Diffuse Alveolarblutung, Lungenkapillaritis

Beschreibung des Problems

Diffuse Alveolarblutung (DAH) tritt bei einer Reihe von immunvermittelten Erkrankungen auf, kann aber auch bei nicht immunen Erkrankungen auftreten. Schwere DAH kann zu akutem Atemversagen und Tod führen. Eine schnelle Erkennung ist entscheidend, damit so schnell wie möglich mit einer wirksamen Therapie begonnen werden kann.

Die klassische Trias von DAH ist Hämoptyse, bilaterale alveoläre Infiltrate auf Röntgenaufnahme des Brustkorbs und Anämie.

Die Hämoptyse variiert in der Menge und kann sogar bei lebensbedrohlicher DAH fehlen. Massive Hämoptyse ist ungewöhnlich. Schwere DAH mit minimaler (oder keiner) Hämoptyse wird durch den diffusen kapillaren Ursprung der Blutung erklärt. Röntgenaufnahmen zeigen meistens bilaterale Alveolarinfiltrate, aber Asymmetrie ist nicht ungewöhnlich. Einseitige DAH ist selten. Das radiographische Muster ist nicht ohne weiteres von anderen Alveolarfüllungsprozessen zu unterscheiden.

Anämie resultiert aus Blutverlust in die Lunge. Ein Hämoglobinabfall von mehreren Gramm / dl in 24 Stunden ist bei schwerer DAH häufig. Wiederholte DAH kann zu Eisenmangelanämie führen.

Immunvermittelte DAH ist in den allermeisten Fällen auf eine zugrunde liegende Lungenkapillaritis zurückzuführen, wobei neutrophile Infiltration und fibrinoide Nekrose der Alveolarwände zu einer weit verbreiteten Extravasation von Erythrozyten in Lufträume führen. Die Beteiligung von Gefäßen, die größer als Venolen oder Arteriolen sind, wird selten beobachtet. Die zugrunde liegende Pathologie ist analog zur kutanen leukozytoklastischen Vaskulitis.

In den meisten Fällen wird die immunvermittelte DAH von extrapulmonalen Manifestationen der Grunderkrankung begleitet. Das mit Abstand häufigste extrapulmonale Merkmal ist die akute Glomerulonephritis (GN), und das Vorhandensein von DAH mit GN wird manchmal als Lungen-Nieren-Syndrom bezeichnet.

Die drei Hauptkategorien des pulmonal-renalen Syndroms (DAH mit GN) sind 1) antineutrophile cytoplasmatische Antikörper (ANCA) -assoziierte Vaskulitis, 2) anti-glomeruläre Basalmembran-Antikörper (AGBMA) -Krankheit (Goodpasture-Syndrom) und systemischer Lupus erythematodes (SLE).

Isolierte DAH (ohne GN oder andere extrapulmonale Merkmale) kann sowohl bei ANCA- als auch bei AGBMA-vermittelten Erkrankungen auftreten, ist jedoch ungewöhnlich und wird typischerweise bald von der Entwicklung einer Multisystemerkrankung gefolgt. Lungenkapillaritis mit DAH kann auch in Abwesenheit von messbaren pathologischen Antikörpern im Serum auftreten. Isolierte seronegative Lungenkapillaritis wird als lungenbegrenzte Kleingefäßvaskulitis angesehen, ihre Pathogenese ist jedoch unbekannt. Isolierte DAH wurde auch ohne nachweisbare Kapillaritis beschrieben, wobei häufig der Begriff „idiopathische pulmonale Hämosiderose“ verwendet wird.

Obwohl DAH normalerweise eine Manifestation einer zugrunde liegenden Immunstörung ist, ist es wichtig zu erkennen, dass es nicht-immune Ursachen für DAH gibt. Einige nicht-immune Ursachen von DAH umfassen einen deutlichen Anstieg des Lungenkapillardrucks (z. B. Mitralstenose, akute Mitralinsuffizienz), Medikamente oder Toxine (z. B. Kokain), Lungenentzündung (z. B. Panton-Valentin-Leukocidin-produzierender Staphylococcus aureus
, invasiver Aspergillus, Leptospirose), schwere Koagulopathien und Knochenmark- oder Stammzelltransplantation.

