Behandlung von neuropathischen Schmerzen bei Multipler Sklerose (MS)

MS-Patienten mit neuropathischen Schmerzen zeigten eine Verbesserung mit dem oralen synthetischen Cannabinoid Nabilon.

Multiple Sklerose ist eine chronische demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Der Schweregrad und die Art der damit verbundenen neurologischen Symptome hängen vom Ort und Grad des Myelinverlusts und der axonalen Degeneration ab.1,2 Die Symptome sind charakteristisch progressiv, rezidivierend und remittierend und können mit Behinderungen und Beeinträchtigungen einhergehen. Typische Symptome sind: Tremor, Ataxie, Muskelkrämpfe, Schwäche, Lähmung, Schwierigkeiten beim Sprechen, Verstopfung, Verlust der Blasenkontrolle und Schmerzen.3

Etwa 70% der MS-Patienten leiden unter Schmerzen und 8% der Patienten berichten, dass Schmerzen das erste auffällige Symptom der Krankheit waren.3 Schmerzsymptome waren häufiger bei Patienten mit höheren EDSS-Scores oder Beteiligung des Rückenmarks.3 Obwohl Schmerzen in der MS-Population möglicherweise nicht häufiger berichtet werden als in der Allgemeinbevölkerung, wird berichtet, dass die Schmerzintensität, der Bedarf an Analgesie und die Auswirkungen von Schmerzen auf Aktivitäten des täglichen Lebens bei Patienten mit MS höher sind.4-7 Paradoxerweise sind die schwersten Patienten häufig resistent gegen die Standardtherapie (d. H. topische Analgetika, trizyklische Antidepressiva, Gabapentenoide, Opioide usw.)

In diesem Artikel werden wir Fallstudien von Patienten mit Multipler Sklerose mit neuropathischen Schmerzen vorstellen, die mit dem oralen Cannabinoid Nabilon verbessert wurden. Dieses synthetische Stickstoffsubstitutionsanalogon von Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC), das bei Anorexie und Übelkeit bei Krebschemotherapiepatienten (Kanada und Großbritannien) indiziert ist, wird auch off-label zur Schmerztherapie eingesetzt. Es ist wasserlöslicher als THC. Im Vergleich zu oralem THC hat es einen schnelleren Wirkungseintritt, eine längere Wirkungsdauer und eine kürzere Halbwertszeit.8,9

Die jüngsten theoretischen und technologischen Fortschritte in der Neurobiologie, Neuroimaging, Neurophysiologie, der Kartierung von Cannabinoidrezeptorstellen, der Entdeckung sowohl exogener als auch endogener Liganden und der Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Schwermetalltoxizität und MS scheinen alle konvergieren.2,4,10-14 Trotz dieser Fortschritte im Weltraumzeitalter sind einige Patienten heute genauso hartnäckig resistent gegen die Behandlung wie im neunzehnten Jahrhundert, als die Krankheit erstmals in der Literatur wissenschaftlich beschrieben wurde.

Könnte es sein, dass das richtige Verständnis der Cannabinoidchemie, Neurobiologie und Pharmakokinese den Schlüssel zur Erschließung der komplexe Chimäre der Ätiologie, Diagnose und Behandlung der verschiedenen Manifestationen von MS?1,9,15-18 In der Tat haben jüngste Veröffentlichungen gezeigt, dass Cannabinoide eine signifikante Wirksamkeit bei der Behandlung von chronischen neuropathischen Schmerzen in der MS-Population haben können.18,19

Fallstudien

Die in diesem Artikel analysierten Fallstudien umfassten unterschiedliche Klassifikationen von MS: (1) primär progesse, (2) schubförmig remittierende, (3) sekundär progressive und (4) atypische MS. Die Vielfalt dieser Patientenpopulation und die damit verbundenen Medikamentenbedürfnisse erforderten unterschiedliche Arten der Einnahme, Dosierungen und Titrationen von Nabilon. Die positiven Ergebnisse, die bei einem so unterschiedlichen MS-Patientenquerschnitt festgestellt wurden, weisen auf die Notwendigkeit formeller doppelblinder randomisierter placebokontrollierter Studien mit geeigneten neurophysiologischen Maßnahmen und pharmakokinetischer Laborarbeit hin. Dennoch zeigten die untersuchten Fälle aussagekräftige Ergebnisse und werden in zusammengefasster Form (siehe Tabelle 1) zusammen mit einigen ausgewählten detaillierten Fallstudien dargestellt, die auf typische Ergebnisse hinweisen.

