfarin pro primární cílový parametr účinnosti, mrtvice nebo VIDĚT. Léčebné rameno 30 mg (snížená dávka 15 mg) však bylo v primárním cílovém parametru číselně méně účinné než warfarin a bylo také výrazně nižší ve snižování rychlosti ischemické cévní mozkové příhody. Na základě plánovaného převahu analýzy (ITT, která vyžaduje p < 0.01 na úspěch), statistickou převahu 60 mg (30 mg-snížení) léčba paže ve srovnání s warfarinem nebyla stanovena v celkové studijní populaci, ale tam byl příznivý trend .

tabulka 14.1: Tahy a Systémovými Příhod v ENGAGE AF-TIMI 48 Studie (mITT, na Treatmenta)

Události	SAVAYSA 30 mgb (N = 7002) n (%/yr)c	SAVAYSA 60 mgb (N = 7012) n (%/yr)c	Warfarin (N = 7012) n (%/yr)c	SAVAYSA 30 mg vs warfarin HR (CI)d p-hodnota	SAVAYSA 60 mg vs warfarin HR (CI)d p-hodnota
První Mrtvice nebo VIDĚT	253 (1.6)	182 (1.2)	232 (1.5)	1.07 (0.87, 1.31) p = 0.44	0.79 (0.63, 0.99) p = 0.017
Ischemic Stroke	225 (1.4)	135 (0.9)	144 (0.9)	1.54 (1.25, 1.90)	0.94 (0.75, 1.19)
Hemorrhagic Stroke	18 (0.1)	39 (0.3)	75 (0.5)	0.24 (0.14, 0.39)	0.52 (0.36, 0.77)
Systemic Embolism	10 (< 0.1)	8 (< 0.1)	13 (< 0.1)	0.75 (0.33, 1.72)	0.62 (0.26, 1.50)
Abbreviations: HR = Poměr rizik oproti Warfarinu, CI = Interval Spolehlivosti, n = počet událostí, mITT = Modifikovaná Intent-to-Treat, N = počet pacientů z mITT populace, PODÍVEJTE se = Systémová Embolie Případě, yr = rok. Zahrnuje události během léčby nebo do 3 dní po ukončení léčby ve studii b Zahrnuje pacienty, kteří dávka snížena na 15 mg 30 mg léčebných skupin a 30 mg pro 60 mg léčebných skupin c příhod (%/rok) je vypočtena jako počet příhod/téma-rok vystavení. d 97,5% CI pro primární cílový parametr první mrtvice nebo viz. 95% CI pro Cévní mozková příhoda, Hemoragická cévní mozkové příhody nebo Systémové Embolie

Obrázek 14.1 je děj čas od randomizace do vzniku prvních primární cílový parametr u všech pacientů randomizovaných do skupiny s 60 mg SAVAYSA nebo warfarin.

obrázek 14.1: Kaplan-Meierovy Kumulativní příhod Odhady pro Primární cílový parametr (první výskyt cévní mozkové příhody nebo VIZ), (mITT*)

incidence primárního cílového parametru mrtvice nebo VIDĚT u pacientů (N = 1776) zacházet s 30 mg snížená dávka SAVAYSA, protože z úrovně CrCL ≤ 50 mL/min, nízké tělesné hmotnosti ≤ 60 kg nebo souběžného použití P-gp inhibitoru, byla 1.79% za rok. U pacientů s některou z těchto vlastností kteří byli randomizováni k léčbě warfarinem měl incidence primárního cílového parametru 2,21% ročně .

Ve všech randomizovaných pacientů během celkové doby studia, sazby CV smrt s SAVAYSA a warfarin, byly 2.74% ročně vs. 3.17% ročně, resp.

výsledky studie ENGAGE af-TIMI 48 pro primární cílový parametr účinnosti pro většinu hlavních podskupin jsou znázorněny na obrázku 14.2.

obrázek 14.2: studie ENGAGE Af-TIMI 48: Primárním cílovým parametrem Účinnosti u Podskupin (ITT Analýza Nastavit)

Poznámka: výše uvedený obrázek představuje účinky u různých podskupin, z nichž všechny jsou základní charakteristiky a z nichž většina byla předem specifikované. Uvedené 95% limity spolehlivosti nezohledňují, kolik srovnání bylo provedeno, ani neodrážejí účinek konkrétního faktoru po úpravě pro všechny ostatní faktory. Zjevná homogenita nebo heterogenita mezi skupinami by neměla být příliš interpretována.

