Cyclara
advarsler
inkluderet som en del af afsnittet forholdsregler.
forholdsregler
lokale hudreaktioner
Intense lokale hudreaktionerherunder hudgråd eller erosion kan forekomme efter nogle få anvendelser af Cyclaracream og kan kræve afbrydelse af doseringen . Creme harpotentiale til at forværre inflammatoriske tilstande i huden, herunder kroniskgraft versus vært sygdom.
alvorlig lokal inflammatoriskreaktioner af de kvindelige ydre kønsorganer kan føre til svær vulvar hævelse.Alvorlig vulvar hævelse kan føre til urinretention. Doseringen skal afbrydes eller seponeres ved svær vulvar hævelse.
Administration af CYCLARA Cremeanbefales ikke, før huden er helet fra tidligere lægemidler eller kirurgiskbehandling.
systemiske reaktioner
Flu-lignende tegn og symptomer kanledsage eller endog forud for lokale hudreaktioner og kan omfatte træthed, kvalme, feber,myalgi, arthralgier, utilpashed og kulderystelser. En afbrydelse af doseringen og en vurdering af patienten bør overvejes .
lymfadenopati forekom hos 2% af forsøgspersonerne med aktinisk keratose behandlet med CYCLARA-creme, 3, 75% og hos 3% af forsøgspersonerne behandlet med CYCLARA-creme, 2, 5% .Denne reaktion blev løst hos alle forsøgspersoner 4 uger efter afslutningen afbehandling.
risici for Ultraviolet lys
udsættelse for sollys (herunder sollamper) bør undgås eller minimeres under brug af CYCLARA creme. Patienter bør advares om at bruge beskyttelsesbeklædning (f.eks. en hat), når de bruger Cyclaracream. Patienter med solskoldning bør rådes til ikke at bruge CYCLARA creme indtil fuldt udvundet. Patienter, der kan have betydelig sol eksponering, f.eks. på grund af deres besættelse, og de patienter med iboende følsomhed over for sollys bør udvise forsigtighed, når de bruger CYCLARA creme.
i et dyrefoto-karcinogenicitetsstudie forkortes tiden til hudtumordannelse . Forbedringen af ultravioletcarcinogenicitet er ikke nødvendigvis afhængig af fototoksiske mekanismer.Derfor bør patienter minimere eller undgå naturlig eller kunstig sollys.
øget risiko for bivirkninger ved samtidig brug
samtidig brug af Cyclaracream og andre imikimod-produkter i samme behandlingsområde bør undgås, da de indeholder den samme aktive ingrediens (imikimod) og kan øge risikoen for og sværhedsgraden af lokale hudreaktioner.
sikkerheden ved samtidig brug af CYCLARA Cream og andre imikimod-produkter er ikke fastlagt, og bør undgås, da de indeholder den samme aktive ingrediens (imikimod) og kan øge risikoen for og sværhedsgraden af systemiske reaktioner.
Immuncelleaktivering ved autoimmun sygdom
CYCLARA creme bør anvendes med forsigtighed hos patienter med allerede eksisterende autoimmune tilstande, da imikvimod aktiverer immunceller .
Patientrådgivningsinformation
se FDA-godkendt patientmærkning (patientinformation)
instruktioner til Administration
Cyclara creme er kun til ekstern brug. Kontakt med øjne, læber, næsebor, anus og vagina bør undgås .
behandlingsområdet bør ikke forbindes eller på anden måde lukkes. Delvist brugte pakker skal kasseresog ikke genbruges. Pumper skal kasseres efter fuld behandling. Den ordinerende læge skal demonstrere den korrekte applikationsteknik tilmaksimere fordelene ved CYCLARA creme terapi.
det anbefales, at patienternevask deres hænder før og efter påføring af CYCLARA creme.
lokale hudreaktioner
patienter kan opleve lokale hudreaktioner under behandling med CYCLARA creme. Potentielle lokale hudreaktioner inkluderer erytem, ødemer, erosioner/ulcerationer, gråd/ekssudat,flager/skalering/tørhed og skorpe/skorpe. Disse reaktioner kan variere fra mild til svær inintensitet og kan strække sig ud over applikationsstedet på den omgivende hud.Patienter kan også opleve reaktioner på applikationsstedet såsom kløe,irritation eller smerter .
lokale hudreaktioner kan være af en sådan intensitet, at patienter kan kræve hvileperioder fra behandlingen.Behandling med CYCLARA creme kan genoptages efter hudreaktionen harsubsidieret som bestemt af lægen. Ved aktinisk keratose bør hver behandlingscyklus dog ikke forlænges ud over 2 uger på grund af glemte doser eller hvileperioder. For eksterne kønsvorter bør behandlingen ikke forlængesud over 8 uger på grund af ubesvarede doser eller hvileperioder. Patienter bør straks kontakte Deres læge, hvis de oplever tegn eller symptomer på applikationsstedet, der begrænser eller forbyder deres daglige aktivitet eller gør det vanskeligt at anvende cremen.