Es ist entscheidend, dass nicht-immune DAH nicht mit einer immunvermittelten Störung verwechselt wird, da letztere Störungen häufig mit intensiver Immunsuppression behandelt werden.

Notfallmanagement

Schwere DAH kann schnell zu fulminantem hypoxämischem Atemversagen führen und tödlich sein. Der wichtigste Aspekt der Erstbewertung besteht darin, die Notwendigkeit einer Intubation und einer mechanischen Beatmungsunterstützung aufgrund eines festgestellten oder bevorstehenden Atemversagens zu bestimmen. Gleichzeitig sollte eine empirische Behandlung begonnen werden, die darauf abzielt, laufende Lungenblutungen zu stoppen, noch bevor eine endgültige Diagnose gestellt wird.

Behandlung von Atemversagen

Die unmittelbarste lebensbedrohliche Komplikation von DAH ist akutes hypoxämisches Atemversagen. Fast alle Patienten benötigen zusätzlichen Sauerstoff und viele benötigen Intubation und mechanische Beatmung. Wenn eine schwere DAH zum Atemnotsyndrom (ARDS) bei Erwachsenen führt, sind häufig hohe FI02-Spiegel und ein positiver endexspiratorischer Druck (PEEP) erforderlich, um eine akzeptable Sauerstoffversorgung zu erreichen. Eine Beatmung mit niedrigem Atemzugvolumen (~ 6 ml / kg / ideales Körpergewicht) wird empfohlen, wobei der Plateaudruck nach Möglichkeit unter 30 cm H2O gehalten wird.

In einigen Fällen kann eine permissive Hyperkapnie erforderlich sein, insbesondere wenn eine deutlich verminderte Lungencompliance und die Notwendigkeit eines PEEPS auf hohem Niveau eine weitere Verringerung des Atemzugvolumens erfordern. Patienten mit akutem GN können eine unzureichende metabolische Kompensation der respiratorischen Azidose aufweisen. In solchen Fällen wird die Korrektur der gemischten respiratorischen und metabolischen Azidose in der Regel sicherer durch Dialyse erreicht als durch Erhöhung des Atemzugvolumens auf ein Niveau, das eine Lungenüberdehnung hervorruft.

Es ist ungewiss, ob ein PEEP auf hohem Niveau (z. B. ≥15 cm H2O) die Schwere der Blutung direkt verringert, aber Einzelfälle mit DAH bei Leptospirose deuten darauf hin, dass dies in einigen Fällen der Fall sein kann.

Für Patienten mit refraktärer Hypoxämie umfassen die Optionen die Verwendung von inhaliertennitronenoxid oder aerosolisiertes Prostacyclin, Bauchlage oder hochfrequente oszillierende Beatmung. Wenn diese Maßnahmen nicht erfolgreich sind, sollte die Verwendung einer extrakorporalen Lebenserhaltung (ECLS) in Betracht gezogen werden. Angesichts der Tatsache, dass das grundlegende zugrunde liegende Problem massive Blutungen in die Lunge sind, ist ein potenzieller limitierender Faktor von ECLS die Antikoagulation, die normalerweise gegeben wird, um Thrombosen im extrakorporalen System zu verhindern.

Nichtsdestotrotz gab es Berichte über eine erfolgreiche Anwendung von ECLS mit therapeutischer Antikoagulation bei schwerer DAH. Darüber hinaus sind die neueren Kreiselpumpen und Membranen viel weniger thrombogen und ECLS können manchmal erfolgreich ohne Antikoagulation eingesetzt werden. Angesichts der Tatsache, dass immunvermittelte DAH häufig eine vollständig reversible Ursache für Atemstillstand ist und dass eine Besserung manchmal innerhalb weniger Tage eintritt, ist eine Studie mit ECLS für fulminante DAH mit refraktärer Hypoxämie durchaus gerechtfertigt.

In den wenigen Fällen, in denen DAH von großen Mengen an Hämoptyse begleitet wird, kann letztere zu endobronchialen Gerinnseln führen, die die Atemwege verstopfen. Dies sollte in Betracht gezogen werden, wenn die Lungenauskultation verminderte Atemgeräusche zeigt oder die Röntgenaufnahme des Brustkorbs eine Atelektase zeigt. Wenn Zweifel an endobronchialen Gerinnseln mit Atemwegsobstruktion bestehen, sollte eine frühe faseroptische Bronchoskopie durchgeführt werden.

