A Review of Collagen and Collagen-based Wound Dressings

Zusammenfassung: Kollagen ist eine Schlüsselkomponente einer heilenden Wunde. In dieser Übersicht wird eine allgemeine Beschreibung des Wundheilungsprozesses gegeben, die sich auf die einzigartige Rolle von Kollagen konzentriert. Die Wirkungsweise (MoA) von Kollagen-basierten Verbänden wird ebenfalls angesprochen. Aufgrund einer Reihe von potentiellen Reizen (lokale Gewebeischämie, Bioburden, nekrotisches Gewebe, wiederholtes Trauma usw.), können Wunden in der Entzündungsphase zum Stillstand kommen und zur Chronizität der Wunde beitragen. Eine Schlüsselkomponente chronischer Wunden ist ein erhöhter Gehalt an Matrix-Metalloproteinasen (MMPs). In erhöhten Konzentrationen bauen MMPs nicht nur nicht lebensfähiges Kollagen, sondern auch lebensfähiges Kollagen ab. Darüber hinaus können Fibroblasten in einer chronischen Wunde keine Gewebehemmer von MMPs (TIMPs) auf einem ausreichenden Niveau sezernieren, um die Aktivität von MMPs zu kontrollieren. Diese Ereignisse verhindern die Bildung des Gerüsts, das für die Zellmigration benötigt wird, und verhindern letztendlich die Bildung der extrazellulären Matrix (ECM) und des Granulationsgewebes. Wundauflagen auf Kollagenbasis sind einzigartig geeignet, um das Problem erhöhter MMPs-Spiegel anzugehen, indem sie als Opfersubstrat in der Wunde wirken. Es wurde auch gezeigt, dass Kollagenabbauprodukte chemotaktisch für eine Vielzahl von Zelltypen sind, die für die Bildung von Granulationsgewebe erforderlich sind. Darüber hinaus haben Verbände auf Kollagenbasis die Fähigkeit, Wundexsudate zu absorbieren und eine feuchte Wundumgebung aufrechtzuerhalten.
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Kollagen

