Charcot-Marie-Tooth-Krankheit Typ 1 (CMT1) – Charcot-Marie-Tooth-Nachrichten
Was ist CMT1?
Charcot-Marie-Tooth-Krankheit Typ 1 (CMT1) ist die häufigste Form der CMT und macht etwa zwei Drittel aller Fälle von CMT aus.
Symptome
Zu den charakteristischen Symptomen der CMT1 gehören Muskelschwäche und -atrophie sowie ein vermindertes Gefühl (Berührung, Hitze, Kälte), insbesondere in den Füßen, Unterschenkeln, Händen und Unterarmen.
Ursachen
CMT1 wird durch genetische Defekte verursacht, die die Myelinscheide schädigen, die fettreiche Schicht, die die Nervenerweiterungen bedeckt, die Axone genannt werden, die Nervensignale übertragen. Demyelinisierung (Verlust von Myelin) führt zu einer langsamen Übertragung von Nervensignalen vom Gehirn zu den Muskeln und umgekehrt. Folglich wird die Krankheit oft als „demyelinisierende CMT“ bezeichnet.“
Vererbung
Die defekten Gene, die CMT1 verursachen, werden autosomal dominant vererbt, was bedeutet, dass eine Kopie eines fehlerhaften Gens ausreicht, um die Krankheit zu verursachen, und ein betroffener Elternteil hat eine 50-prozentige Chance, die Krankheit an seine Kinder weiterzugeben.
Subtypen
Die verschiedenen Subtypen von CMT1 werden auf der Grundlage spezifischer Gene unterteilt, die mutiert sind.
CMT1A
CMT1-Subtyp A (CMT1A) ist der häufigste Subtyp von CMT1 und macht etwa 60 Prozent der CMT1-Fälle aus.
CMT1A wird durch Duplikation (eine zusätzliche Kopie) des PMP22-Gens auf Chromosom 17 verursacht, das für das periphere Myelinprotein 22 kodiert, eine kritische Komponente der Myelinscheide, die von Schwann-Zellen produziert wird. Die Duplikation des PMP22-Gens führt zur Überexpression des PMP22-Proteins. Zu viel PMP22-Protein kann nicht korrekt verarbeitet werden und das Endergebnis sind reduzierte Mengen an funktionellem Protein. Dies stört die Struktur und Funktion der Myelinscheide.
CMT1A beginnt mit typischen CMT-Symptomen im Jugendalter mit Muskelschwäche und Atrophie der Unterschenkel, gefolgt von Handschwäche und verminderten Empfindungen im späteren Leben. Die Patienten bleiben jedoch in der Lage zu gehen und haben eine normale Lebenserwartung.
CMT1B
CMT1-Subtyp B (CMT1B) ist der zweithäufigste Subtyp von CMT1 und macht 10 Prozent der CMT1-Fälle aus.
Es wird durch Mutationen im MPZ-Gen verursacht, das sich auf Chromosom 1 befindet. Dieses Gen kodiert für das Myelinprotein zero (P0), das ein weiterer kritischer Bestandteil der Myelinscheide ist. Etwa 120 verschiedene Mutationen an einer einzigen Stelle im MPZ-Gen wurden mit CMT1B in Verbindung gebracht.
Es wird spekuliert, dass das defekte Myelinprotein zero nicht in der Lage ist, mit anderen Myelinkomponenten zu interagieren, was die Bildung und Aufrechterhaltung von Myelin stören kann. Somit können die peripheren Nervenzellen keine Signale für Bewegung oder Empfindung weiterleiten.
Der Beginn und die Symptome von CMT1B ähneln denen von CMT1A, obwohl die Schweregrade von sehr schwerwiegend mit Beginn der frühen Kindheit bis mild mit Beginn im späteren Erwachsenenalter variieren.
Infantiler Beginn
Etwa 40 Prozent der Patienten mit CMT1B haben eine infantile Erkrankung mit verzögertem Gehen (nach 15 Monaten). Die Symptome entwickeln sich normalerweise vor dem fünften Lebensjahr. Bei CMT1B-Patienten mit früh einsetzender Erkrankung kann es auch zu Hüftdysplasie (Fehlstellung des Hüftgelenks während der Entwicklung), Sehnervenatrophie (Schädigung des Nervs, der die Augen mit dem Gehirn verbindet) und Skoliose (Krümmung der Wirbelsäule) kommen. Die Nervenleitungsgeschwindigkeit (die Geschwindigkeit, mit der Signale durch einen Nerv übertragen werden) ist bei CMT1B-Patienten mit früh einsetzender Erkrankung mit weniger als 15 m / s in den Armen sehr langsam. (Die normale Nervenleitungsgeschwindigkeit liegt zwischen 50 und 60 Metern pro Sekunde).