Es ist wichtig zu erkennen, dass sich in seltenen Fällen Blutgerinnsel im Endotrachealtubus festsetzen können, was zu einem plötzlichen Anstieg des Atemwegsdrucks und einer raschen klinischen Verschlechterung führt. Wenn das Gerinnsel nicht sofort entfernt werden kann, kann die Entfernung des verstopften Schlauchs mit Reintubation lebensrettend sein.

Da die meisten Fälle von ansonsten ungeklärter schwerer DAH letztendlich eine Immunätiologie aufweisen, wird eine empirische Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden (vorzugsweise Methylprednisolon, 1 g intravenös) empfohlen, während die Bemühungen zur Klärung der zugrunde liegenden Diagnose im Gange sind. Selbst wenn die anschließende Aufarbeitung eine nicht-immune Ursache für DAH definiert, ist es unwahrscheinlich, dass die kurzfristige Anwendung von Kortikosteroiden schädlich ist.

Leider wird Patienten mit DAH manchmal eine Kortikosteroidtherapie vorenthalten, bis eine endgültige Diagnose gestellt ist, was die Wahrscheinlichkeit eines Fortschreitens bis hin zu Atemversagen oder sogar zum Tod erhöht.

Die Plasmapherese wird für alle Patienten mit AGBMA-Krankheit und für Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis mit schwerer DAH empfohlen. Idealerweise Bestätigung der zugrunde liegenden Diagnose durch Messung von Serum-ANCA und AGBMA würde der Verwendung von vorausgehen Plasmapherese. Es ist jedoch nicht immer möglich, Ergebnisse dieser Assays schnell zu erhalten. Angesichts der Tatsache, dass ANCA und AGBMA die Mehrzahl der Fälle von Immun-DAH ausmachen, ist es sinnvoll, die Plasmapherese zu initiieren, bevor die Serologie bei lebensbedrohlicher DAH abgeschlossen ist.

Wenn serologische Studien weder ANCA noch AGBMA zeigen, gibt es weniger Gründe für die Fortsetzung des täglichen Plasmaaustauschs.

Erstbehandlung schwerer DAH: Schlüsselpunkte

Die Erstbehandlung von Patienten mit potenziell lebensbedrohlicher DAH sollte Folgendes umfassen:

1) Messung der O2-Sättigung, der arteriellen Blutgase und der klinischen Bewertung der Atemarbeit zur Beurteilung der Angemessenheit des Gasaustauschs und des Bedarfs an mechanischer Beatmungsunterstützung

2) Bei Intubation Verwendung einer Beatmung mit niedrigem Atemzugvolumen (~ 6 ml / kg / ideales Körpergewicht) und PEEP nach Bedarf, um eine akzeptable Sauerstoffversorgung zu erreichen

3) Standardmaßnahmen für refraktäre Hypoxämie bei ARDS (z. B. eingeatmetes b. Prostacyclin, Bauchlage, hochfrequente oszillatorische Beatmung) sind auch für schwere DAH geeignet. Darüber hinaus sollte ECLS für Patienten in Betracht gezogen werden, die auf die oben genannten Ansätze nicht ansprechen.

4) Verabreichung von pulsierendem Methylprednison (1 g IV), es sei denn, eine nicht immune Ursache für DAH ist sofort ersichtlich. Die Plasmapherese ist indiziert bei nachgewiesener AGBMA-Erkrankung und schwerer ANCA-assoziierter DAH, sollte aber auch bei Patienten mit lebensbedrohlicher DAH in Betracht gezogen werden, bis die serologische Bestätigung der Grunderkrankung vorliegt.

Diagnose

Es gibt drei grundlegende Schritte, um sich einer Diagnose von DAH zu nähern: 1) Bestätigung, dass die Ursache für das klinische und radiologische Bild von Dyspnoe, Hypoxämie und radiologischen Infiltraten tatsächlich auf diffuse mikrovaskuläre Lungenblutungen zurückzuführen ist, 2) Ausschluss nicht immuner Ursachen von DAH, 3) Feststellung der Immunstörung bei Patienten mit immunvermittelter DAH.