på grund af lokale hudreaktioner, under behandling og indtil helet, vil behandlingsområdet sandsynligvis fremstå mærkbart forskelligt fra normal hud. Lokal hypopigmentering og hyperpigmentering er blevet rapporteret efter brug af imikimod creme. Dissehudfarveændringer kan være permanente hos nogle patienter.
systemiske reaktioner
patienter kan opleveflu-lignende systemiske tegn og symptomer under behandling med CYCLARA creme.Systemiske tegn og symptomer kan omfatte træthed, kvalme, feber, myalgi,utilpashed, artralgi og kulderystelser . En afbrydelse af doseringen og en vurdering af patienten bør overvejes.
patienter, der behandles for aktinisk keratose (AK)
dosering sker en gang dagligt før sengetid til huden i det berørte område (hele ansigtet eller skaldet hovedbund) i TO2-ugers behandlingscyklusser adskilt af en 2-ugers behandlingsperiode uden behandling. Behandlingsperioden bør dog ikke forlænges ud over to 2-ugers behandlingscyklusser på grund af glemte doser eller hvileperioder. Behandlingen bør fortsætte i fuldbehandlingskursus, selvom alle aktiniske keratoser ser ud til at være væk .
det anbefales, at patienternevask deres hænder før og efter påføring af CYCLARA creme. Før du påførerfløde, skal patienten vaske behandlingsområdet med mild sæbe og vand ogLad området tørre grundigt.
det anbefales, at behandlingsarealet vaskes med mild sæbe og vand 8 timer efter påføring af Cyclaracream.
de fleste patienter, der bruger Cyclaracream til behandling af AK, oplever erytem, flager/skalering/tørhed og skorpe/skorpe på applikationsstedet med normal dosering .
brug af solcreme anbefales,og patienter bør minimere eller undgå udsættelse for naturligt eller kunstigt sollys (solarier eller UVA/B-behandling), mens de bruger CYCLARA creme .
yderligere læsioner kan bliveapparat i behandlingsområdet under behandlingen .
patienter, der behandles for eksterne kønsvorter
dosering er en gang dagligt førsovetid til huden på de berørte vorteområder. Behandling med CYCLARA Cream bør fortsætte, indtil der er total clearance af kønsvorter/perianale vorter eller i op til 8 uger.
det anbefales, at behandlingsarealet vaskes med mild sæbe og vand ca.8 timer efter påføring af CYCLARA creme.
det er almindeligt for patienter atopleve lokale hudreaktioner såsom erytem, erosion, ekssudat,flager/skalering, scabbing/crusting og ødem på applikationsstedet elleromkringliggende områder.
seksuel (genital, anal, oral)kontakt bør undgås, mens CYCLARA creme er på huden. Anvendelse af cyclara creme i vagina betragtes som intern og bør undgås.Kvindelige patienter bør være særlig forsigtige, hvis de anvender cremen ved åbningenaf vagina, fordi lokale hudreaktioner på de sarte fugtige overflader kan resultere i smerte eller hævelse og kan forårsage problemer med at passere urin.
uomskårne mænd, der behandler vorter under forhuden, bør trække forhuden tilbage og rengøre området dagligt.
nye vorter kan udvikle sig underterapi, da CYCLARA creme ikke er en kur.
effekten af CYCLARA creme påoverførslen af genital/perianal vorter er ukendt.
CYCLARA creme kan svækkekondomer og vaginale membraner, derfor anbefales ikke samtidig brug.
hvis der opstår alvorlig lokal hudreaktion, skal cremen fjernes ved at vaske behandlingsområdet med mild sæbe og vand.
Nonklinisk Toksikologi
carcinogenese, mutagenese, nedsat fertilitet
i et oralt (sonde) ratcarcinogenicitetsstudie blev imikvimod administreret til vistarrotter på en doseringsplan på 2 gange om ugen(op til 6 mg/kg/dag) eller dagligt (3 mg/kg/dag) i 24 måneder. Der blev observeret ikke-behandlingsrelaterede tumorer i karcinogenicitetsstudiet med orale rotter op til de højeste doser, der blev testet i dette studie, med 6 mg/kg administreret 2 gange/uge infemale rotter (7, 1 gange MRHD baseret på ugentlige AUC-sammenligninger), 4 mg/kg administreret 2 gange/uge hos hanrotter (6, 1 gange mrhd baseret på ugentlige AUC-sammenligninger) eller 3 mg/kgadministreret 7 gange/uge til han-og hunrotter (12 gange MRHD baseret på ugentlige AUC-sammenligninger).