Eine allgemeine Zusammenfassung des Studienziels, der Einstellung, der Probanden, der Ergebnismaße, der Interventionen und der allgemeinen Ergebnisse ist nachstehend zusammengefasst:

• Ziel: Bericht über eine Fallserie von MS-Patienten, die effektiv gegen neuropathische Schmerzen behandelt wurden orales Cannabinoid (Nabilon).
• Einstellungen: Universitätslehrkrankenhaus Ambulanzen.
• Probanden: MS-Patienten mit neuropathischen Schmerzen, die von Hausärzten und Neurologen überwiesen wurden. Die Patienten wurden mit dem DN4-Fragebogen auf neuropathische Schmerzen und das EDSS vorgescreent. Sie wurden auch ausgeschlossen, wenn ein signifikantes Suchtrisiko oder eine psychiatrische Komorbidität bestand.
• Ergebnismaße: Numerische Bewertungsskala für Schmerzen, Kurzform McGill Schmerzfragebogen, Schmerzbehindertenindex, Neuropathische Schmerzskala, Schmerzdiagramm. Die körperliche Untersuchung umfasste auch die Jamar-Griffdynamometrie und die neurologische Beurteilung.
• Interventionen: Diese Patienten wurden mit niedrig dosiertem Nabilon begonnen, beginnend mit 0, 5 mg nachts. Einige Patienten wurden auf höhere Dosen titriert. Zwei Patienten waren sehr medikamentenempfindlich und sprachen besser auf eine sublinguale wässrige Mischung von Nabilon bei 0,2 mg / ml an. Begleitmedikamente und Therapien wurden überwacht. Die Behandlungsdauer variierte zwischen einem und 18 Monaten.
• Ergebnisse: Diese Patienten verbesserten sich signifikant in den meisten Outcome-Maßnahmen. In mehreren Fällen wurde der Einsatz von Opioiden und Psychopharmaka reduziert oder eliminiert. Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen, Gewöhnung oder Toleranz entwickelt. Lebensqualität und Schlaf wurden auch subjektiv in Patiententagebüchern verbessert.

Falldetail # 1 (Patient C)

Ein 57-jähriger ehemaliger Dosenfabrikmanager, verheirateter Vater von zwei Kindern, hat chronische sekundär fortschreitende MS. Im Jahr 2002 wurde sein Zustand nach einer Operation wegen zervikaler Stenose weiter kompliziert. Die Anamnese umfasst Schilddrüsenerkrankungen, Karpaltunnelsyndrom, Vasektomie und Tonsillektomie.

Zu seinen Medikamenten gehörten Baclofen, Effexor, Alertec, Gabapentin 400 mg Qid und Oxycocet 3 pro Tag bei Durchbruchschmerzen sowie Duragesic Patch, das alle zwei Tage mit 100 mg titriert wurde. Er hatte regelmäßig Botox-Injektionen für Spastik vor allem in den Beinen erhalten.

Körperliche Untersuchung ergab eine Höhe 5’7″mit Gewicht 150 lbs. Der Blutdruck (BP) betrug 133/98 mmHg. Die neurologische Untersuchung ergab Anzeichen einer Spastik, an der alle vier Gliedmaßen beteiligt waren. Er hatte sowohl Knie- als auch Knöchelklonus bilateral und ging mit einem breit angelegten Gang, wobei die Knöchel plantar gebeugt waren. Spastik war ein dominantes Merkmal in den oberen Extremitäten mit langsamen Bewegungen der Arme und Gliedmaßen. Er konnte seine Schultern um 90 Grad entführen. Er beschrieb die Enge in den Schultern, als er dies tat. Er beschrieb auch ein taubes Gefühl, das von den Schultern bis zu den Ellbogen ausstrahlte. Vor der Einnahme von Nabilon lag seine Neuropathie-Schmerzskala bei 35.

Er wurde mit Nabilon bei 0,5 mg QHS begonnen und stellte eine verminderte Muskelspastizität in seinen Armen und eine verringerte Aufnahme von Anxiolytika und Opioiden fest. Er bemerkte auch eine erhöhte Bewegungsfreiheit (Schulterabduktion bis 120 Grad) und Greifkraft. Er berichtete, dass er nachts besser einschlafen konnte, insgesamt weniger Schmerzen hatte und mehr Komfort hatte. Nach dreimonatiger Einnahme von Nabilon sank seine neuropathische Schmerzskala auf 22.