Feststellung des Vorhandenseins von DAH und Ausschluss möglicher nicht immuner Ätiologien

Der erste Schritt bei der Annäherung an den Patienten mit Verdacht auf DAH besteht darin, sicherzustellen, dass eine weit verbreitete mikrovaskuläre Blutung für die vorliegenden klinischen und radiologischen Merkmale verantwortlich ist.

Die wichtigsten Labor- und Röntgenuntersuchungen zur Beurteilung einer möglichen DAH sind Hämoglobin, Kreatinin, Urinanalyse und Röntgenaufnahme des Brustkorbs. Das Hämoglobin wird fast immer verringert, und es kann eine schwere Anämie festgestellt werden. Da die meisten Patienten mit Immun-DAH gleichzeitig GN haben, sind ein erhöhtes Kreatinin und / oder eine abnormale Urinanalyse, die eine mikroskopische Hämaturie zeigt, häufig. Obwohl Abgüsse roter Blutkörperchen möglicherweise nicht offensichtlich sind, stellen sie, falls vorhanden, eine eindeutige Diagnose von GN.

Die Röntgenaufnahme des Brustkorbs bei DAH zeigt normalerweise eine Luftraumkrankheit, die fast immer bilateral ist, aber etwas asymmetrisch sein kann. In fulminanten Fällen ist das Röntgenbild nicht von schweren Lungenödemen oder ARDS zu unterscheiden (Abbildung 1). Luftbronchogramme können auf Röntgenaufnahmen des Brustkorbs gesehen werden und werden auf CT oft besser geschätzt. In weniger schweren Fällen kann eine lückenhaftere Verteilung beobachtet werden. Im letzteren Fall kann CT besonders hilfreich sein, da es bilaterale Schliffglastrübungen aufdecken kann, die auf routinemäßigen Röntgenstrahlen nicht gut sichtbar sind (Abbildung 2).

Abbildung 1.

Abbildung 2.

In einigen Fällen ist die Präsentation so charakteristisch, dass sie aus klinischen Gründen diagnostisch ist. Ein Beispiel wäre ein Patient, der die klassische Trias der Hämoptyse, bilaterale Luftraumtrübungen auf Röntgenaufnahmen des Brustkorbs, signifikante Anämie und eindeutige Beweise für entweder GN oder kutane leukozytoklastische Vaskulitis aufweist.

Wenn eine klinische Diagnose von DAH weniger sicher ist, ist die Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage (BAL) der nützlichste Bestätigungstest. Bei schwerer DAH kann frisches Blut aus zahlreichen Segmenten der Lunge aufsteigen. In weniger fulminanten Fällen wird die Diagnose durch die Rückführung von Spülflüssigkeit bestätigt, die mit sequentiellen Aliquots progressiv blutiger werden kann. Bei subakuter und chronischer DAH erscheint die BAL-Rückkehr möglicherweise nicht grob blutig, aber Zytologiepräparate zeigen reichlich Hämosiderin-beladene Makrophagen.

Die BAL-Flüssigkeit sollte zu Routinekulturen geschickt werden, um eine infektiöse Ätiologie für intrapulmonale Blutungen auszuschließen.

Ein weiterer diagnostischer Test für DAH ist eine deutlich erhöhte Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid. Reichlich frisches Blut in den Alveolen bindet das eingeatmete Kohlenmonoxid und macht die höher als erwarteten Werte aus. Dieser diagnostische Ansatz ist jedoch für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer DAH unpraktisch und wird in der Praxis selten angewendet.

Sobald DAH bestätigt ist, ist es wichtig, die zugrunde liegende Störung zu bestimmen, da der Ansatz zur endgültigen Therapie variieren wird. In Ermangelung eindeutiger extrapulmonaler Merkmale, die eine immunvermittelte Störung definieren (dh eindeutige Hinweise auf GN, kutane Vaskulitis), ist es wichtig, dass nicht-immune Ursachen von DAH ausgeschlossen werden. Das klinische Umfeld, in dem DAH auftritt, kann diagnostisch sein, z. B. Knochenmarktransplantation oder Beginn nach einer tiefgreifenden neurologischen Beleidigung (Krampfanfälle, Kopftrauma, Subarachnoidalblutung), die zu einer „Blastenverletzung“ der Lunge führt.