i et dermal musecarcinogenicitetsundersøgelse blev imikimod creme (op til 5 mg/kg/applikation imikimod OR0, 3% imikimod creme) påført på ryggen af mus 3 gange/uge i 24 måneder. Astatisk signifikant stigning i forekomsten af leveradenomer ogcarcinomer blev observeret i højdosis hanmus sammenlignet med kontrol hanmus (21mrhd baseret på ugentlige AUC-sammenligninger). Et øget antal hudpapillomer blev kun observeret hos dyr i kontrolgruppen vehicle cream på det behandlede sted.
i et 52-ugers dermalphoto-karcinogenicitetsstudie blev mediantiden til indtræden af dannelse af hudtumor nedsat hos hårløse mus efter kronisk topisk dosering (3 gange/uge; 40 ugers behandling efterfulgt af 12 ugers observation) med samtidig eksponering for UV-stråling (5 dage om ugen) med køretøj alene. Der blev ikke konstateret nogen yderligere effekt på tumorudviklingen ud over vehikeleffekten ved tilsætning af den aktive ingrediens, imikvimod, til vehikelcremen.
Imikvimod viste ingen tegn på mutagent eller klastogent potentiale baseret på resultaterne af fem i vitrogenotoksicitetstest (Ames-analyse, muselymfom L5178Y-analyse, Kinesisk hamsterovarcellekromosomaberrationsanalyse, human lymfocytkromosomaberrationsanalyse og She-celletransformationsanalyse) og tre In vivo-genotoksicitetstest(rotte-og hamster-knoglemarvscytogenetisk analyse og en dominerende dødelig test for mus).
daglig oral administration af imikvimod til rotter under parring, drægtighed, fødsel og amning viste ingen effekt på vækst, fertilitet eller reproduktion ved doser op til 25 gange MRHD baseret på AUC-sammenligninger.
anvendelse i specifikke populationer
graviditet
graviditetskategori C
der er ingen tilstrækkelige ogvelkontrollerede undersøgelser hos gravide kvinder. Cyclara creme bør kun anvendes undergraviditet, hvis den potentielle fordel berettiger den potentielle risiko forfosteret.
dyremultiplerne af humane eksponeringsberegninger var baseret på daglige dosissammenligninger for de reproduktionstoksikologiske undersøgelser, der er beskrevet i dette afsnit og i afsnit 13.1. Dyremultiplerne for human eksponering var baseret på ugentlige dosissammenligninger for de karcinogenicitetsstudier, der er beskrevet i afsnit 13.1. 13.1 blev den maksimale anbefalede humane dosis (MRHD) fastsat til 2 pakker (500 mg creme) pr.behandling af aktinisk keratose med CYCLARA creme (3,75%, 18.75 mg imikimod)til sammenligning af BSA. Den maksimale humane AUC-værdi opnået ved behandling afeksterne genitale og perianale vorter var højere end den, der blev opnået ved behandling af aktinisk keratose og blev anvendt til beregning af dyrmultipler af MRHD, der var baseret på AUC-sammenligning.
systemiske embryofetaludviklingsundersøgelser blev udført på rotter og kaniner. Orale doser på 1, 5 og20 mg/kg/dag imikvimod blev administreret i perioden med organogenese(svangerskabsdage 6-15) til gravide hunrotter. I nærvær af maternaltoksicitet omfattede føtale virkninger, der blev bemærket ved 20 mg/kg/dag (163 gange MRHD baseret på Aucomparisoner) øgede resorptioner, nedsat føtal kropsvægt,forsinkelser i knogledannelse i skelet, bøjede benben og to fostre i et kuld(2 ud af 1567 fostre), eksencephaly, fremspringende tunger og lav-Setar. Ingen behandlingsrelaterede virkninger på embryofetal toksicitet eller teratogenicitet blev observeret ved 5 mg/kg/dag (28 gange MRHD baseret på AUC-sammenligninger).
intravenøse doser på 0.5, 1 og2 mg/kg/dag imikvimod blev administreret i perioden med organogenese(svangerskabsdage 6-18) til gravide kvindelige kaniner. Der blev ikke observeret nogen behandlingsrelaterede virkninger på embryofetal toksicitet eller teratogenicitet ved 2 mg/kg/dag(2, 1 gange MRHD baseret på BSA-sammenligninger), den højeste dosis evalueret i dette studie eller 1 mg/kg/dag (115 gange MRHD baseret på AUC-sammenligninger).
