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Dieses Wissen könnte bei der Entwicklung sicherer Medikamente gegen Fettleibigkeit helfen, fast ein Jahrzehnt nachdem Fen-Phen wegen schädlicher Nebenwirkungen verboten wurde.

Die Studie, in der die Wirkung mehrerer Medikamente getestet wurde, die den Serotoninspiegel im Gehirn verändern, ergab, dass Serotonin einige Neuronen und Melanocortin-4-Rezeptoren oder MC4Rs aktiviert, um den Appetit einzudämmen und gleichzeitig blockiert andere Neuronen, die normalerweise den Appetit steigern.

Der doppelte Effekt hilft zu erklären, wie solche Medikamente, einschließlich Fen-Phen, den Gewichtsverlust anregen.

Der Befund, der online und in der Ausgabe vom 20.Juli von Neuron verfügbar ist, verstärkt auch die Rolle von Serotonin – einem Regulator von Emotionen, Stimmung und Schlaf – bei der Beeinflussung des Melanocortin-Systems des Gehirns, eines wichtigen molekularen Weges, der das Körpergewicht steuert.

„Je mehr wir über die Wege und die Art und Weise, wie serotonerge Medikamente das Körpergewicht regulieren, verstehen, desto mehr könnte es eines Tages dazu führen, vorteilhafte Eigenschaften von Anti-Adipositas-Behandlungen wie Fen-Phen zu nutzen und die schädlichen Nebenwirkungen zu minimieren“, sagte Dr. Joel Elmquist, Professor für Innere Medizin an der UT Southwestern und Co-Senior-Autor der Studie.

In den Vereinigten Staaten sind etwa 66 Prozent der Erwachsenen fettleibig oder übergewichtig, ebenso wie 16 Prozent der jungen Menschen im Alter von 6 bis 19 Jahren, so die Zentren für Krankheitskontrolle und Prävention. Der Trend ist signifikant, da Übergewicht oder Fettleibigkeit das Risiko schädlicher gesundheitlicher Folgen wie Herzerkrankungen, Schlaganfall, Diabetes, alkoholfreie Lebererkrankungen und Tod erhöht.

Medikamente, die die Freisetzung von Serotonin im Gehirn fördern, haben Menschen beim Abnehmen geholfen. Fen-Phen, das Fenfluramin mit Phentermin kombinierte, hatte solchen Erfolg. Die Medikamentenkombination führte jedoch auch dazu, dass einige Patienten Herzkomplikationen entwickelten, sagte Dr. Elmquist. Das Medikament wurde 1997 vom Markt genommen.

Aber die Mechanismen, wie es Gewichtsverlust verursachte, wurden nie vollständig bestimmt, sagte er.

Vor einigen Jahren haben Dr. Elmquist und sein Forschungsteam detailliert untersucht, wie Fenfluramin die molekularen Signalwege des Gehirns beeinflusst, um den Appetit zu reduzieren. Im Jahr 2002 untersuchten sie die Region des Hypothalamus des Gehirns, die den bogenförmigen Kern oder BOGEN enthält. Im ARC aktiviert arzneimittelinduziertes Serotonin Gehirnzellen, die als Pro-Opiomelanocortin-Neuronen oder POMC bezeichnet werden, die wiederum ein Hormon freisetzen, das auf das MC4R einwirkt, um den Appetit zu reduzieren.

Die neue Studie des Teams zeigt, wie Serotonin gleichzeitig auch andere Neuronen, bekannt als NPY / AgRP, daran hindert, die Aktivität von MC4Rs zu hemmen. Durch die Blockierung dieser hemmenden Aktivität verhindert Serotonin eine Steigerung des Appetits.

Forscher untersuchten die Wirkung von Fen-Phen und anderen Serotonin-stimulierenden Medikamenten auf normale und gentechnisch veränderte schlanke und fettleibige Mäuse. Sie fanden heraus, dass die doppelte Regulation von POMC- und AgRP-Neuronen durch Serotonin notwendig ist, um den Gewichtsverlust zu fördern.

„Der Befund erhöht das Verständnis der molekularen Schaltkreise, die das Körpergewicht als Reaktion auf sich ändernde Serotoninspiegel steuern“, sagte Dr. Elmquist. „Ein übergeordnetes Ziel dieses Verständnisses für den Menschen ist es, spezifische, sichere Medikamente zur Bekämpfung von Fettleibigkeit zu entwickeln.“

Dr. Elmquist, der kürzlich die Harvard Medical School verlassen hat, leitet das neu gegründete Zentrum für Hypothalamusforschung an der UT Southwestern. Das Zentrum ist zusammen mit der Taskforce für Adipositasforschung, einem interdisziplinären Forschungszentrum der National Institutes of Health, Teil der Bemühungen der Institution, die Ursachen von Fettleibigkeit, metabolischem Syndrom und Diabetes zu untersuchen.

Forscher der Harvard Medical School, der University of Cambridge, der Oregon Health and Science University, des Louisiana State University Systems, der Yale School of Medicine, der Sussex University, der Rockefeller University, der Shimane University School of Medicine in Japan und der University of Auckland in Neuseeland nahmen ebenfalls an der Studie teil.

Die Arbeit wurde teilweise vom Boston Obesity Nutrition Center, der American Diabetes Association, den National Institutes of Health, dem Wellcome Trust und dem ADA-EASD Transatlantic Fellowship unterstützt.