Wenn das klinische Umfeld keine eindeutige Ätiologie liefert, sollten zusätzliche Screening-Tests zur Beurteilung der nicht-immunen Ursachen von DAH ein Echokardiogramm (schwere Mitralklappenerkrankung), ein Gerinnungsprofil und einen Urin-Drogen-Screen (Kokain) umfassen. Obwohl selten, kann eine schwere DAH aus bestimmten Infektionen resultieren, insbesondere aus einer nekrotisierenden Pneumonie, die durch den Panton-Valentin-Leukocidin-produzierenden Stamm von S aureus, invasiver Aspergillose oder Leptosporose (in Endemiegebieten) verursacht wird.

Die hämorrhagische Pneumonie aufgrund von S aureus ist eine fulminante (und oft schnell tödliche) Erkrankung, die durch einen tiefen septischen Schock und ein Multiorganversagen gekennzeichnet ist. Invasive Aspergillose tritt fast immer im Rahmen einer signifikanten Immunsuppression auf (tiefgreifende Neutropenie, feste Organ- oder Knochenmarktransplantation, verlängerte Kortikosteroidtherapie). Das klinische Umfeld und die Kultur von Blut, Sputum und BAL sind für die Identifizierung einer infektiösen Ätiologie von DAH unerlässlich.

Feststellung der Ursache für immunvermittelte DAH

Die meisten Fälle von schwerer DAH haben eine Immunbasis, und die Identifizierung der zugrunde liegenden Immunstörung basiert auf einer Kombination aus klinischer Untersuchung, routinemäßigen Laborstudien zum Nachweis der zugrunde liegenden GN und insbesondere serologische Bewertung für ANCA, AGBMA und ANA.

Die Mehrheit der Patienten mit Immun-DAH wird gleichzeitig GN haben. GN tritt bei ANCA-assoziierter Vaskulitis, AGBMA-Krankheit und SLE auf, schließt jedoch lungenlimitierte seronegative Lungenkapillaritis und idiopathische Lungenhämosiderose aus. Isolierte DAH kann bei ANCA-assoziierter Vaskulitis und Anti-GBM-Erkrankung auftreten, ist aber ungewöhnlich.

Die AGBMA-Krankheit ist auf Lunge und Nieren beschränkt, während ANCA-assoziierte Vaskulitis und SLE eine Multisystembeteiligung aufweisen können. Daher klinische Befunde von tastbare Purpura, Synovitis, Mononeuritis Multiplex oder Serositis bevorzugen ANCA-assoziierte Vaskulitis oder SLE gegenüber der AGBMA-Krankheit als zugrunde liegende Immunstörung.

Die Serologie ist entscheidend für die Bestimmung der spezifischen Immunerkrankung, die für DAH verantwortlich ist. Die drei serologischen Studien, die zunächst durchgeführt werden sollten, sind ANCA, AGBMA und ANA. Die Ergebnisse dieser Studien, zusammen mit der klinischen Untersuchung und Laborbewertung für GN, werden in den meisten Fällen eine einfache und zuverlässige Diagnose von Immun-DAH ermöglichen.

Die häufigste Ursache für Immun-DAH ist ANCA-assoziierte Vaskulitis. ANCA-assoziierte DAH tritt sowohl bei mikroskopischer Polyangiitis (MPA) als auch bei granulomatöser Polyangiitis (GPA) (Wegener’s) auf. Patienten mit Vaskulitis-bedingter DAH können entweder ein c-ANCA- (zytoplasmatisches) oder p-ANCA- (perinukleäres) Immunfluoreszenzmuster aufweisen, jedoch nicht beides. Das c-ANCA-Muster ist fast immer auf Antiproteinase-3-Antikörper (durch ELISA) zurückzuführen.

Eine positive c-ANCA in der Einstellung eines eindeutigen klinischen Bildes von DAH erfordert daher nicht unbedingt eine weitere Bewertung mit ELISA.Es besteht eine starke Assoziation mit c-ANCA und GPA (Wegener’s). Das p-ANCA-Muster ist auf Antimyeloperoxidase-Antikörper (Anti-MPO) bei Patienten mit zugrunde liegender MPA zurückzuführen, aber p-ANCA kann auch auf andere Antikörper zurückzuführen sein, die nichts mit Vaskulitis zu tun haben. Daher sollte ein p-ANCA routinemäßig weiter untersucht werden, indem ein ELISA für Anti-MPO erhalten wird.