Proteine sind natürliche Polymere und machen fast 15% des menschlichen Körpers aus. Die Bausteine aller Proteine sind Aminosäuren. Kollagen ist das Hauptprotein der extrazellulären Matrix (ECM) und das am häufigsten vorkommende Protein bei Säugetieren, das 25% des Gesamtproteins und 70% bis 80% der Haut (Trockengewicht) ausmacht. Kollagen wirkt als strukturelles Gerüst in Geweben. Das zentrale Merkmal aller Kollagenmoleküle ist ihre steife, dreisträngige helikale Struktur.1 Die Typen I, II und III sind die Haupttypen von Kollagen im Bindegewebe und machen 90% des gesamten Kollagens im Körper aus. Funktion von Kollagen bei der Wundheilung. Früher wurde angenommen, dass Kollagene nur als strukturelle Unterstützung fungieren; Es ist jedoch jetzt offensichtlich, dass Kollagen und von Kollagen abgeleitete Fragmente viele zelluläre Funktionen steuern, einschließlich Zellform und Differenzierung, 2,3 Migration, 4 und Synthese einer Reihe von Proteinen. 5 Die Ergebnisse legen nahe, dass der Zellkontakt mit präzisen extrazellulären Matrixmolekülen das Zellverhalten beeinflusst, indem die Quantität und Qualität der Matrixablagerung reguliert wird. Typ-I-Kollagen ist die am häufigsten vorkommende strukturelle Komponente der dermalen Matrix; Migrierende Keratinozyten interagieren wahrscheinlich mit diesem Protein. Kollagenase (über die Bildung von Gelatine) kann bei der Dissoziation von Keratinozyten aus kollagenreicher Matrix helfen und dadurch eine effiziente Migration über die dermalen und provisorischen Matrizen fördern. Zelluläre Funktionen werden durch das ECM reguliert. Die von ECM-Makromolekülen gelieferten Informationen werden von spezialisierten Zelloberflächenrezeptoren verarbeitet und in die Zellen transduziert. 5 Beweise zeigen, dass die Rezeptoren eine Hauptfunktion bei der Kontraktion von Wunden spielen, 6,7 Migration von Epithelzellen, 8 Kollagenablagerung, 9 und Induktion von Matrix-abbauender Kollagenase. Obwohl Keratinozyten an denaturiertem Kollagen (Gelatine) haften, wird die Kollagenaseproduktion als Reaktion auf dieses Substrat nicht aktiviert. Es ist bekannt, dass 10 Keratinozyten das Kollagensubstrat vom Typ I erkennen und migrieren, was zu einer verstärkten Kollagenaseproduktion führt. 11 Kollagen spielt in jeder Phase der Wundheilung eine Schlüsselrolle. Hämostase (Dauer = Minuten). Blutplättchen aggregieren um freiliegendes Kollagen. Thrombozyten sezernieren dann Faktoren, die mit der intrinsischen Gerinnungskaskade interagieren und diese stimulieren, wodurch das Thrombozytenaggregat zu einem stabilen hämostatischen „Pfropfen“ verstärkt wird.“ Blutplättchen setzen auch aa-Granulate frei, die eine Vielzahl von Wachstumsfaktoren (GFs) und Zytokinen freisetzen, wie z. B. Plättchen-abgeleitetes GF (PDGF), insulinähnliches GF (IGF-1), epidermales GF (EGF) und transformierendes GF-Beta (TGF-b), 12 die eine Vielzahl von Entzündungszellen (Neutrophile, Eosinophile und Monozyten) an die Wundstelle „rufen“ und die Entzündungsphase einleiten. Entzündung (Dauer = Tage). Proteolytische Enzyme werden von Entzündungszellen ausgeschieden, die zu Wundstellen wandern, insbesondere Neutrophilen, Eosinophilen und Makrophagen. Die Wirkung proteolytischer Enzyme auf die makromolekularen Bestandteile der ECM (wie Kollagen) führt während der Wundheilung zu vielen Peptiden (Proteinfragmenten). Diese Abbauprodukte haben eine chemotaktische Wirkung bei der Rekrutierung anderer Zellen, wie mononukleären Zellen, zusätzlichen Neutrophilen und Makrophagen. Aktivierte Makrophagen sezernieren TNF-a, das unter anderem Makrophagen zur Produktion von IL-1b induziert. IL-1bß ist mitogen für Fibroblasten und reguliert die Expression der Matrix-Metalloproteinase (MMP). TNF-α und IL-1bß sind wichtige entzündungsfördernde Zytokine, die die Ablagerung von Kollagen in der Wunde direkt beeinflussen, indem sie die Kollagensynthese über Fibroblasten induzieren und die Gewebehemmer von Matrix-Metalloproteinasen (TIMPs) herunterregulieren. 12 Entzündungszellen sezernieren auch Wachstumsfaktoren wie TGF-b, TGF-b, bHB-EGF und bFGF. 12 Diese GFs stimulieren weiterhin die Migration von Fibroblasten, Epithelzellen und vaskulären Endothelzellen in die Wunde. Infolgedessen nimmt die Zellularität der Wunde zu. Damit beginnt die proliferative Phase. Proliferation (Dauer = Wochen). Spaltprodukte, die aus dem Kollagenabbau resultieren, stimulieren die Proliferation von Fibroblasten. Fibroblasten sezernieren eine Vielzahl von GFs (IGF-1, bFGF, TGF-b, PDGF und KGF), 12, die die Bildung des ECM steuern. Die Kollagenspaltungsprodukte stimulieren auch die Proliferation vaskulärer Endothelzellen. Diese Zellen sezernieren eine Vielzahl von GFs (VEGF, ßFGF, PDGF), 12, die die Angiogenese fördern. Mit einem vaskularisierten ECM wird eine Granulation erreicht. Kollagenspaltungsprodukte stimulieren auch die Keratinozytenmigration und -proliferation. Keratinozyten sezernieren eine Vielzahl von GFs und Zytokinen wie TGF-b, TGF-b und IL-1. 12 Wenn Keratinozyten vom Wundrand über das neu gebildete Granulationsgewebe wandern, wird eine Reepithelisierung erreicht. Umbau (Dauer = 1 Jahr +). Es wird ein Gleichgewicht zwischen der Synthese neuer Komponenten der Narbenmatrix und ihrem Abbau durch MMPs wie Kollagenase, Gelatinase und Stromelysin erreicht. Fibroblasten sind der Hauptzelltyp, der Kollagen, Elastin und Proteoglykane synthetisiert. Sie sind auch die Hauptquelle für MMPs und TIMPs. Darüber hinaus sezernieren sie Lysyloxidase, die Komponenten des ECM vernetzt. Die Angiogenese hört auf und die Dichte der Kapillaren an der Wundstelle nimmt ab, wenn die Narbe reift. Das Ergebnis ist die Schaffung einer stärkeren Narbe, obwohl die Haut nur fast 75% ihrer ursprünglichen Zugfestigkeit wiedererlangt. Die Phasen der akuten Wundheilung sind in den Abbildungen 1-5 weiter beschrieben.