výsledky studie ENGAGE af-TIMI 48 ukazují silný vztah mezi hladinami edoxabanu v krvi a jeho účinností při snižování rychlosti ischemické cévní mozkové příhody. Tam byla 64% nárůst v ischemické cévní mozkové příhody frekvence u pacientů v 30 mg léčba paže (včetně pacientů se dávka snížena na 15 mg) ve srovnání s 60 mg léčba paže (včetně pacientů se dávka snížena na 30 mg). Přibližně polovina SAVAYSA dávka je eliminován ledvinami, a edoxaban v krvi jsou nižší u pacientů s lepší funkcí ledvin, v průměru o 30% nižší u pacientů s CrCL > 80 mL/min, a o 40% nižší u pacientů s CrCL > 95 mL/min, když ve srovnání s pacienty s CrCL > 50 až ≤ 80 mL/min. S ohledem na zřejmý vztah dávky a v krvi se účinnost v ENGAGE AF-TIMI 48 studie, lze předpokládat, že pacienti s lepší funkcí ledvin by se ukázat, menší vliv SAVAYSA ve srovnání s warfarinem, než by u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin, a to bylo ve skutečnosti pozorováno.

Tabulka 14.2 ukazuje výsledky pro studium primárního cílového parametru účinnosti prvním úderem, nebo VIDĚT, stejně jako účinky na ischemické a hemoragické mrtvice v pre-randomizace CrCL podskupiny pro SAVAYSA 60 mg (včetně 30 mg-snížení) a warfarin. Tam byla snížená rychlost ischemické cévní mozkové příhody s SAVAYSA 60 mg ve srovnání s warfarinem u pacientů s CrCL > 50 až ≤ 80 mL/min . U pacientů s CrCL > 80 až ≤ 95 mL / min výsledky pro ischemickou cévní mozkovou příhodu mírně upřednostňují warfarin s intervalem spolehlivosti, který překračuje 1,0 . Rychlost ischemické cévní mozkové příhody byla vyšší ve srovnání s warfarinem u pacientů s CrCL > 95 mL / min . Farmakokinetické údaje naznačují, že u pacientů s CrCL > 95 mL/min mají nižší plazmatické edoxaban úrovních, spolu s nižší míra krvácení oproti warfarinu než u pacientů s CrCL ≤ 95 mL/min. Přípravek SAVAYSA by proto neměl být používán u pacientů s CrCL > 95 mL / min .

U pacientů s CrCL ≤ 95 mL/min, SAVAYSA 60 mg (30 mg-snížení) léčba paže snižuje riziko mrtvice nebo VIDĚT, když ve srovnání s warfarinem .

V indikované populaci (CrCL ≤ 95 mL/min), během celé studijní období, sazby CV smrt s SAVAYSA a warfarin, byly na 2,95% ročně vs. 3.59% ročně, resp.

tabulka 14.2: Primární Endpoint, Ischemické a Hemoragické Mrtvice Výsledky v jako Funkce Výchozí Clearance Kreatininu (mITT Populace, Na – Léčba)

ZDVIH TYP Funkce Ledvin Subgroupsa	Léčba Paže	n (N)	Událost Sazba (%/yr)	SAVAYSA 60 mg vs Warfarin HR (95% CI)
PRIMÁRNÍ ENDPOINT (ZDVIH/VIZ)
≤ 95 (Uvedené Populace)	Warfarin	211 (5485)	1.8	0.68 (0.55, 0.84)
	SAVAYSA 60 mg	142(5417)	1.2
≤ 50b	Warfarin	50 (1356)	2.0	0.90 (0.60, 1.34)
	SAVAYSA 60 mg	45 (1372)	1.8
> 50 rychlost ≤ 80	Warfarin	135 (3053)	2.0	0.53 (0.40, 0.70)
	SAVAYSA 60 mg	71 (3020)	1.1
> 80 sazba ≤ 95	Warfarin	26 (1076)	1.0	1.05 (0.61, 1.82)
	SAVAYSA 60 mg	26(1025)	1.1
> 95*	Warfarin	21 (1527)	0.6	1.87 (1.10, 3.17)
	SAVAYSA 60 mg	40 (1595)	1.0
ISCHEMICKÉ cévní mozkové příhody
≤ 95 (Uvedené Populace)	Warfarin	129 (5485)	1.1	0.80 (0.62, 1.04)
	SAVAYSA 60 mg	102 (5417)	0.9
≤ 50b	Warfarin	28 (1356)	1.1	1.11 (0.66, 1.84)
	SAVAYSA 60 mg	31 (1372)	1.2
> 50 až ≤ 80	Warfarin	83 (3053)	1.2	0.63 (0.44, 0.89)
	SAVAYSA 60 mg	52 (3020)	0.8
> 80 k ≤ 95	Warfarin	18 (1076)	0.7	1.11 (0.58, 2.12)
	SAVAYSA 60 mg	19 (1025)	0.8
> 95*	Warfarin	15 (1527)	0.4	2.16 (1.17, 3.97)
	SAVAYSA 60 mg	33 (1595)	0.9
HEMORAGICKÉ MRTVICE
≤95 (Uvedené Populace)	Warfarin	70 (5485)	0.6	0.50 (0.33, 0.75)
	SAVAYSA 60 mg	34 (5417)	0.3
≤50b	Warfarin	18 (1356)	0.7	0.66 (0.32, 1.36)
	SAVAYSA 60 mg	12 (1372)	0.5
> 50 až ≤ 80	Warfarin	45 (3053)	0.7	0.38 (0.22, 0.67)
	SAVAYSA 60 mg	17 (3020)	0.3
> 80 k ≤95	Warfarin	7(1076)	0.3	0.76 (0.24, 2.38)
	SAVAYSA 60 mg	5(1025)	0.2
> 95*	Warfarin	6(1527)	0.2	0.98 (0.31, 3.05)
	SAVAYSA 60 mg	6(1595)	0.2
Zkratky: HR = Poměr rizik oproti Warfarinu, CI = Interval Spolehlivosti, n = počet událostí, mITT = Modifikovaná Intent-to-Treat, N = počet pacientů z mITT populace, yr = rok. * Viz Upozornění v rámečku podskupiny renálních funkcí jsou založeny na odhadované clearance kreatininu v mL / min vypočtené pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce. b 83% pacientů s pre-randomizací CrCL ≤ 50 mL / min ve skupině SAVAYSA 60 mg bylo sníženo a následně dostávalo SAVAYSA 30 mg denně. Všichni pacienti ve skupině s warfarinem s CrCL ≤ 50 mL/min byli léčeni stejným způsobem jako pacienti s vyššími hladinami CrCL.

