Chronische lymphatische Leukämie mit Deletion 17p: Emerging Treatment Options
Chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämie bei Erwachsenen in den Vereinigten Staaten, mit mehr als 16.000 Menschen erwartet, mit CLL im Jahr 2012 diagnostiziert werden. Die meisten Patienten mit CLL benötigen keine Behandlung bei der Diagnose. Verschiedene genetische / molekulare Marker zur Unterstützung der Prognose wurden etabliert und validiert und werden routinemäßig in der klinischen Praxis eingesetzt. Dazu gehören Cd22-Mikroglobulin, Zytogenetik, Mutationsstatus der Immunglobulinvariablen schweren Kette (IGVH), Expression des Zeta−kettenassoziierten Proteins 70 (ZAP-70) und CD38-Expression. Das Vorhandensein von Deletion 17p, das entweder durch konventionelle Zytogenetik oder häufiger durch Interphase-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) beurteilt wird, ist mit den schlechtesten klinischen Ergebnissen bei Patienten mit CLL verbunden. In der aktuellen Ausgabe von ONCOLOGY geben Dr. Stephens und Byrd einen umfassenden Überblick über die Probleme im Zusammenhang mit der Behandlung von Patienten mit CLL im Zusammenhang mit der Deletion 17p.
Patienten mit Deletions-17p- oder TP53-Genmutation haben schlechte Ergebnisse mit konventionellen Chemoimmuntherapien wie FCR (Fludarabin-Cyclophosphamid-Rituximab ), teilweise aufgrund fehlender Wildtyp-p53-Funktion, ein wichtiger Weg zur Vermittlung der Zytotoxizität von Purinanaloga. In der randomisierten Front-line FC (Fludarabin-Cyclophosphamid) vs FCR German-Studie erreichte nur 1 der 22 Patienten mit Deletion 17p (5%) im FCR-Arm eine vollständige Remission (CR) und das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) in diesem Arm betrug nur 11,3 Monate. In ähnlicher Weise erreichte in der deutschen Front-Line-BR-Studie (Bendamustin -Rituximab) keiner der 8 Patienten mit Deletion 17p CR, und das mediane PFS betrug nur 7,9 Monate.
Diese Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit neuer Behandlungsstrategien für diese Patientengruppe. Eine Strategie wäre, eine „frühzeitige Behandlung“ für Patienten mit Deletion 17p in Betracht zu ziehen, mit dem Ziel, das Fortschreiten der Krankheit zu verzögern. Diese Strategie wird derzeit in mehreren prospektiven klinischen Studien mit Behandlungsschemata wie FCR, Lenalidomid (Revlimid), Alemtuzumab (Campath), Ofatumumab (Arzerra) und anderen untersucht. Diese Studien umfassen Patienten mit Hochrisiko-CLL- eine Kategorie, die Patienten mit Deletion 17p umfasst, aber nicht auf Patienten mit Deletion 17p beschränkt ist. Bis die Ergebnisse dieser Studien vorliegen, ist der derzeitige Behandlungsstandard für Patienten mit CLL im Frühstadium und Deletion 17p weiterhin wachsam warten.