Die Spezifität von c-ANCA (Antiproteinase 3) und Anti-MPO für Vaskulitis ist sehr hoch (> 90%). Bei der Beurteilung im Rahmen eines stark suggestiven Krankheitsbildes für Vaskulitis (z. B. DAH, GN, kutane leukozytoklastische Vaskulitis) hat ein stark positiver Wert für entweder c-ANCA oder Anti-MPO einen sehr hohen positiven Vorhersagewert für die Definition der zugrunde liegenden ANCA-assoziierten Vaskulitis und für praktische Zwecke kann man sich darauf verlassen, eine Diagnose fest zu stellen.

Ein positives Ergebnis in einem klinischen Umfeld mit einer geringen Prätestwahrscheinlichkeit für Vaskulitis (z. B. einfache Hämoptyse, unspezifische Lungeninfiltrate) kann jedoch durchaus ein falsch positives Ergebnis darstellen. So nützlich das Serum ANCA bei der Beurteilung von Patienten mit Verdacht auf Vaskulitis sein kann, kann nicht genug betont werden, dass ein positiver Test immer im Lichte des klinischen Erscheinungsbilds interpretiert werden muss.

Wie oben erwähnt, kann ANCA-assoziierte DAH weiter als MPA oder GPA (Wegener’s) klassifiziert werden. Die Differenzierung dieser beiden Zustände basiert sowohl auf den klinischen als auch auf den radiologischen Merkmalen. Patienten mit ANCA-assoziierter DAH, die auch eine Pathologie der oberen Atemwege (Nasennebenhöhlenerkrankung, Nasenläsionen, Mittelohrentzündung), kavitäre Lungenläsionen oder Tracheobronchialerkrankungen haben, haben mit ziemlicher Sicherheit GPA, und die große Mehrheit wird ein c-ANCA-Muster aufweisen.

Im Gegensatz dazu sind Patienten mit MPA am häufigsten p-ANCA (Anti-MPO) -positiv und weisen klinische und radiologische Merkmale auf, die ausschließlich auf eine Vaskulitis kleiner Gefäße zurückzuführen sind (z. B. DAH, GN, tastbare Purpura). Es ist ungewiss, ob Patienten mit c-ANCA-positivem DAH ohne klar definierte obere Atemwege oder kavitäre Lungenläsionen sollten als MPA oder GPA klassifiziert werden. Aus praktischer Sicht macht es jedoch wenig Unterschied, da der anfängliche Therapieansatz ähnlich ist (siehe unten).

Bei weit verbreiteter Verfügbarkeit von Serum-ANCA-Assays werden Patienten mit Vaskulitis-bedingter DAH selten einer Gewebebiopsie unterzogen. Die Lungenpathologie der ANCA-assoziierten DAH ist eine pauci-immune (wenige oder keine Immunablagerungen) Lungenkapillaritis, während die Nierenläsion eine pauci-immune nekrotisierende GN ist, manchmal mit Sichelbildung. Die Lungen- und Nierenhistopathologie bei ANCA-assoziierter DAH und GN ist nicht ohne weiteres von der bei AGBMA und SLE beobachteten zu unterscheiden, wobei die Differenzierung auf der Grundlage der Immunfluoreszenz erfolgt (siehe unten).

Die AGBMA-Krankheit (Goodpasture-Krankheit) ist eine weniger häufige Ursache für immunvermittelte DAH als die ANCA-assoziierte Vaskulitis. Patienten mit AGBMA-assoziierter DAH haben in der großen Mehrzahl der Fälle eine gleichzeitige GN, obwohl gelegentlich eine isolierte DAH bei der Erstpräsentation beobachtet wird. Die Diagnose wird am bequemsten durch Nachweis von Serum-AGBMA durch ELISA gestellt. Sowohl die Sensitivität als auch die Spezifität des ELISA sind ausgezeichnet (> 90%). Daher ist ein positives Serum-AGBMA bei einem Patienten mit eindeutigen klinischen Nachweisen für DAH diagnostisch.