Falldetail # 2 (Patient E)

Eine 39-jährige ehemalige Sozialarbeiterin, wiederverheiratete Mutter eines Kindes, wurde von einem Neurologen mit atypischer MS und von einem Rheumatologen mit schwerer Fibromyalgie (FMS) und chronischem Schmerzsyndrom diagnostiziert. Sie berichtete, dass sie ab den frühen 1990er Jahren starke Schmerzen hatte. Vor der Diagnose von FMS / MS im Jahr 1991 hatte sie einen Rutsch- und Sturzunfall, bei dem sie direkt auf ihrer rechten Hüfte landete und anhaltende Schmerzbeschwerden hatte. Frühere Behandlungen umfassten Akupunktur, Physiotherapie und Massage, die sie immer noch hilfreich fand. 2002 erkrankte sie an einer Blinddarmentzündung. Ihr Krankenhausaufenthalt wurde durch anfallsähnliche Aktivitäten erschwert.

Zu ihren Medikamenten vor Nabilon gehörten Effexor XR, Codein, Alprazolam, Nova-Hydrazid, Nasonex Spray und Natriumsulamyd-Augentropfen. Sie hatte auch lang wirkendes Morphium ausprobiert. Sie benutzte regelmäßig einen Whirlpool zu Hause, der bei Muskelschmerzen und Krämpfen half.

Als sie das erste Mal gesehen wurde, beschrieb sie den Schmerz als überall. Sie beschrieb Nadeln in beiden Füßen. Sie beschrieb auch Taubheit in den Armen, in die Hände, in die Beine und in die Füße. Andere Symptome waren Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit und Abnahme des Sehvermögens, Sprachstörungen, unruhige Beine / Krämpfe, intermittierende Anfälle, Verlust der Blasen- / Darmkontrolle, Hautausschlag, Schwellung, Gelenk „Klicken“ und Morgensteifigkeit für etwa eine Stunde. Sie hatte Schwierigkeiten einzuschlafen und wachte normalerweise morgens müde auf. Ihre Behinderung war so hoch, dass sie weder laufen, fahren, kochen, saugen, mit ihrer Tochter spielen noch Hobbys ausüben konnte. Ihre neuropathische Schmerzskala vor Nabilon war 60.

„… jüngste Veröffentlichungen haben gezeigt, dass Cannabinoide eine signifikante Wirksamkeit bei der Behandlung von chronischen neuropathischen Schmerzen in der MS-Population haben können.“18,19

Ihre körperliche Untersuchung ergab eine Größe von 5’¾“ mit einem Gewicht von 130 lbs. Der Blutdruck betrug 106/75 mmHg. Sie hatte eine weit verbreitete Allodynie bei leichten Berührungen und war über alle 18 FMS-Punkte zart. Sie saß im Rollstuhl und hatte Schwierigkeiten, ihre Beine zu bewegen, um sich zu bewegen oder aufzustehen. Reflexe waren lebhaft diffus, aber ohne anhaltenden Knöchelklonus. Babinskis waren zweideutig. Hoffmans Antworten waren bilateral positiv. Jaw Jerk konnte aufgrund von Schmerzhemmung nicht durchgeführt werden.

Sie wurde mit Nabilone 1mg QHS begonnen. Sie berichtete, dass sie nachts ohne Unterbrechungen viel besser schlafen konnte. Sie beschrieb auch, dass sie sich weniger depressiv fühlte und eine merkliche Abnahme von Übelkeit und Angstzuständen. Die Menge der Medikamente, die sie nahm, war ebenfalls reduziert worden, vor allem Effexor, Alprazolam und Opioide. Sie berichtete von einer erhöhten Bewegungsfreiheit und konnte nun aus ihrem Rollstuhl steigen und kurz mit ihrer Tochter spielen. Nach 6-monatiger Einnahme von Nabilon betrug ihre neuropathische Schmerzskala 40. (Sie nimmt das 18 Monate später weiter).