Wie bereits erwähnt, ist die Behandlung mit Chemoimmuntherapie bei Patienten mit CLL und Deletion 17p suboptimal. In dem Bemühen, die Ergebnisse zu verbessern, wurden viele Medikamente entweder als Einzelwirkstoffe oder in Kombination untersucht. Dazu gehören Alemtuzumab, Alemtuzumab / hochdosierte Kortikosteroide, Rituximab / hochdosierte Kortikosteroide, Ofatumumab, Lenalidomid und in jüngerer Zeit B-Zell-Rezeptor (BCR) -Inhibitoren. Die Ergebnisse mit dem Einzelwirkstoff Alemtuzumab, einem humanisierten monoklonalen Antikörper gegen CD52, waren ähnlich wie mit dem FCR-Regime. Hillmen et al. führten eine randomisierte Studie mit Alemtuzumab und Chlorambucil durch und berichteten über ein medianes PFS von 10,7 Monaten im Alemtuzumab-Arm für Patienten mit Deletion 17p (n = 11). Diese Ergebnisse ähneln denen der randomisierten deutschen FCR vs FC-Studie, in der das mediane PFS für Patienten mit Deletion 17p (n = 22) im FCR-Arm 11,3 Monate betrug. Kürzlich berichtete Ergebnisse der CLL206-Studie aus dem Vereinigten Königreich zeigten, dass die Anwendung von Alemtuzumab mit hochdosiertem Pulsmethylprednisolon (HDMP) bei zuvor unbehandelten Patienten (n = 17) mit einer hohen CR-Rate von 65% verbunden war mit einem medianen PFS von nur 18, 3 Monaten. Im Gegensatz zu Alemtuzumab als Monotherapie, das bei Patienten mit signifikanter Adenopathie nur eine begrenzte Aktivität aufweist, war die Kombination von Alemtuzumab und HDMP in der CLL206-Studie bei Patienten mit signifikanter Lymphadenopathie ebenso wirksam wie bei Patienten ohne diesen Befund.
BCR-Inhibitoren zeigen vielversprechende frühe Ergebnisse bei Patienten mit CLL. In einer Phase-IB / II-Studie mit dem Bruton-Tyrosinkinase (BTK) -Inhibitor Ibrutinib wurde bei den 20 Patienten mit Deletion 17p in der rezidivierten / refraktären Kohorte eine Ansprechrate von 65% beobachtet. Dies ist eine beeindruckende Ansprechrate für diese Patientengruppe, die sonst eine düstere Prognose hätte. Das geschätzte 18-Monats-PFS betrug 87,7% für die gesamte Population (420-mg-Dosiskohorte), und dieser Befund war in allen zytogenetischen Risikogruppen gleich. In der älteren unbehandelten Patientenkohorte dieser Studie hatten 2 der 31 Patienten eine Deletion 17p, und beide erreichten ein Ansprechen. Brown et al berichteten über die Kombination von Ibrutinib mit Bendamustin/ Rituximab bei Patienten mit rezidivierter / refraktärer CLL. Von den 30 Patienten in dieser Studie hatten 7 die Deletion 17p, und 5 dieser 7 Patienten (71%) sprachen an, darunter 1 Patient, der CR erreichte. Daher ist es wahrscheinlich, dass BCR-Inhibitoren bald ein integraler Bestandteil der CLL-Behandlung werden, auch für Patienten mit Hochrisiko-CLL, wie z. B. Patienten mit Deletion 17p.
Allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) bleibt die empfohlene Strategie für Patienten mit Deletion 17p, die eine CR erreichen. Da die meisten Patienten mit CLL zum Zeitpunkt der Diagnose älter als 60 Jahre sind, werden typischerweise Konditionierungsschemata mit reduzierter Intensität angewendet. Der bis vor kurzem bevorzugte Ansatz bestand darin, dass bei allen Patienten mit CLL und Deletion 17p eine Typisierung des humanen Leukozytenantigens (HLA) durchgeführt und die Spendersuche zum Zeitpunkt des Therapiebeginns in Erwartung einer alloSCT in der ersten CR eingeleitet werden sollte. Mit der nachgewiesenen Aktivität von Ibrutinib bei Patienten mit Deletion 17p wird diese Strategie jedoch in Frage gestellt.
Es ist auch bekannt, dass nicht alle Patienten mit CLL und Deletion 17p schlechte klinische Ergebnisse haben. Es gibt Fälle von Patienten mit Deletion 17p, die länger als 10 Jahre ohne Behandlung überleben. Faktoren, die mit einer längeren Zeit bis zur ersten Behandlung bei Patienten mit Deletion 17p verbunden sind, umfassen mutiertes IGVH, Rai-Stadium 0-Krankheit, Î22-Mikroglobulin < 2-fache der oberen Normgrenze und ZAP-70-Negativität. Patienten mit CLL und Deletion 17p, die diese klinischen Kriterien erfüllen, profitieren möglicherweise nicht von aggressiven Behandlungsstrategien.