Eine andere Diagnosemethode ist die Nierenbiopsie mit der pathognomonischen linearen Ablagerung von IgG in Glomeruli. Eine Lungenbiopsie ist selten indiziert, kann jedoch bei einer Durchführung eine Lungenkapillaritis und das gleiche lineare Immunfluoreszenzmuster wie in den Nieren zeigen.

Eine weitere Ursache für Immun-DAH ist SLE. DAH tritt normalerweise bei Patienten mit etabliertem SLE auf, und in den wenigen Fällen, in denen es sich um ein präsentierendes Merkmal handelt, tritt es typischerweise bei gleichzeitiger GN und manchmal mit zusätzlicher extrapulmonaler / extrarenaler Manifestation auf (z. B. Synovitis, Serositis, Hautläsion usw.). Serologie wird ein positives Ergebnis zeigen. Darüber hinaus haben Patienten mit SLE-bedingter DAH und GN normalerweise niedrige Serumkomplementspiegel, ein Laborbefund, der bei ANCA-assoziierter Vaskulitis oder AGBMA-Krankheit nicht erwartet wird.

Wenn bei Patienten mit SLE eine Nierenbiopsie durchgeführt wird, kann die Histopathologie der bei ANCA und AGBMA beobachteten ähnlich sein, unterscheidet sich jedoch durch das Vorhandensein einer körnigen („klumpig-holprigen“) Immunfluoreszenz infolge von Immunkomplexablagerungen in Glomeruli. Obwohl selten durchgeführt, sollte eine Lungenbiopsie bei SLE-bedingter DAH eine Kapillaritis mit einem ähnlichen Immunfluoreszenzmuster wie in der Niere aufdecken.

Obwohl gelegentlich, kann DAH auch beim primären Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom auftreten. Wenn die klinischen und serologischen Studien (ANCA, AGBMA, ANA) keine eindeutige Diagnose der für DAH verantwortlichen Krankheit liefern, sollte der Serum-Antiphospholipid-Antikörper gemessen werden.

In einigen Fällen tritt DAH ohne klinischen Nachweis einer extrapulmonalen Erkrankung und einer vollständig negativen serologischen Aufarbeitung auf. Wenn Patienten mit isolierter seronegativer DAH einer Lungenbiopsie unterzogen werden, wird bei einigen Patienten eine Paucimmun-Lungenkapillaritis festgestellt. Andere haben möglicherweise nur eine milde Blutung, in diesem Fall wird normalerweise der Begriff „idiopathische Lungenhämosiderose“ verwendet.

Wie erkennt man, dass der Patient DAH hat

Wie bereits erwähnt, kann der Kliniker aus klinischen Gründen oft eine sichere Diagnose von DAH stellen, wenn die Präsentation klassisch ist: Hämoptyse, bilaterale Luftraumtrübungen, Anämie und klare Beweise für entweder GN oder kutane leukozytoklastische Vaskulitis (tastbare Purpura). Wenn die Diagnose weniger sicher ist, ist die Bronchoskopie mit BAL die hilfreichste Diagnosemethode.

Differentialdiagnose

Einige Krankheiten, die mit Immun-DAH verwechselt werden können, umfassen hämorrhagisches Lungenödem aufgrund eines deutlich erhöhten Lungenvenendrucks (Mitralstenose oder akute Mitralinsuffizienz), nekrotisierende Pneumonien (S aureus, Aspergillose, Leptopspirose), fokale massive Blutungen mit sekundärer Aspiration (Malignität, Tuberkulose, Bronchiektasie) und kokaininduzierte Lungenblutungen.

DAH tritt auch als Komplikation einer Knochenmark- oder Stammzelltransplantation auf, wobei das klinische Umfeld für die Diagnose entscheidend ist. Nützliche Tests zum Ausschluss nicht-immuner Ursachen von DAH umfassen eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung, Echokardiographie, Bronchoskopie mit visueller Inspektion der Atemwege und Kultur von BAL, Gerinnungsstudien und Urin-Drogen-Screen.

Bestätigungstests

Die Bestätigung der immunvermittelten DAH erfolgt am einfachsten durch eine Kombination aus klinischer Bewertung und Serologie (ANCA, AGBMA, ANA); Nierenbiopsie kann auch bei Patienten mit GN hilfreich sein. Die offene Lungenbiopsie ist normalerweise Patienten mit isolierter DAH vorbehalten, die eine negative Serologie aufweisen und keine überzeugenden Beweise für einen alternativen Nicht-Immunmechanismus für DAH haben.

