Triglyceridů a HDL Cholesterolu

AKTUÁLNÍ TERAPIE ZAMĚŘENÉ NA SNÍŽENÍ TG A ZVÝŠENÍ HDL CHOLESTEROLU

Peroxisome tiazolidindionom–activated receptor-α agonisty

Fibráty patří mezi nejstarší agentů používá k léčbě pacientů s poruchami lipidů, ale i po více než 5 desetiletí použití, jejich roli v prevenci CAD je stále sporné.

Aktivace peroxisome tiazolidindionom–activated receptor (PPAR)-α má četné účinky, které vedou ke zlepšení dyslipidemie. Mezi ně patří indukce enzymů zprostředkování oxidace mastných kyselin, stimulace lipidů importovat do buňky v části indukcí lipoproteinové lipázy, a potlačení apoC-III, který se střetává s clearance TRIGLYCERIDŮ obsahujících lipoproteinů. Výsledkem je snížení hladin TG, zvýšení hladin HDL cholesterolu a snížení malých hustých hladin LDL. Tyto změny mají příznivý vliv na endoteliální funkci a hemorrheologické parametry. Fibráty také zvyšují hladiny adiponektinu a mohou snížit výskyt nebo oddálit nástup diabetu u pacientů s poruchou glukózy nalačno.

údaje o účinku fibrátů na markery zánětu, adheze buněk a oxidace jsou však kontroverzní: v jedné studii, fenofibrát ani snížení plazmatické hladiny C-reaktivní protein, rozpustný mezibuněčné adhezní molekuly-1 (sICAM)-1, vaskulární buněčnou adhezní molekulou-1 (sVCAM-1), matrix metaloproteinázy-9 (MMP-9), sekreční fosfolipázy A2 (sPLA2), a oxidované LDL (22), zatímco v jiných studiích, PPAR-α aktivace snížené hladiny endotelinu-1, tkáňového faktoru, a VCAM-1 (23) a uvolňování cytokinů (24).

V Diabetes, Ateroskleróza Intervenční Studie (PÓDIUM), fenofibrát terapie byla spojena s méně angiografické progresi aterosklerotických lézí u diabetických pacientů bez známé ischemické choroby srdeční. Zdálo se, že tento účinek je alespoň částečně zprostředkován změnami velikosti částic LDL (25).

Ve Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervenční Studii (VA-HIT), zacházení s gemfibrozilem u mužů s ICHS, HDL cholesterol ≤40 mg/dl (střední hodnota 32 mg/dl) a TG úroveň ≤300 mg/dl (průměr 160 mg/dl), došlo ke 22% snížení relativní riziko nefatálního infarktu myokardu nebo úmrtí z koronárních příčin. Riziko bylo sníženo o 34% u pacientů s diabetem nebo vysokou plazmatickou hladinou inzulinu nalačno (26).

Post hoc analýz z jiných studií prokázaly, že účinnost fibrátů v prevenci kardiovaskulárních příhod u pacientů s diabetes mellitus nebo metabolického dyslipidemie. V Helsinky Heart Study, léčba gemfibrozil vyústil v 71% nižší výskyt ICHS událostí v podskupině pacientů bez ICHS na počátku, s LDL cholesterol/HDL cholesterol poměr výše 5 a TG úrovni >200 mg/dl (27). V Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) studie, i když bezafibrate neměl žádný vliv na všechny příčiny a srdeční úmrtnost v celé studované populaci, byla spojena s 31% relativní snížení rizika infarktu myokardu u pacientů s metabolickým syndromem (28).

největší studii otestovat účinnost fibrátů v prevenci nemocnosti a úmrtnosti byl Fenofibrát Zásahu a Události Spouštění při Diabetu (POLE) zkušební (29). V této studii fenofibrát významně nesnížil riziko primárního výsledku koronárních příhod. Možné vysvětlení pro toto zjištění patří vyšší, než se očekávalo, míra pacientů užívajících statiny, nižší, než se očekávalo zvýšení HDL cholesterolu, a nepříznivé nonlipid účinky, včetně zvýšení hladiny homocysteinu, kreatininu, hemoglobinu A1C (29). Účinek fenofibrátu na lipoproteinové částice podtřídy také vypadal poněkud nepříznivé: zatímco došlo ke zvýšení v velikost částice LDL, HDL2 byl snížen, a malé husté HDL3 zvýšení, nemá žádný vliv na pom r-mi úrovních.

Úsilí o rozvoj více potentní a selektivní PPAR-α agonistů se setkali s bezpečnostní obavy, včetně zvýšení LDL cholesterolu a kreatininu v krvi.

Protože prakticky všichni pacienti s diabetem by měly dostávat statiny, a účinky statiny a fibráty mohou být komplementární, kombinace statinů a fibrátů je velký zájem. Klinické studie s colestipol-kombinace statin prokázaly vynikající lipidů-mění účinnost ve srovnání s statin v monoterapii na snížení TG, VLDL cholesterolu, non-HDL cholesterolu a LDL cholesterolu, stejně jako zvýšení HDL cholesterolu. Větší účinek při snižování malé husté LDL, stejně jako markery zánětu (C-reaktivní protein a lipoprotein–associated fosfolipázy A2), (30), byla také nalezena. I když existují obavy o bezpečnost, nebyly hlášeny žádné případy rabdomyolýzy u přibližně 1 000 pacientů, kteří dostávali fenofibrát plus statin v terénní studii (29). Lipidů-snížení ruku Opatření na Kontrolu Kardiovaskulárního Rizika u Diabetu (ACCORD) studie, zahrnující asi 5500 pacientů s diabetem typu 2, je srovnání účinku simvastatinu plus fenofibrátu k simvastatinu na kardiovaskulární morbidity a mortality (30). Údaje z ACCORD se očekávají v roce 2009.

