Translační Výzkum

6.1 Úvod

přesná definice translační výzkum je stále předmětem diskusí. Pokud bychom měli požádat 10 vědců, aby definovali koncept, pravděpodobně bychom získali 10 různých definic. Článek s názvem „Význam translačního výzkumu a proč na tom záleží,“ od S. H. Woolf, definuje translační výzkum v oblasti lékařských věd, jako „stolu k lůžku pacienta“ podniku, využití znalostí ze základních věd vyrábět nové léky, přístroje a léčebné možnosti pro pacienty . Jako relativně nová vědní disciplína, translační výzkum zahrnuje aspekty základního výzkumu a klinického výzkumu, které vyžadují dovednosti a zdroje, které nejsou snadno dostupné v základních laboratorních nebo klinických nastavení. Z těchto důvodů je translační výzkum účinnější ve specializovaných akademických odděleních nebo ve specializovaných výzkumných centrech. Translační výzkum zahrnuje dvě oblasti překladu. Jedním z nich je proces aplikace objevů vytvořených během výzkumu v laboratoři a v preklinických studiích na vývoj studií a studií na lidech. Druhá oblast se týká výzkumu zaměřeného na posílení přijímání osvědčených postupů pro veřejné zdraví. Translační výzkum je charakterizován fází (T1 přes T4): T1, překlad na člověka; T2, překlad pacientů; T3, překlad do praxe; T4, překlad do zdraví obyvatelstva.

Základní výzkum, odlišné od základního výzkumu, je systematické studium směřuje k větší znalosti ze základních aspektů jevů a je prováděna nad rámec praktické důsledky. Jeho cílem je zlepšit naše chápání přírody a jejích zákonů. Kritici translačního výzkumu poukazují na příklady důležitých lékařských prostředků, které vznikly jako náhodné objevy v hlavním proudu základního výzkumu, jako jsou penicilin a benzodiazepiny. Základní výzkum je proto na prvním místě ve zlepšování našeho porozumění základním biologickým skutečnostem (např. DNA), což vytváří půdu pro rozvoj aplikovaného lékařského výzkumu, který může nebo nemusí vést k objevu nových léků. Příklady neúspěšného translačního výzkumu ve farmaceutickém průmyslu zahrnují selhání anti-aß terapeutik u Alzheimerovy choroby. Další problémy pramenily z rozšířené nereprodukovatelnosti, o které se předpokládá, že existuje v translační výzkumné literatuře .

I přes tyto výhrady na mysli, význam translační medicíny v léčbě rakoviny, je skutečný a jeho úspěch v rozvoji cílené terapie u některých typů nádoru je nepopiratelný. Mezi mendelovské poruchy první aplikace tohoto přístupu byl v fenylketonurie (PKU), autosomálně recesivní vrozené chyby metabolismu v důsledku fenylalaninhydroxylázy (PAH) nedostatek, což způsobuje hyperphenylalaninemia a jeho klinické důsledky. Aktuální primární léčby PKU je omezení příjmu bílkovin v potravě, což v dlouhodobém horizontu může být spojena se špatnou compliance a další zdravotní problémy kvůli podvýživě. Jedinou alternativou terapie v současné době schválena a účinná u přibližně 30% PKU pacientů je suplementace tetrahydrobiopterinu (BH4), kofaktoru PAH. Tam je ještě třeba posoudit skutečné tolerance fenylalaninu v PKU pacientů ke zlepšení kvality života, zlepšení stavu výživy, vyhýbat se zbytečně omezené diety, a interpretovat účinků nových léčebných postupů (pro přehled viz Ref. ). Ale nikdo nemůže popřít, že příběh léčby PKU je úspěšný příběh.

