Die RVd-Induktion beeindruckt beim Myelom, aber 4-Arzneimittelregime markieren die Zukunft

Das 3-Arzneimittel-Induktionsregime von Lenalidomid (Revlimid), Bortezomib (Velcade) und Dexamethason (RVd) führte bei fast 90% der Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom zu beeindruckenden Gesamtüberlebensergebnissen (OS) und einem sehr guten partiellen Ansprechen (VGPR) oder besser, so eine retrospektive Analyse, die im Journal of Clinical Oncology veröffentlicht wurde.1

Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug nach Induktionstherapie 97,1%. Nach der Transplantation betrug die ORR 98,5%, einschließlich einer ≥VGPR von 89.9% und eine stringente vollständige Ansprechrate (sCR) von 33, 3% bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 67 Monaten. Die 5- und 10-Jahres-OS-Raten betrugen 57% bzw. 29% für Hochrisikopatienten und 81% bzw. 58% für Standardrisikopatienten.

Trotz dieser beeindruckenden Ergebnisse blickt das Myelom-Paradigma bereits über 3-Arzneimittel-Kombinationen hinaus auf aufkommende 4-Arzneimittel-Standards. Zum Beispiel zeigten Daten aus der Phase-II-GRIFFIN-Studie, dass nach einem medianen Follow-up von 22,1 Monaten die sCR-Rate 45,4% mit RVd und 62,6% mit Daratumumab (Darzalex) plus RVd betrug (D-RVd; Odds Ratio 1,98; 95% CI, 1,12-3,49; P = .0177) bei Patienten mit transplantationsfähigem, neu diagnostiziertem Myelom.2

Die Gesamt-CR-Rate (sCR + CR) verbesserte sich ebenfalls mit D-RVd (79,8% gegenüber 60,8%; P = .0045), und der Anteil der Patienten, die eine minimale Restkrankheit (MRD) -Negativität erreichten, war mit D-RVd doppelt so hoch. Nach 24 Monaten führten beide Therapien zu Raten des progressionsfreien Überlebens (PFS) von mehr als 85% und Raten des Gesamtüberlebens von mehr als 90%.

Während die Daten auf einen potenziellen neuen 4-Medikamentenstandard hindeuten, hat der leitende Forscher Peter M. Voorhees, MD, vom Levine Cancer Institute in Charlotte, warnte während seiner Präsentation der Ergebnisse auf der ASH-Jahrestagung 2019, dass noch zusätzliche Daten benötigt werden

„Diese Ergebnisse unterstützen D-RVd als potenziellen neuen Behandlungsstandard für transplantationsfähiges neu diagnostiziertes multiples Myelom“, sagte Voorhees. „Wir müssen bestätigen, dass die MRD-Negativraten, die im Daratumumab-Arm beobachtet wurden, anhalten. Am wichtigsten ist, dass wir sicherstellen müssen, dass diese verbesserte Ansprechtiefe zu einer Verbesserung des progressionsfreien Überlebens führt.“

Die Zugabe von Daratumumab zu einem ähnlichen 3-Arzneimittel-Regime von Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (D-VTd) hatte zuvor gezeigt verbesserte Ansprechraten und PFS als Induktions- und Konsolidierungstherapie für transplantationsfähige Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom in der Phase III CASSIOPEIA-Studie. Basierend auf diesen Erkenntnissen genehmigte die FDA das D-VTd-Quadrupel im September 2019 zur Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) in Frage kommen.3

Retrospektive RVD-Befunde

Die retrospektive RVD-Analyse umfasste 1000 transplantationsfähige und nicht förderfähige Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom, die mit einer RVD-Induktionstherapie behandelt wurden. Die Patienten wurden zwischen Januar 2007 und August 2016 behandelt. Das mediane Patientenalter betrug 61,21 Jahre (Bereich 16,32-83,05), 54,6% waren männlich, 63,3% hatten eine Zytogenetik mit Standardrisiko und 25,1% hatten eine Zytogenetik mit hohem Risiko.

Die mediane Dauer der Induktionstherapie betrug 3,91 Monate und die mediane Anzahl der erhaltenen RVD-Zyklen betrug 4 (Bereich 2-15). Die mediane Zeit von der Diagnose bis zur ASZT betrug 5,52 Monate (Spanne 1,87-130,83). Unter den Patienten, die eine Transplantation erhielten, hatten 75,1% eine ASCT im Voraus und 16,8% eine verzögerte ASCT. Der Stichtag war der 31.Mai 2019.

Die 97,1% ige ORR nach Induktionstherapie umfasste eine ≥VGPR-Rate von 67,6% und eine sCR plus CR-Rate von 35,9%. Die 98,5% ige ORR nach ASCT umfasste eine ≥VGPR-Rate von 89,9% und eine sCR plus CR-Rate von 71%. Bei allen auswertbaren Patienten (n = 977) betrug die ORR 98,6%, die ≥VGPR-Rate 86,8% und die sCR plus CR-Rate 67,5%.

Für die gesamte Kohorte betrug das geschätzte mediane PFS 65 Monate (95% -KI, 58,7-71,3). Bei Patienten mit hohem und Standardrisiko betrug das mediane PFS 40,3 Monate bzw. 76,5 Monate. Das mediane OS betrug 126,6 Monate, 78,2 Monate und wurde für die Gesamt-, Hochrisiko- und Standardrisikogruppen noch nicht erreicht.

Unter der Gesamtpopulation erhielten 753 Patienten eine Erhaltungstherapie, von denen 600 (60, 7%) allein mit einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie auf der Grundlage der Zytogenetik mit Standardrisiko behandelt wurden. Weitere 107 (10.7%) Patienten erhielten IMiD- und PI-Erhaltungstherapie, hauptsächlich mit RVD. Insgesamt betrug die ≥VGPR-Rate 91% in der Wartungspopulation, verglichen mit 74, 4% bei denjenigen, die keine Wartung erhielten (P <.0001). Das mediane PFS betrug 65,45 Monate mit Erhaltungstherapie und 47,02 Monate ohne (P = .005). Das mediane OS betrug 129,84 bzw. 81,15 Monate (P <.0001).

„Diese Studie umfasst die bisher größte Kohorte von Patienten, die mit RVD behandelt wurden, und zeigt die Fähigkeit von 3-Arzneimittel-Induktionsregimen bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, zu einem erheblichen Überlebensvorteil zu führen“, folgerten die Autoren der retrospektiven Studie.

1. Nisha S Joseph NS, Kaufman JL, Dhodapkar MV, et al. Langzeit-Follow-up-Ergebnisse der Lenalidomid-, Bortezomib- und Dexamethason-Induktionstherapie und des risikoadaptierten Erhaltungsansatzes bei neu diagnostiziertem Multiplem Myelom . In: J Clin Oncol. doi: 10.1200/JCO.19.02515
2. Voorhees PM, Kaufman JL, Laubach, JP, et al. Die Tiefe des Ansprechens auf Daratumumab (DARA), Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason (RVd) verbessert sich im Laufe der Zeit bei Patienten (pts) mit transplantationsfähigem neu diagnostiziertem multiplem Myelom (NDMM): Griffin Study Update. Blut. 2019;134(suppl 1;Zusammenfassung 691). doi: 10.1182/Blut-2019-123456
3. Genmab gibt die US-amerikanische FDA-Zulassung von DARZALEX® (Daratumumab) in Kombination mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason für das Multiple Myelom an vorderster Front bekannt. Genmab. Veröffentlicht September 26, 2019. Zugriff am 26. September 2019. https://bit.ly/2nzRy05.