Die Rolle von MMPs bei der Wundchronizität

Wundbettvorbereitung (WBP) kann als Wundmanagement zur Beschleunigung der endogenen Heilung oder zur Erleichterung der Wirksamkeit anderer therapeutischer Maßnahmen beschrieben werden. 13,14 Die 4 grundlegenden Aspekte von WBP können durch das Akronym dargestellt werden: ZEIT. T = Gewebe (nicht lebensfähig oder mangelhaft); I = Infektion oder Entzündung; M = Feuchtigkeitskontrolle; E = epidermialer Rand. 15 Mit Fokus auf das „E“ in der ZEIT besitzen Kollagenverbände Eigenschaften, die sich dazu eignen, eine Wundumgebung zu schaffen, die für die Migration von Zellen vom Epidermisrand über das Granulationsgewebe günstig ist und den Wundverschluss fördert. Aufgrund einer Reihe von potentiellen Reizen (lokale Gewebeischämie, Bioburden, nekrotisches Gewebe, wiederholtes Trauma usw.), ist die Wunde in der Entzündungsphase zum Stillstand gekommen, was zur Chronizität der Wunde beiträgt. Infolge der oben genannten entzündungsfördernden Reize wird die Wunde überstimuliert und Entzündungszellen, wie Makrophagen, sind in höherer Anzahl vorhanden und aktiver als typischerweise in einer akuten Wunde. Darüber hinaus sind die Zellen, wie Fibroblasten und Endothelzellen, seneszent und nicht in der Lage, richtig zu funktionieren, wie sie es in einer akuten Wunde tun würden. Mit dem Überfluss an Makrophagen gibt es einen Überfluss an wichtigen entzündungsfördernden Zytokinen wie TNF-b und IL-1b, die von den Makrophagen sezerniert werden. Diese proinflammatorischen Zytokine signalisieren den Fibroblasten, MMPs abzusondern, aber aufgrund des Überflusses an proinflammatorischen Zytokinen sezernieren die Fibroblasten erhöhte MMPs-Spiegel. Auf dieser Ebene bauen MMPs nicht nur nicht lebensfähiges Kollagen ab, sondern auch lebensfähiges Kollagen, das von den Fibroblasten selbst abgebaut wird. Zusätzlich sind die Fibroblasten nicht in der Lage, Gewebehemmer von MMPs (TIMPs) auf einem ausreichenden Niveau zu sezernieren, um die Aktivität der MMPs zu kontrollieren. Diese Ereignisse verhindern die Bildung des Gerüsts, das für die Zellmigration benötigt wird, und verhindern letztendlich die Bildung des ECM. Darüber hinaus neigen Zellen in einer chronischen Wunde dazu, seneszent zu sein, sodass sie nicht mit anderen Zellen kommunizieren und nicht richtig funktionieren können. Ein Ergebnis davon ist ein Mangel an Endothelzellaktivität, der die Bildung von Blutgefäßen verlangsamt. Ohne ausreichende Blutversorgung kann Gewebe absterben und dadurch die Wundgröße zunehmen. Alle oben genannten Phänomene behindern die Bildung von lebensfähigem Granulationsgewebe und hemmen somit die Reepithelisierung (dh den Wundverschluss). 12 Einer der Hauptfaktoren für die Wundchronizität ist ein Überfluss (und / oder eine Aktivität) von MMPs in der Wunde; die Fähigkeit, eine Reihe von überschüssigen MMPs zu hemmen oder zu deaktivieren, kann dazu beitragen, eine Umgebung zu schaffen, die der Bildung von Granulationsgewebe und einem eventuellen Wundverschluss förderlicher ist.

