Bedaquilin als potenzieller Wirkstoff bei der Behandlung von Mycobacterium abscessus-Infektionen

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Mycobacterium abscessus wird zunehmend als signifikanter humanpathogener Erreger erkannt, insbesondere bei Patienten mit Mukoviszidose, und die spezifische M. abscessus-Unterart scheint das klinische Ergebnis zu beeinflussen . Die pulmonale Manifestation dieser nichttuberkulösen Mykobakterien (NTM) -Infektion ist eine der am schwierigsten zu behandelnden Formen und führt zu erheblicher Morbidität und Mortalität in dieser Population . M. Abscessus-Stämme sind sehr resistent gegen die meisten antibakteriellen Medikamente . Die jüngste Entwicklung von liposomalem Amikacin zur Inhalation bei Patienten mit Mukoviszidose deutete auf einen therapeutischen Durchbruch hin. Obwohl die Sputumumwandlung in einer Phase-2-Studie verbessert wurde, wurde der primäre Endpunkt (Änderung vom Ausgangswert bis Tag 84 auf einer semi-quantitativen mykobakteriellen Wachstumsskala) nicht erreicht . Wir analysierten die minimale Hemmkonzentration (MHK) eines weiteren vielversprechenden neuen antituberkulösen Arzneimittels, Bedaquilin, unter Verwendung von 20 klinischen Isolaten von M. abscessus. Bisher wurden keine systematischen Studien zur Verteilung der MHK für M. abscessus durchgeführt.

Bedaquilin ist ein Diarylchinolin-Medikament, das kürzlich zur Behandlung von multiresistenten Mycobacterium tuberculosis-Infektionen zugelassen wurde. Es wirkt durch Hemmung der mykobakteriellen F1F0-ATP-Synthase und zeichnet sich durch eine ausgezeichnete intrazelluläre bakterizide Aktivität und eine hohe Akkumulationsrate aus. In früheren Studien zeigte Bedaquilin eine ausgezeichnete In-vitro-Aktivität gegen M. tuberculosis, einschließlich multiresistenter Stämme . Das neue Medikament wurde erfolgreich und sicher bei der Behandlung von multiresistenter und extensiv resistenter Tuberkulose bei Erwachsenen und Kindern eingesetzt, auch über einen längeren Zeitraum von bis zu 18 Monaten .

Wie bei anderen NTM wird eine In-vitro-Arzneimittelsuszeptibilitätsprüfung von M. abscessus-Stämmen unter Verwendung herkömmlicher Arzneimittel erst nach Auftreten eines Behandlungsversagens empfohlen . Wir präsentieren die in vitro Bedaquilin MIC Ergebnisse von 20 klinische Stämme von M. abszessus isoliert in unserem Zentrum zwischen 2011 und 2016 von Patienten mit pulmonaler NTM-Erkrankung, darunter drei Patienten mit Mukoviszidose. In dieser Studie wurden 4/20 Stämme (20%) als M. abscessus subspecies bolletii klassifiziert, während alle anderen zur M. abscessus subspecies abscessus gehörten. Der dritte. abscessus subspecies, M. abscessus subspecies massiliense wurde bei unseren Stämmen nicht identifiziert. Die MHK wurde durch eine modifizierte Agarverdünnungsmethode an Middlebrook 7H10-Agar bestimmt, wie zuvor beschrieben. Als MHK wurde die niedrigste Wirkstoffkonzentration definiert, die nach zweifacher serieller Verdünnung des jeweiligen Wirkstoffs mindestens 99% des Bakterienanteils inhibiert (MHK99).

Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. Alle getesteten M. abscessus-Stämme wiesen eine MHK für Bedaquilin von ≤1 µg· mL−1 auf, und 17/20 (85%) hatten eine MHK von ≤0,5 µg·mL−1. Die mediane MHK für alle M. abscessus−Stämme betrug 0,5 µg·mL−1, nur geringfügig höher als die für M. tuberculosis (0,4 µg·ml-1) . Für jeden der drei von Patienten mit Mukoviszidose isolierten M. abscessus-Stämme betrug die MHK ebenfalls 0,5 µg * mL-1. M. abscessus subspecies bolletii zeigte einen Trend zu niedrigeren MHK-Werten als M. abscessus subspecies abscessus (Chi-Quadrat-Test: p=0,135). Unseres Wissens ist dies die erste Serie veröffentlichter MHK-Werte für klinische M. abscessus-Stämme, die gegen Bedaquilin getestet wurden. Die von Obregón-Henao et al. und Andries et al. revealed Mikrofone von 1,0 µg * mL-1 und 0,25 µg · mL−1, die beide ähnlich wie bei uns. Der Europäische Ausschuss für antimikrobielle Suszeptibilitätstests Breakpoint für M. tuberculosis ist 0.25 µg * mL-1, also 3/20 Stämme (15%) hatten eine MHK gleich oder niedriger als dieser Haltepunkt, und die meisten Stämme (17/20, 85%) zeigten eine MHK unter oder nur geringfügig höher als die (≤0,5 µg · mL−1).

Beachten Sie, dass nur wenige Behandlungsmöglichkeiten für M. Abszessinfektionen sind verfügbar , Bedaquilin könnte eine wirksame Alternative in der Multidrug-Second-Line-Therapie dieser mykobakteriellen Erkrankung sein. Bei oralen Standarddosen hielt Bedaquilin eine mittlere Plasmakonzentration von 0,6 mg · L−1 aufrecht, wie in frühen pharmakokinetischen Studien gezeigt , und es wurde weitgehend auf Gewebe, einschließlich der Lunge, verteilt . Bedaquilin reduzierte die Bakterienbelastung in der Lunge nach 4-tägiger Behandlung mindestens in einem M. abscessus -infizierten Mausmodell signifikant , im Gegensatz dazu Lerat et al. berichtet im Jahr 2014, dass Bedaquilin fast keine Aktivität in seinen nackten Mäusen zeigte. In: Philley et al. berichtet, dass, wenn Bedaquilin als Salvage-Therapie in einer Humanstudie von vier Patienten mit M. abscessus-Krankheit verwendet wurde, gab es klinische Verbesserung in allen Fällen nach 3 Monaten der Behandlung, eine nachhaltige Verringerung der bakteriellen Belastung im Sputum bei der Hälfte aller Patienten und keine schweren Nebenwirkungen. Nach 6-monatiger Beobachtung zeigte jedoch nur noch ein Patient eine Verbesserung der klinischen Symptome. In der von Philley et al. , die gleichen Bedaquilin-Dosen wie die für M empfohlenen. tuberkulose eingesetzt werden. Aufgrund der hohen intrazellulären Akkumulationsrate des lipophilen Arzneimittels Bedaquilin ist es wahrscheinlich, dass das Arzneimittel selbst bei einer im Vergleich zu M. tuberculosis etwas höheren MHK gegen M. abscessus-Stämme wirksam ist, ohne die Arzneimitteldosen zu erhöhen. Frühe bakterizide Aktivitätsstudien könnten hilfreich sein, um die In-vivo-Aktivität von Bedaquilin ohne andere Hintergrundkombinationspräparate selektiv nachzuweisen.

In Anbetracht der steigenden Inzidenz von M. Abszessinfektionen weltweit sowie die häufige Multiresistenz mit nachfolgendem Behandlungsversagen, Bedaquilin könnte eine Alternative in Multidrug-Behandlungsschemata für schwere oder rezidivierende Erkrankungen sein, möglicherweise einschließlich Patienten mit zugrunde liegender Mukoviszidose. In unserer Studie wurden nur drei Patienten mit zugrunde liegender Mukoviszidose eingeschlossen, daher sind klinische Studien mit Patienten mit Mukoviszidose erforderlich, um diese mögliche Verwendung zu bestätigen.