Wir gratulieren Dr. Byrd und Dr. Stephens zu der hervorragenden Überprüfung der klinischen Daten von Patienten mit Deletion 17p und hoffen, dass neuere Therapien wie BCR-Inhibitoren die Ergebnisse für diese Patienten signifikant verbessern werden.
Finanzielle Offenlegung: Dr. O’Brien hat Forschungsunterstützung von Pharmacyclics erhalten. Dr. Jain hat keine wesentlichen finanziellen Interessen oder andere Beziehungen zu den Herstellern von Produkten oder Anbietern von Dienstleistungen, die in diesem Artikel erwähnt werden.
1. Gribben JG, O’Brien S. Update zur Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie. In: J Clin Oncol. 2011;29:544-50.
2. Gonzalez D, Martinez P, Wade R, et al. Mutationsstatus des TP53-Gens als Prädiktor für Ansprechen und Überleben bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie: Ergebnisse der LRF CLL4-Studie. In: J Clin Oncol. 2011;29:2223-9.
3. Fischer K, Fingerle-Rowson G, Hallek M, et al. Zusatz von Rituximab zu Fludarabin und Cyclophosphamid bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie: eine randomisierte, offene Phase-3-Studie. Lancet. 2010;376:1164-74.
4. In: Tam CS, O’Brien S, Wierda W, et al. Langzeitergebnisse des Fludarabin-, Cyclophosphamid- und Rituximab-Regimes als Ersttherapie der chronischen lymphatischen Leukämie. Blut. 2008;112:975-80.
5. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustin in Kombination mit Rituximab bei nicht vorbehandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie: eine multizentrische Phase-II-Studie der Deutschen Studiengruppe chronische lymphatische Leukämie. In: J Clin Oncol. 2012;30:3209-16.
6. Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtuzumab im Vergleich zu Chlorambucil als Erstlinientherapie bei chronischer lymphatischer Leukämie. In: J Clin Oncol. 2007;25:5616-23.
7. Pettitt AR, Jackson R, Carruthers S, et al. Alemtuzumab in Kombination mit Methylprednisolon ist ein hochwirksames Induktionsschema für Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie und Deletion von TP53: Endergebnisse der CLL206-Studie des National Cancer Research Institute. In: J Clin Oncol. 2012;30:1647-55.
8. O’Brien S, Burger JA, Blum KA, et al. Der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) -Inhibitor PCI-32765 induziert dauerhafte Reaktionen bei rezidivierter oder refraktärer (R / R) chronischer lymphatischer Leukämie / kleinem lymphatischem Lymphom (CLL / SLL): Follow-up einer Phase-Ib / II-Studie. American Society of Hematology Jahrestagung Abstracts. 2011: Zusammenfassung 983.
9. O’Brien S, Furman R, Coutre S, et al. Der Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor Ibrutinib ist hochaktiv und verträglich bei rezidivierenden oder refraktären und behandlungsunabhängigen CLL-Patienten, aktualisierte Ergebnisse einer Phase-Ib / II-Studie. European Hematology Meeting Jährliche Abstracts. 2012: Zusammenfassung 542.
10. Braun J, Barrientos J, Flinn I, et al. Der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) -Inhibitor Ibrutinib in Kombination mit Bendamustin und Rituximab ist bei Patienten mit rezidivierter / refraktärer CLL aktiv und verträglich, Zwischenergebnisse einer Phase-Ib / II-Studie. European Hematology Meeting Jährliche Abstracts. 2012: Zusammenfassung 543.
11. Best OG, Gardiner AC, Davis ZA, et al. Eine Untergruppe der CLL-Patienten im Binet-Stadium A mit TP53-Anomalien und mutierten IGHV-Genen weist eine stabile Erkrankung auf. Leukämie. 2009;23:212-4.
12. Tam CS, Shanafelt TD, Wierda WG, et al. De novo Deletion 17p13.1 chronische lymphatische Leukämie zeigt signifikante klinische Heterogenität: die Erfahrung von M. D. Anderson und Mayo Clinic. Blut. 2009;114:957-64.