spinální svalová atrofie

příčiny / dědičnost

co způsobuje spinální svalovou atrofii (SMA)?

SMA je charakterizována ztrátou motorických neuronů, nervových buněk v míše. Je klasifikován jako onemocnění motorických neuronů.

jaké jsou genetické příčiny SMA?

nejběžnější forma SMA (typy 1-4) je způsobena defektem (mutací) v genu SMN1 na chromozomu 5. (Lidé mají dva geny SMN1-jeden na každém chromozomu 5). V 94% všech případů SMA zahrnuje tato mutace deleci v segmentu známém jako exon 7. Tato oblast se nachází na dlouhém rameni chromozomu 5, v 5q13.2 region (chromozomy mají dvě „ruce“: krátký, označeny písmenem „p“ a dlouhý, označeny písmenem „q“).

mutace v genu SMN1 vede k nedostatku proteinu motorického neuronu zvaného SMN, což znamená “ přežití motorického neuronu.“Jak název napovídá, tento protein je zodpovědný za genovou expresi nezbytnou pro normální funkci motorických neuronů.

vzácněji mutace v genu chromozomu X zvaném UBE1 způsobuje SMA spojenou s X. Gen UBE1 nese instrukce pro enzym 1 aktivující ubiquitin, který obvykle pomáhá připojit molekulární značku k proteinům a označit je za destrukci.

bylo zjištěno, že chyby v cytoplazmatickém genu dynein 1 těžkého řetězce 1 (DYNC1H1) na chromozomu 14 vedou k další vzácné formě SMA zvané SMA-LED.

co způsobuje velké rozdíly v závažnosti symptomů pozorované u SMA?

normálně geny SMN1 produkují plný a plně funkční protein SMN. Pokud však Gen SMN1 má mutace, jako v chromozomové 5-příbuzné formě SMA, produkují se nedostatečné hladiny proteinu SMN.

sousední gen na chromozomu 5, nazývaný SMN2, také produkuje protein SMN. Většina proteinu vyrobené z instrukce provádí SMN2 genů není funkční, ale malé procento, kolem 10 až 15% je funkční.

lidé mohou mít více kopií genu SMN2. Obvykle se číslo pohybuje mezi nulou a osmi kopiemi. Ve formě SMA související s chromozomem 5, čím více kopií genu SMN2 má člověk, tím je k dispozici funkčnější protein SMN. Výsledkem je, že mírnější průběh onemocnění bude pravděpodobně. Mít tři nebo více kopií genu SMN2 je spojeno s méně závažným projevem onemocnění.

genetické testování může zjistit, kolik genů SMN2 má člověk, a zhruba předpovědět průběh SMA, který pravděpodobně bude mít za následek.

SMA závažnosti také může záviset na onemocnění modifikátory, které nezpůsobují onemocnění, ale může ovlivnit (modifikovat) nástup a závažnost tím, že ovlivňují různé biologické dráhy. Hladiny jak proteinu plastin 3, tak proteinu ZPR1 byly identifikovány jako modifikátory SMA související s SMN a mohly by se stát terapeutickými cíli. Kromě toho by testování těchto hladin bílkovin mohlo pomoci předpovědět závažnost onemocnění a vhled do aktivit těchto proteinů by mohl vrhnout nové světlo na chorobné procesy.

genetická informace se pohybuje ze své skladovací formy jako DNA do souboru instrukcí známých jako RNA, ze kterých se vyrábějí proteinové molekuly. Většina instrukcí RNA z genu SMN1 říká buňce, aby vytvořila protein SMN v plné délce. Většina instrukcí z genu SMN2 říká buňce, aby vytvořila krátký protein SMN.

jaký je vzorec dědičnosti SMA?

SMA související s chromozomem 5 (typy 1 až 4) se řídí dědičným vzorem známým jako autozomálně recesivní. (Autozomy jsou číslované chromozomy — tedy všechny chromozomy kromě X a Y, které určují pohlaví.)

nemoci, které jsou recesivní, vyžadují dvě genové vady-obvykle jednu od každého rodiče — ale občas jednu od jednoho rodiče a jednu, která se vyskytuje jako plod. Lidé, kteří mají pouze jednu genovou vadu pro recesivní onemocnění, jsou považováni za nosiče a obvykle nevykazují žádné příznaky. Rodina často netuší, že někteří členové jsou nositeli, dokud se dítě nenarodí s recesivní poruchou.

pokud jsou oba rodiče nositeli chyby genu chromozomu 5, je riziko každého těhotenství produkujícího dítě s onemocněním 25%. Toto riziko se nemění bez ohledu na to, kolik dětí má pár.

genetické testování SMA související s chromozomem 5 je k dispozici pro osoby podezřelé z onemocnění, včetně nenarozených dětí, a pro nosiče onemocnění. Genetické testování se rychle rozšiřuje a mění, ale jeho důsledky mohou být složité. Nejlepší je mluvit s genetickým poradcem před zahájením testování. (Doporučení genetického poradenství lze získat prostřednictvím Centra péče o MDA nebo lékaře primární péče).

je nezbytné diagnostikovat SMA co nejdříve, ideálně před nástupem symptomů, protože zpoždění léčby může zhoršit průběh onemocnění a způsobit trvalé poškození motorických neuronů. Nejlepší způsob, jak identifikovat SMA dříve, než se objeví příznaky, je screening všech novorozenců na odstranění SMN1 exon 7. Od Spinraza (nusinersen), chorobu modifikující terapie, byl schválen v roce 2016 podle US Food and Drug Administration (FDA) a včasná léčba ukázala pozitivní výsledky, tajemník amerického Ministerstva Zdravotnictví schválila doplnění SMA pro novorozenecký screening panely.1 1 pro více informací navštivte ﷟hypertextový odkaz “ https://strongly.mda.org/sma-added-national-list-disorders-to-screen-for…“SMA přidán do národního seznamu poruch pro screening při narození.

X-vázaná SMA se dědí prostřednictvím chromozomu X. Ženy mají dva X chromozómy, a ty s genovou vadou na chromosom X jsou obvykle považovány za nosiče X-vázané onemocnění. Muži, nicméně, nemají žádné druhé X je chránit před plné účinky genu vadou na chromozomu X a show plnou efektů takové vady.

kromě toho může být SMA způsobena mutacemi v genu DYNC1H1 na chromozomu 14. Tato forma je dominantně zděděna, což znamená, že pouze jedna genová mutace DYNC1H1, zděděná od jednoho rodiče, postačuje k vyvolání onemocnění.

Chcete-li se dozvědět více o genetice SMA a genetickém testování této nemoci, viz také:

• webinář genetického poradenství MDA odpovídá na klíčové otázky, Quest News Online, Únor. 28, 2012
• Fakta O Genetice a Neuromuskulární Onemocnění, MDA, prosinec 2009
• Džina z Láhve: Genetické testování v 21. století, Quest Magazine (MDA), listopad 2008
• Bolest a Slib, že Prenatální a novorozenecké Genetická Diagnostika, Hledání Časopisu (MDA), červenec 2007