Falldetail # 3 (Patient H)

Diese 71-jährige Frau wurde mit primär progredienter MS gesehen. Sie hatte seit 1987 zum Zeitpunkt ihrer Diagnose nicht mehr gearbeitet. Der Verlauf der MS war aggressiv und ließ sie 2 Jahre lang an den Rollstuhl gebunden. Davor benutzte sie 15 Jahre lang einen Rollator. Sie lebt mit ihrem halb pensionierten Buchhalter Ehemann. Sie benötigte tägliche Pflege und benutzte einen motorisierten Rollstuhl für alle ihre Bürobesuche. Bei einer ihrer Einschätzungen (einem Hausbesuch) präsentierte sie sich mit einer guten Einstellung. Ihr Haus schien sauber und ordentlich. Trotzdem hatte sie immer noch starke brennende Schmerzen in Wirbelsäule und Beinen. Sie hatte in den letzten zehn Jahren nicht gut schlafen können. Sie war sehr intolerant gegenüber den meisten Medikamenten wie Trizyklika, Antikonvulsiva, nichtsteroidalen Entzündungshemmern und niedrig dosierten Opioiden aufgrund übermäßiger Übelkeit, Magen-Darm-Beschwerden und Schwindel.

Vor Nabilon betrug ihre neuropathische Schmerzskala 56. Sie versuchte Nabilone zunächst bei 0.5 mg in der Nacht, berichtete jedoch, bei dieser Dosierung übermäßig sediert zu sein. Nachdem sie Nabilon in einer niedrigeren Dosis in Suspension eingenommen hatte, beschrieb sie viele ihrer Symptome als stark vermindert. Sie sagt, sie könne jetzt zum ersten Mal seit zehn Jahren gut schlafen. Nach der Einnahme von Nabilon sank ihre neuropathische Schmerzskala auf 45. Sie bemerkte, dass es das einzige verschreibungspflichtige Medikament war, das ihre Schmerzen reduziert und ihren Lebensstil ohne Nebenwirkungen verbessert hatte, ihr den Schlaf ermöglichte und ihr Funktionsniveau (Fähigkeit zu übertragen, sich anzuziehen, zu füttern) etwas verbesserte. Kürzlich wurde sie telefonisch kontaktiert und berichtete, dass sie mit Nabilon-Tropfen das Beste fühlte, was sie seit 20 Jahren hatte.

Diskussion

Aktuelle Protokolle zur Behandlung von Multipler Sklerose betonen die Notwendigkeit von Therapien, die auf das Symptom-Management und die Krankheitsmodulation abzielen. Die schwersten Schmerzpatienten sind jedoch oft refraktär gegenüber der Standardtherapie, aber sehr empfänglich für eine niedrig dosierte sublinguale Cannabinoidtherapie. Es scheint, dass Cannabinoide mehrere Rollen bei der Behandlung von MS spielen können.

Im neurobiologischen Modell hängt die Wirksamkeit des Cannabinoid-Wirkmechanismus (endogenes System mit Rezeptoren und Liganden zur exogenen Stimulation) mit dem jeweiligen Liganden (CB1, CB2 oder CBD) und der Bindungsstelle zusammen, die lokal oder zentral oder am dorsalen Horn des Rückenmarks sein kann. Die Rezeptorstellen, die als aktiv angesehen werden, sind CB1, CB2 oder CBD und die Mu-Opiod-Rezeptorstelle. Die Pharmakokinetik von Nabilon wird durch die einzigartige Biochemie eines Individuums bestimmt. Die Dosierung muss daher individuell überwacht und titriert werden.20

Die scheinbare Synergie von Cannabinoiden mit Opioiden in Bezug auf die Schmerztherapie wird als Nutzung sowohl verschiedener als auch ähnlicher Rezeptorstellen modelliert. Nabilon hat eine opioidsparende Wirkung, wie sie in unserer Patientenpopulation zu sehen ist.21 Der Nettoeffekt ist, dass Dosierungen anderer Medikamente (z. B. Opioide und Anxiolytika)22 können oft sorgfältig titriert werden, wenn Nabilon zu ihrem Regime hinzugefügt wird.