Přechod Na Jiné Antikoagulancia V ENGAGE AF-TIMI 48 Studie

V ENGAGE AF-TIMI 48 studie, plány pro přechod od studie léky na open-label warfarin na konci studie byly spojeny s podobnými sazby cévní mozkové příhody a systémové embolie v SAVAYSA 60 mg a warfarinu skupin . V SAVAYSA 60 mg skupina 7 (0.2%) 4529 pacientů měl mrtvici nebo VIDĚT ve srovnání s 7 (0.2%) 4506 pacientů na warfarinu ruku.

Léčba Hluboké Žilní Trombózy A Plicní Embolie

Hokusai VTE Studie

SAVAYSA pro léčbu pacientů s hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) byl studován v multi-národní, dvojitě zaslepené studii (Hokusai VTE) (NCT00986154), která srovnávala účinnost a bezpečnost SAVAYSA 60 mg perorálně jednou denně warfarin (titrován na INR 2,0 až 3,0) u pacientů s akutní symptomatické žilní tromboembolie (VTE) (DVT nebo PE s nebo bez DVT). Všichni pacienti měli VTE potvrzen vhodné diagnostické zobrazování na začátku léčby a obdrželi počáteční terapie heparinem s nízkomolekulární heparin (LMWH) nebo nefrakcionovaným heparinem po dobu nejméně 5 dnů a až do INR (zdánlivý nebo skutečný) byla ≥ 2.0 na dvě měření. Zaslepená léčba v rameni s warfarinem byla zahájena souběžně s počáteční léčbou heparinem a v rameni SAVAYSA po vysazení počátečního heparinu. Pacienti randomizovaní do skupiny léčené přípravkem SAVAYSA dostávali 30 mg jednou denně, pokud splnili jedno nebo více z následujících kritérií: CrCL 30-50 mL/min, tělesná hmotnost ≤ 60 kg nebo souběžného použití specifických P-gp inhibitory (verapamil a chinidin nebo krátkodobé současné podávání azithromycinu, klarithromycinu, erythromycinu, orální itrakonazol nebo perorální ketokonazol). Dávkovací režim edoxabanu měl být vrácen k pravidelné dávce 60 mg jednou denně kdykoli subjekt neužívá souběžné léky za předpokladu, že nejsou splněna žádná jiná kritéria pro snížení dávky. Jiné inhibitory P-gp nebyly ve studii povoleny. Pacienti léčení antiretrovirovou léčbou (ritonavirem, nelfinavirem, indinavirem, sachinavirem) a cyklosporinem byli ze studie Hokusai VTE vyloučeni. Současné užívání těchto léků se SAVAYSOU nebylo u pacientů studováno. Trvání léčby bylo od 3 měsíců do 12 měsíců, stanoveno zkoušejícím na základě klinických příznaků pacienta. Byli vyloučeni pacienti, pokud jsou nutné trombektomie, vložení dutých filtr, použití fibrinolytické agent, nebo použití jiné inhibitory P-gp, měl clearance kreatininu < 30 mL/min, významné onemocnění jater, nebo aktivní krvácení. Primárním výsledkem účinnosti byla symptomatická VTE, definovaná jako kombinace rekurentní hluboké žilní trombózy, nové nefatální symptomatické PE a fatální PE během 12měsíčního období studie.