abychom tento scénář zkomplikovali, musíme také zvážit složitost mechanismů genové exprese, z velké části realizovaných epigenetickými modifikacemi. I když unikátní sekvence čtyř nukleotidů genetického kódu je návod, který odlišuje jednoho člověka od druhého, epigenetická informace může být viděn jako vymazatelné poznámky tužkou mezi řádky sekvence DNA, což umožňuje rozlišit jeden typ buněk z jiného během různých fází embryogeneze a diferenciace. Aberantní methylace DNA) v průběhu vývoje a progrese nádoru byl publikován před více než 30 lety . Zatímco role epigenetika ve rakovina je nyní dobře zavedené, což vede k nové léčebné strategie zaměřené epigenetické změny, jeho účast ve mentálním postižením (ID) je méně dobře definované, s některými významnými výjimkami. Příkladem je Rettův syndrom (RTT), při kterém narušení proteinu MECP2 způsobuje těžkou neurologickou poruchu s rysy autismu. Nedávno bylo prokázáno, že MECP2 potlačuje genovou expresi vazbou na methylovaná CA místa v dlouhých genech a že v neuronech postrádajících MECP2 snižuje expresi dlouhých genů buněčné deficity spojené s RTT. Tato zjištění naznačují, že mutace v MECP2 mohou způsobit neurologickou dysfunkci specifickým narušením dlouhé genové exprese v mozku .

Jak dnes, tam jsou 14,719 publikací citovaných v Pubmed, 4,867, které jsou recenze, pro hledání „Epigenetika,“ vzhledem k tomu, že pouze 119, 58 které jsou recenze, které jsou uvedeny pro vyhledávání „Epigenetika a Mentálním postižením.“Žádný z těchto článků je více než 10-rok-starý, což dokazuje, že zájem o roli epigenetika v patogenezi ID je stále ještě v plenkách, ale roste, také díky zavedení nové vysoce výkonné technologie (NGS, atd.), z nichž některé jsou speciálně určeny pro studium epigenetických změn (methylom, ChIP-on-chip atd.). U významného procenta pacientů s vrozenými onemocněními nebyla zjištěna příčinná mutace DNA, což naznačuje, že další mechanismy by mohly hrát důležitou roli v jejich etiologii. Změny „nativního“ epigenetického otisku pravděpodobně představují jeden takový mechanismus. Epigenetika, tedy dědičné změny superponované na nukleotidové sekvenci, již bylo prokázáno, že hraje klíčovou roli v embryonálním vývoji, inaktivaci X a diferenciaci buněk u savců. Existuje, například, rostoucí důkazy o příspěvku epigenetiky k tvorbě paměti a poznání , což naznačuje roli v etiologii mentálního postižení. Poruchy epigenetické profilu v důsledku přímé změny ve specifických genomových regionů, nebo selhání epigenetické stroje v důsledku poruchy jedné z jeho složek, byla prokázána v kognitivních poruch u řady neurologických poruch . Je proto lákavé spekulovat, že kognitivní deficit u významného procenta pacientů s nevysvětlitelným ID je výsledkem epigenetických modifikací. Navíc, řada poruchy epigenetické stroje jsou mendelovské poruchy tam, kde je narušení jednotlivých složek epigenetické stroje (spisovatelé, gumy, čtenáři, a remodelers), a jsou tedy očekává, že mají rozsáhlé následné epigenetické důsledky . V těchto případech se neurologická dysfunkce a zejména ID jeví jako běžný fenotyp ve spojení s dalšími rysy typickými pro každou poruchu. Specifičnost některých z těchto vlastností vyvolává otázku, zda jsou specifické typy buněk zvláště citlivé na ztrátu epigenetické regulace. Většina z těchto poruch vykazuje citlivost na dávkování, protože ztráta jedné alely se zdá být dostatečná k vyvolání pozorovaných fenotypů. Ačkoli patogenní sekvence není ve většině případů známa, existuje několik příkladů, kdy narušená exprese navazujících cílových genů představuje podstatnou část fenotypu. Je zajímavé, že ve dvou z těchto poruch, Rubinstein–Taybi a Kabuki syndrom postnatální záchranu markery neurologické dysfunkce tím, histone deacetylase inhibitory naznačuje, že v některých případech duševní poruchou mohou být léčitelné .

Budeme soustředit naši pozornost na syndromu fragilního X jako paradigmatická stav, kdy epigenetické mechanismy indukci umlčování genů a kde podrobné znalosti těchto mechanismů může vést k odhalení molekulárních cílů pro nové specifické léky.