et kombineret fertilitets-og peri-og postnatalt udviklingsstudie blev udført på rotter. Orale doser på 1, 1.5, 3 og 6 mg/kg/dag imikvimod blev administreret til hanrotter fra 70 dage før tomering gennem parringsperioden og til hunrotter fra 14 dage før tomering gennem fødsel og amning. Ingen virkninger på vækst, fertilitet,reproduktion eller postnatal udvikling blev observeret ved doser op til 6 mg / kg / dag (25 gange MRHD baseret på AUC-sammenligninger), den højeste dosis evalueret i dette study.In fraværet af maternel toksicitet, bøjede benben blev noteret i F1fetuserne i en dosis på 6 mg/kg/dag (25 gange MRHD baseret på AUC-sammenligninger). Denne føtale virkning blev også bemærket i den orale undersøgelse af embryoføtal udvikling hos rotter, som blev udført med imikvimod. Ingen behandlingsrelaterede virkninger på teratogenicitet blev noteret ved 3 mg/kg / dag (12 gange MRHD baseret på AUC-sammenligninger).
ammende mødre
det vides ikke, om imikimod udskilles i human mælk efter brug af CYCLARA creme. Fordimange lægemidler udskilles i modermælk, skal der udvises forsigtighed, når Cyclaracream administreres til ammende kvinder.
pædiatrisk brug
AK er en tilstand, der ikke genereltset inden for den pædiatriske befolkning. Sikkerheden og effektiviteten af Acyclaracream hos patienter under 18 år er ikke fastlagt.
sikkerhed og effektivitet inpatienter med eksterne genitale/perianale vorter under 12 år harikke blevet fastslået.
imikvimod 5% creme blev vurderet i to randomiserede, køretøjskontrollerede, dobbeltblinde forsøg, der involverede 702 pædiatriske forsøgspersoner med molluscum contagiosum (MC) (470 eksponeret for imikvimod; medianalder 5 år, interval 2-12 år). Emner anvendt imimodcream eller køretøj 3 gange ugentligt i op til 16 uger. Fuldstændig clearance (ingen mc-læsioner) blev vurderet i uge 18. I Studie 1 var den fuldstændige clearance 24%(52/217) i gruppen af fløde sammenlignet med 26% (28/106) i gruppen af køretøjer. I Studie 2 var clearance-raterne 24% (60/253) i cremegruppen sammenlignet med 28% (35/126) i vehikelgruppen. Disse undersøgelser viste ikke effekt.
i lighed med de undersøgelser, der blev udført hos voksne, var den hyppigst rapporterede bivirkning fra 2 undersøgelser hos børn med bløddyrs contagiosum reaktion på applikationsstedet.Bivirkninger, der forekom hyppigere hos forsøgspersoner, der blev behandlet med imikvimod, sammenlignet med forsøgspersoner, der blev behandlet med køretøjet, lignede generelt de bivirkninger, der blev set i undersøgelser i indikationer, der var godkendt til voksne, og omfattede også otitis media (5% imikvimod vs. 3% vehikel) og konjunktivitis (3% imikvimod vs. 2% vehikel).
erytem var den hyppigst rapporterede lokale hudreaktion. Alvorlige lokale hudreaktioner rapporteret af imikvimodbehandlede personer i de pædiatriske studier omfattede erytem (28%),ødem (8%), skorpedannelse (5%), afskalning/afskalning (5%), erosion (2%) ogfejring/ekssudat (2%).
systemisk absorption af imikvimod på tværs af den berørte hud hos 22 personer i alderen 2 til 12 år med omfattende MC, der involverede mindst 10% af det samlede kropsoverfladeareal, blev observeretefter enkelt og flere doser med en doseringsfrekvens på 3 applikationer pr.uge i 4 uger. Undersøgeren bestemte den anvendte dosis, enten 1, 2 eller3 pakker pr.dosis, baseret på størrelsen på behandlingsområdet og forsøgspersonens vægt. Den samlede median peak serum lægemiddelkoncentration ved udgangen af uge 4 var mellem 0,26 og 1.06 ng/mL undtagen hos en 2-årig kvinde, der blev administreret 2 pakker studiemedicin pr.dosis, havde en Cmaks på 9,66 ng / mL efter flere doser. Børn i alderen 2-5 år modtog doser på 12,5 mg (en pakke) eller 25 mg (to pakker) af mimikimod og havde median flerdosis peak serum lægemiddelniveauer afomkring 0,2 eller 0,5 ng/mL, henholdsvis. Børn i alderen 6-12 år modtogdoser på 12,5 mg, 25 mg eller 37,5 mg (tre pakker) og havde median multipledose serum lægemiddelniveauer på henholdsvis 0,1, 0,15 eller 0,3 ng/mL.Blandt de 20 forsøgspersoner med evaluerbare laboratorievurderinger faldt det mediane leukocyttal med 1,4*109/L, og det mediane absolutte neutrofiltal faldt med 1,42 * 109/L.
geriatrisk anvendelse
af de 320 forsøgspersoner, der blev behandlet med CYCLARA creme i de kliniske AK-studier var 150 forsøgspersoner (47%) 65 åreller ældre. Der blev ikke observeret nogen overordnede forskelle i sikkerhed eller virkning mellem disse forsøgspersoner og yngre forsøgspersoner.