Wundauflagen auf Kollagenbasis

Es gibt eine Reihe verschiedener Kollagenauflagen, die eine Vielzahl von Träger- /Kombinationsmitteln wie Gele, Pasten, Polymere, oxidierte regenerierte Cellulose (ORC) und Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) verwenden. Das Kollagen in diesen Produkten stammt in der Regel aus Rinder-, Schweine-, Pferde- oder Vogelquellen, das gereinigt wird, um es nicht antigenisch zu machen. Das Kollagen in einem gegebenen Kollagenverband kann in Konzentration und Art variieren. Bestimmte Kollagenverbände bestehen aus Typ I (nativem) Kollagen; während andere Kollagenverbände auch denaturiertes Kollagen enthalten. Ein gegebener Kollagenverband kann Inhaltsstoffe wie Alginate und Cellulosederivate enthalten, die die Saugfähigkeit, Flexibilität und den Komfort verbessern und zur Aufrechterhaltung einer feuchten Wundumgebung beitragen können. Kollagenverbände haben auch eine Vielzahl von Porengrößen und Oberflächen. Alle diese Attribute sollen die Wundmanagementaspekte der Verbände verbessern. Viele Kollagenverbände enthalten ein antimikrobielles Mittel zur Bekämpfung von Krankheitserregern in der Wunde. Kollagenverbände erfordern typischerweise einen Sekundärverband (siehe Anhang I für eine Zusammenfassung der derzeit verfügbaren Wundverbände auf Kollagenbasis). Wirkungsweise (MoA). Untersuchungen haben gezeigt, dass einige Verbände auf Kollagenbasis einen signifikanten Anstieg der Fibroblastenproduktion bewirken; haben eine hydrophile Eigenschaft, die bei der Förderung der Fibroblastenpermeation wichtig sein kann; Verbessern Sie die Ablagerung von orientierten, organisierten Kollagenfasern, indem sie Fibroblasten anziehen und eine gerichtete Migration von Zellen verursachen; Hilfe bei der Aufnahme und Bioverfügbarkeit von Fibronektin; helfen Sie, Leukozyten, Makrophagen, Fibroblasten und Epithelzellen zu erhalten; und unterstützen Sie die Aufrechterhaltung der chemischen und thermostatischen Mikroumgebung der Wunde. 16-20 Die MoA mehrerer Kollagenverbände umfasst die Hemmung oder Deaktivierung von MMPs. Wie bereits erwähnt, sind überschüssige MMPs ein Schlüsselfaktor für die Wundchronizität. Die MoA von Kollagenverbänden ist in den Abbildungen 6-13 beschrieben.

Kollagen: Nativ versus denaturiert

Zusätzlich zu den verschiedenen Kollagenquellen (Rinder, Schweine usw.), können Kollagenverbände auch verschiedene Arten von Kollagen enthalten. Diese Arten von Kollagenen können zu einer einzigartigen Aktivität im Wundbett führen, da sie eine unterschiedliche Substratspezifität aufweisen. Zum Beispiel zieht Typ I (natives) Kollagen MMP-1 an. 1 Denaturiertes Kollagen (Gelatine) zieht MMP-2 und MMP-9 an. 1,21 Gelatine zieht auch Stromelysin und Matrilysin an.21 Diese MMPs (unter anderem) sind in chronischen Wunden im Übermaß vorhanden und tragen zur Chronizität einer Wunde bei (siehe Anhang II für eine Aufschlüsselung der Kollagenquelle / -art pro Kollagenverband). Biochemie der Kollagenarten. Wenn eine wandernde Zelle (z. B. ein Keratinozyt) auf Kollagen vom Typ I trifft, sezerniert die Zelle MMPs, um das Kollagen vom Typ I zu Gelatine zu denaturieren. Ein kritischer Grund dafür ist, dass nach der Umwandlung von Kollagen Typ I in Gelatine viele aktive Stellen (RGD-Sequenzen) für die Zellen zugänglich gemacht werden. RGD-Sequenzen (Arg-Gly-Asp) sind Bindungsstellen und chemotaktisch für eine Vielzahl von Zellen , die für die Bildung von Granulationsgewebe verantwortlich sind. Somit könnte ein Kollagenverband, der Gelatine enthält, eine verbesserte Signalübertragung an die Zellen bereitstellen, die für die Bildung von Granulationsgewebe verantwortlich sind. Ein Kollagenverband, der nur Kollagen vom Typ I enthält, erfordert MMP-1, um zunächst Kollagen in Gelatine umzuwandeln, sodass Zellen in der Wunde zuerst MMP-1 freisetzen müssen, um das Kollagen vom Typ I in Gelatine umzuwandeln, um diesen Vorteil zu erzielen. Porengröße und Oberfläche. Die Porengröße von Kollagenverbänden ist wichtig, damit Zellen in den Verband eindringen und sich darin konzentrieren können. Darüber hinaus spielt die Oberfläche eine Rolle bei der Verwaltung von Exsudat. Je größer die Oberfläche ist, desto mehr Exsudat wird absorbiert.

Schlussfolgerung

Bisher wurde angenommen, dass Kollagene nur als strukturelle Unterstützung fungieren; Kollagen und von Kollagen abgeleitete Fragmente steuern jedoch viele zelluläre Funktionen, einschließlich Zellform und Differenzierung, Migration und Synthese einer Reihe von Proteinen. Kollagen spielt auch eine entscheidende Rolle in allen Phasen der Wundheilung (Hämostase, Entzündung, Proliferation und Umbau). Es ist auch klar, dass ein Großteil der MoA der verschiedenen Kollagenverbände ähnlich ist, Es gibt jedoch auch wichtige Unterschiede. Offenlegung: Diese Bewertung wurde im Auftrag von Smith & Nephew, Inc. verfasst und bezahlt., (St. Petersburg, FL). Der Autor ist ein Mitarbeiter von Smith & Neffe.