celkem 8292 byli pacienti randomizováni SAVAYSA nebo warfarin a byli sledováni po dobu léčby 252 dní pro SAVAYSA a 250 dní pro warfarin. Průměrný věk byl přibližně 56 let. Populace byla 57% mužů, 70% bělochů, 21% Asiatů a asi 4% černochů. Prezentující diagnóza byla PE (s nebo bez DVT) u 40,7% a DVT pouze u 59,3% pacientů. Na začátku 27.6% pacientů mělo pouze dočasné rizikové faktory (např. trauma, chirurgický zákrok,imobilizace, estrogenová terapie). Celkově o 9,4% mělo v anamnéze rakovinu, 17.3% měli pacienti ve věku ≥ 75 let a/nebo tělesná hmotnost ≤ 50 kg, a/nebo CrCL < 50 mL/min, a 31,4% pacientů mělo NT-ProBNP ≥ 500 pg/mL.

Aspirin byl užíván jako při současné léčbě antitrombotickými léky přibližně u 9% pacientů v obou skupinách.

ve skupině léčené warfarinem byl medián TTR (čas v terapeutickém rozmezí, INR 2,0 až 3,0) 65,6%.

celkem 8240 pacientů (n = 4118 pro SAVAYSA a n = 4122 pro warfarin) obdržel studii lék a jsou zahrnuty v modifikované intent-to-treat (mITT) populace. SAVAYSA byla prokázána non-inferiorita k warfarinu pro primární endpoint rekurentní VTE (Tabulka 14.3, Obrázek 14.3).

Tabulka 14.3: Primární Kompozitní cílový parametr Účinnosti, Výsledky v Hokusai VTE (mITT Celkové Doby Studia)

Primární Endpoint	SAVAYSAa n/N (%)	Warfarin n/N (%)	SAVAYSA vs. Warfarin HR (95% CI)
Všichni pacienti se symptomatickou rekurentní VTEb	130/4118 (3.2)	146/4122 (3.5)	0.89 (0.70,1.13)
PE s nebo bez DVT	73/4118 (1.8)	83/4122 (2.0)	–
Fatální PE a Smrt, kde PE nelze vyloučit	24/4118 (0.6)	24/4122 (0.6)	–
Non-fatální PE	49/4118 (1.2)	59/4122 (1.4)	–
DVT pouze	57/4118 (1.4)	63/4122 (1.5)	–
Index PEc pacientů se symptomatickou rekurentní VTE	47/1650 (2.8)	65/1669 (3.9)	–
Index DVTd pacientů se symptomatickou rekurentní VTE	83/2468 (3.4)	81/2453 (3.3)	–
Zkratky: mITT = modifikovaná intent-to-treat; HR =poměr rizik oproti warfarinu; CI =konfidenční interval; N = počet pacientů z mITT populace; n = počet událostí, Zahrnuje pacienty, kteří dávka snížena na 30 mg. Mezi 1452 (17.6%) pacientů s nízkou tělesnou hmotností (≤ 60 kg), středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL ≤ 50 mL/min), nebo současné užívání inhibitory P-gp v Hokusai VTE studiu, 22 (3.0%) SAVAYSA pacientů (30 mg jednou denně, n = 733) a 30 (4.2%) warfarin pacienti (n = 719) musela jsi symptomatická recidivující VTE událost b Primární cílový parametr Účinnosti: Symptomatická rekurentní VTE (tj., kompozitní endpoint DVT, nefatální PE a fatální PE) c Index PE se týká pacientů, jejichž prezentace byla diagnóza PE (s nebo bez současného DVT) d Index DVT se týká pacientů, jejichž prezentace byla diagnóza hluboké žilní TROMBÓZY pouze

Obrázek 14.3: Kaplan-Meierovy Kumulativní příhod Odhady pro Posuzované Rekurentní VTE (mITT analýzy – na léčbu)

Na Hokusai VTE Studie Rakoviny

V Hokusai VTE studie Rakoviny (NCT02073682), 1050 byli pacienti randomizováni SAVAYSA 60 mg jednou denně po dobu nejméně 5 dnů low-molecular-weight heparin nebo dalteparin (200 IU/kg den 1-30; 150 IU/kg den 31 na konci léčby). Léčba trvala minimálně 6 měsíců a až 12 měsíců.

účinnost přípravku SAVAYSA byla založena na četnosti rekurentní VTE (mITT) během celého období studie. SAVAYSA nebyl v míře rekurentní VTE nižší než dalteparin. Rekurentní VTE se vyskytla u 7,9% (41/522) pacientů ve skupině SAVAYSA a 11,3% (59/524) pacientů ve skupině dalteparinů .