Kindheitsbeginn
Etwa 7 Prozent der CM1B-Patienten leiden an einer Erkrankung im Kindesalter, deren Symptome im Alter zwischen sechs und 20 Jahren auftreten. Die Nervenleitungsgeschwindigkeit ist langsam und liegt zwischen 15 und 25 m / s.
Beginn bei Erwachsenen
Der Rest der CMT1B-Patienten hat eine spät einsetzende Krankheit, die sich im Erwachsenenalter entwickelt. Die Symptome sind relativ mild und beginnen nach dem 40. Lebensjahr. Die Nervenleitungsgeschwindigkeit liegt zwischen 35 und 45 m / s.
CMT1C
CMT1 Subtyp C (CMT1C) ist selten und betrifft weniger als 1 Prozent der Menschen mit CMT. Es wird durch Mutationen im LITAF-Gen (auch als SIMPLE bekannt) verursacht, das sich auf Chromosom 16 befindet. Es kodiert für ein Protein namens Lipopolysaccharid-induzierter Tumornekrosefaktor-Alpha-Faktor oder LITAF. Die Funktion des LITAF-Proteins ist nicht klar.
Die Symptome von CMT1C ähneln denen von CMT1A und treten im Alter zwischen 10 und 20 Jahren auf. Es gibt Muskelschwund, Schwäche und vermindertes Gefühl in den Füßen und Händen. Die Nervenleitungsgeschwindigkeit ist langsam und liegt zwischen 16 und 25 m / s.
CMT1D
Der CMT1-Subtyp D (CMT1D) ist sehr selten und macht weniger als 1 Prozent der CMT-Fälle aus.
Es wird durch Defekte im EGR2-Gen verursacht, das sich auf Chromosom 10 befindet und für das Protein Early Growth Response 2 kodiert. Dieses Protein bindet an die DNA und aktiviert die Expression mehrerer anderer Gene, die an der Bildung und Aufrechterhaltung von Myelin beteiligt sind. Das defekte EGR2-Protein kann nicht an die DNA binden, was zum Verlust von Myelin und einer beeinträchtigten Nervensignalübertragung führt. Eine besondere Mutation ist das EGR2-Gen verursacht Hörverlust zusätzlich zu den typischen Symptomen der CMT.
Die meisten Patienten mit CMT1D zeigen schwere Symptome, einschließlich verzögerter motorischer Meilensteine und Nervenleitungsgeschwindigkeiten von 10 m / s oder weniger, die im Säuglingsalter oder in der frühen Kindheit beginnen. Dies wird als Dejerine Sottas-Syndrom bezeichnet.
Einige Menschen mit CMT1D haben mildere Symptome, die später im Leben auftreten. Andere Symptome sind Probleme mit Gesichtsnerven und Atembeschwerden.
CMT1E
Der CMT1-Subtyp E (CMT1E) ist selten und macht etwa 1 Prozent der Menschen mit genetisch bestätigter CMT aus.
CMT1E wird durch Single-Site-Mutationen (Punktmutationen) in der kodierenden Sequenz des PMP22-Gens verursacht und nicht durch eine Duplikation des normalen PMP22-Gens wie im Fall von CMT1A.
Menschen mit CMT1E haben eine frühzeitige Erkrankung mit schwereren Symptomen als Menschen mit CMT1A. Eine spezifische Mutation im PMP22-Gen verursacht zusätzlich zu den typischen Symptomen der CMT einen Hörverlust.
Die Leitungsgeschwindigkeit ist mit weniger als 10 m / sec signifikant niedrig. Kinder zeigen häufig Symptome innerhalb der ersten zwei Lebensjahre mit verzögertem Gehen. Viele Patienten benötigen früher Hilfsmittel wie Gehhilfen oder Rollstühle als Patienten mit CMT1A.
Einige Mutationen im PMP22-Gen verursachen eine schwere, früh einsetzende Form der CMT, die auch als Dejerine-Sottas-Syndrom bezeichnet wird. Es beginnt im Säuglingsalter und verursacht Muskelschwäche und Atrophie sowie eine verzögerte Entwicklung motorischer Fähigkeiten wie Gehen.
CMT1F
Der CMT1-Subtyp F (CMT1F) macht einen sehr geringen Prozentsatz der Fälle aus. Es wird durch Defekte im NEFL-Gen verursacht, das sich auf Chromosom 8 befindet und für das Neurofilament-Leichtkettenprotein kodiert. Neurofilamente bilden das strukturelle Gerüst, das die Form und Größe von Nervenzellen bestimmt. Es wird angenommen, dass das defekte NEFL-Protein den Zusammenbau von Neurofilamenten stört, den Durchmesser des Axons verringert und anschließend die Übertragung von Nervenimpulsen beeinträchtigt.
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