Nebeneffekte

Verbesserter Schlaf ist in unserer Studienpopulation offensichtlich. Schlafstudien mit unseren Patienten – einmal auf andere Medikamente titriert und auf Nabilon stabilisiert – zeigen weniger Unterbrechung, mehr REM-Schlaf und mehr EEG-Schlaf im Stadium IV. Im Wesentlichen eine normalere Schlafarchitektur. Dies wurde in formellen Schlafstudien belegt, die mit einigen der Patienten in unserer Kohorte durchgeführt wurden. Reduzierte Angst wurde auch in unserer Patientenpopulation und in der Literatur festgestellt. Dies ist auch eine Richtung für weitere kontrollierte Studien. Es gibt sowohl einen eigenständigen Effekt als auch eine Synergie mit Anxiolytika wie Benzodiazepinen.22

Ein weiterer Nebeneffekt von Nabilon ist die Kontrolle der Spastik. Es gibt auch Hinweise darauf, dass Nabilon die Nykturie verbessert.8

Disease Modification

Es wurde gezeigt, dass Cannabinoide immunmodulatorische Wirkungen haben, einschließlich: entzündungshemmende Eigenschaften, Herunterregulierung von T-1-Zytokinen und Verbesserung der Produktion von TH-2 (schützenden) Zytokinen. Diese Verschiebung hat sich auch bei MS als therapeutischer Nutzen erwiesen. Außerdem üben CB eine neuromodulatorische Wirkung auf Neurotransmitter aus, die an der neurodegenerativen Phase der MS beteiligt sind, und reduzieren die Expression von Haupthistokompatibilitätskomplexen – Typ II (MHC–II).23

Bei MS-Patienten, insbesondere bei schwereren und / oder langjährigen Patienten, ist es der Fall, dass sie refraktär sind oder Nebenwirkungen mit der Standardtherapie für ihre Erkrankung erfahren. In dieser besonders schwierigen Population strahlt Nabilon als Versprechen für die zukünftige Forschung am hellsten.

Möglicherweise gibt es keine anderen Medikamente, mit denen es synergistisch wirkt, und seine eigenständige Wirkung, die bei einigen unserer Studienpatienten beobachtet wird, besteht darin, sehr kleine Dosen von Nabilon in wässriger Lösung sublingual tropfenweise unter die Zunge zu verabreichen. Es wird vermutet, dass seine dokumentierte Wirksamkeit bei dieser Patientenpopulation darin besteht, die gehirneigene Herstellung von Endocannabinoiden sanft zu stimulieren. Unsere Beobachtungen scheinen das Endocannabinoid-Modell der MS-Ätiologie zu untermauern und legen ein neues Paradigma und Modell für die weitere Forschung nahe

Endocannabinoide

Das Endocannabinoid-Modell der MS-Ätiologie wurde in der Literatur beschrieben. Diese neuartige Art der Einnahme stimuliert die Endocannabinoidproduktion in ähnlicher Weise wie homöopathische sublinguale Formulierungen gemäß der Arndt-Scultz-Regel, bei der eine kleinere Dosis wirksamer ist als eine größere Dosis. Die zentrale Produktion von Endocannabinoiden wird ähnlich wie die Produktion von Endorphinen zentral durch Akupunktur ausgelöst.

Ein weiterer Schnittpunkt zwischen der Neurobiologie von Endocannabinoiden und der Art der Einnahme ist ein transdermales Verabreichungssystem für eine korrekte Dosierung von Cannabinoiden an die tatsächlich benötigte Stelle mit minimaler ADR- und ZNS-Toxizität von Adriamycin. Dies wird Gegenstand unserer zukünftigen klinischen Forschung sein.

Schlussfolgerung

Diese Studie legt nahe, dass Nabilon bei MS-Patienten mit neuropathischen Schmerzen hilfreich erscheint. Eine Verbesserung solcher Symptome wie Muskelspastizität wurde ebenfalls festgestellt. Eine Verbesserung der Symptome wie gebrochene Schlafarchitektur, Angstzustände, Depressionen und funktionelle Fähigkeiten wurden ebenfalls festgestellt. Die gesammelten Beweise stützen das Endocannabinoid-Modell der Ätiologie von MS. Schwereren Patienten schien durch niedrigere Dosen und alternative Absorptionsmethoden, z. B. sublingual und transdermal, mehr geholfen zu werden (in Untersuchung). Weitere randomisierte kontrollierte Studien sind erforderlich, um jede dieser vorläufigen Ergebnisse zu validieren.

Offenlegung

Finanzielle Unterstützung von Valeant Pharmaceuticals wird beim Schreiben dieses Artikels anerkannt.

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