Niacin

Niacin monoterapii nebo v kombinaci s jinými látkami, byl v klinické použití během pozdní 1970 a 1980, ale hypolipidemické léčby posunul do značné míry statiny. Nedávné selhání ve vývoji léků zvyšujících hladinu HDL cholesterolu znovu vzbudilo zájem o tuto drogu. Vysoká dávka niacinu (1-3 g) snižuje VLDL, zvyšuje HDL a má mírný účinek na LDL. Mezi lipidů-úprava látky niacin je nejvíce silný prostředek v současné době k dispozici ke zvýšení HDL cholesterolu a jediný, který snižuje lipoprotein(a) koncentrace.

velká část produkce VLDL je řízena poskytováním mastných kyselin do jater. Předpokládá se, že Niacin snižuje cirkulující mastné kyseliny inhibicí uvolňování mastných kyselin v tukové tkáni zprostředkované hormonálně citlivou lipázou. Základní mechanismus není znám, ale nedávné údaje naznačují, že receptor spojený s G proteinem pro vzácná onemocnění může být receptorem kyseliny nikotinové a zprostředkovat antilipolytické účinky tohoto vitaminu.

V Coronary Drug Project, niacin snížení mortality u infarktu myokardu, kteří přežili, i když, na rozdíl od relativně rychlý účinek statinů, úmrtnost byla téměř shodná v celém prvním 68 měsíců následovat-up, a ne se začínají rozcházet až měsíc 72 (31). Ve studii léčby HDL-aterosklerózy (klobouky) byla kombinace niacinu a simvastatinu spojena s regresí aterosklerózy, jak bylo hodnoceno koronární angiografií (32). Kombinace simvastatin-niacin byla také spojena s 90% snížením složeného koncového bodu hlavních kardiovaskulárních příhod (32). V Arteriální Biologie pro Vyšetřování Účinků Léčby na Snížení hladiny Cholesterolu-2 (ROZHODČÍ-2) studie, přidání niacinu se statiny terapie zpomaluje progresi aterosklerózy, jak je hodnotí intima-media thickness u jedinců se známou ICHS a středně nízkou hladinou HDL cholesterolu (33). Kromě příznivých účinků na progresi tloušťky intima-media bylo také zaznamenáno velké, i když statisticky nevýznamné snížení rekurentních příhod CHD (33).

přestože existují obavy ohledně účinku niacinu na kontrolu diabetu, většina studií prokázala, že léčba niacinem má pouze malý účinek na hladiny glukózy u diabetických pacientů.

všechny studie zkoumající účinky niacinu na morbiditu a mortalitu byly relativně malé. Dvě velké klinické studie, Léčba HDL Snížení Výskytu Cévních Příhod (HPS2-THRIVE) a Aterotrombózy Intervence v Metabolický Syndrom s Nízkým HDL/Vysoké hladiny Triglyceridů a Dopad na Globální Výsledky v oblasti Zdraví (AIM-HIGH), studie jsou pod způsobem, a očekává, že se vrhnout více světla na roli niacin.

ω-3 mastných kyselin

ω-3 mastné kyseliny mají příznivý vliv na snižování hladiny TRIGLYCERIDŮ, a to zejména v postprandiální stav, včetně pacientů s aterogenní dyslipidemie spojené s metabolickým syndromem a diabetem.

mechanismus, kterým ω-3 mastné kyseliny působí, není zcela pochopen. Přeměňují se na širokou škálu bioaktivních eikosanoidů a působí jako ligandy pro několik jaderných transkripčních faktorů, čímž mění genovou expresi. Další navrhované příznivé účinky ω-3 mastných kyselin zahrnují účinky na arytmii, agregaci krevních destiček, zánět, endoteliální funkci a krevní tlak.

řada malých studií zkoumaly kombinace statin a ω-3 mastných kyselin jako terapie u pacientů se smíšenou dyslipidémií. V jedné studii přidání ω-3 mastných kyselin simvastatin významně snížil TG, VLDL, a non-HDL cholesterolu ve srovnání se samotným simvastatinem (34). U obézních inzulín-rezistentních muži s dyslipidemie, v souladu s metabolickým syndromem, kombinací ω-3 mastných kyselin a atorvastatin snížil VLDL-pom r sekrece a zvýšená frakční katabolické rychlost VLDL-pom r a konverzi VLDL na LDL (35). V jiné studii kombinace mastných kyselin atorvastatinu ω-3 zvýšila hladiny HDL2, čímž korigovala funkční defekt HDL charakteristický pro metabolický syndrom (36).

údaje o klinické účinnosti ω-3 mastných kyselin z hlediska morbidity a mortality je stále kontroverzní. Tři velké zkoušky—Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infartio miocardico (soudu gissi)-Prevenzione (soudu gissi-Prevenzione) (37), Japan EPA Lipid Intervenční Studie (JELIS) (38), a soudu gissi-srdeční selhání (39)—prokázaly klinické výhody dietní suplementace ω-3 mastných kyselin, ale nedávné systematické hodnocení neprokázala jasný vliv na celkové úmrtnosti, nebo v kombinaci kardiovaskulárních příhod (40). Je však třeba poznamenat, že pacienti v těchto studiích nebyli dyslipidemičtí a dávka použitých mastných kyselin ω-3 nevyvolala žádnou významnou změnu hladiny triglyceridů nebo HDL cholesterolu. Studie původu (snížení výsledku s počáteční intervencí glargin) se snaží zjistit, zda ethylestery kyseliny ω-3 snižují kardiovaskulární smrt ve srovnání s placebem u >12 000 pacientů s dysglykémií (41).