Spezifische Behandlung

Cortiocosteroide sind ein wesentlicher Bestandteil der Therapie von Immun-DAH, unabhängig von der zugrunde liegenden Erkrankung. Leider gibt es keine guten Daten, die die optimale Dosis von Kortikosteroiden klären. Pulse Methylprednisolon (1g / Tag für 3 Tage) wird im Allgemeinen für alle Patienten mit bekannter oder vermuteter Immun-DAH empfohlen, wonach eine Dosis von 2 mg / kg / Tag für 1 Woche und Prednison 60 mg / Tag für weitere 1 bis 2 Wochen scheint ein vernünftiger Ansatz zu sein.

Die anschließende Verjüngung wird durch das Gleichgewicht zwischen dem Rückfallrisiko und dem Risiko von bestimmt Kortikosteroidbedingte Komplikationen. Es gibt keine eindeutigen Hinweise darauf, dass eine längere Anwendung von hochdosiertem Prednison lange nach Abklingen der DAH erforderlich ist, und der letztere Ansatz erhöht das Risiko einer opportunistischen Infektion, insbesondere wenn eine andere Immunsuppression verabreicht wurde.

Es scheint angebracht, eine Prednison-Dosis von 20 mg / Tag bis 4 Wochen nach Abklingen des klinischen und radiologischen Nachweises von DAH mit anschließender Senkung auf 10 mg / Tag anzustreben. Prophylaxe gegen Pneumocystis sollte gegeben werden, wenn zusätzliche Immunsuppression gegeben wird oder wenn die Prednison-Dosis bei 20 mg / Tag für mehr als 1 Monat bleibt.

Der tägliche Plasmaaustausch ist eine entscheidende Intervention für DAH im Zusammenhang mit AGBMA und sollte auch bei schwerer ANCA-bedingter DAH angewendet werden. Sowohl bei ANCA-assoziierter Vaskulitis als auch bei AGBMA-Erkrankungen besteht der Grund für die Verwendung des Plasmaaustauschs darin, pathogene Antikörper schnell zu entfernen. Die Rolle des Plasmaaustauschs für andere Ursachen von Immun-DAH ist weniger sicher.

Die empfohlene Therapie für Patienten mit AGBMA umfasst auch die Verwendung von täglichem Cyclophosphamid (2 mg / kg / Tag), um die Resynthese des pathogenen Antikörpers nach seiner Entfernung zu verhindern. Daher wird die AGBMA-Krankheit mit einer Kombination aus Kortikosteroiden, Cyclophosphamid und Plasmaaustausch behandelt.

Cyclophosphamid war auch Standardtherapie für ANCA-assoziierte Vaskulitis. Jüngste Daten haben gezeigt, dass die Ergebnisse ähnlich sein können, wenn Rituximab Cyclophosphamid ersetzt und mit weniger Nebenwirkungen verbunden sein kann. Rituximab kann für Patienten im gebärfähigen Alter aufgrund des Sterilitätspotenzials mit Cyclophosphamid besonders attraktiv sein.

Wenn Rituximab verwendet wird, um eine Remission der ANCA-assoziierten Vaskulitis zu induzieren, wird es wöchentlich in einer Dosis von 375 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche pro Woche für 4 Wochen verabreicht. Der Patient wird dann alle 2 bis 3 Monate überwacht, um die Erholung von B-Zellen und ANCA zu beurteilen. Die Dauer der Remission ist nicht leicht vorherzusagen, aber sobald sie auftritt, werden 2 Zyklen wöchentlicher Rituximab wiederholt, um die Remission erneut zu induzieren.

Rituximab wurde auch anekdotisch für DAH bei AGBMA-Erkrankungen und für APL-bedingte DAH angewendet, die sich als refraktär gegenüber anderen Interventionen erwiesen.

Patienten mit SLE-bedingter DAH sollten Kortikosteroide erhalten, und wenn sie eine aktive GN haben, wie dies normalerweise der Fall ist, sollte auch Cyclophosphamid verabreicht werden. Berichte, die die Anwendung von Plasmaaustausch und Rituximab bei lebensbedrohlichem, refraktärem SLE beschreiben, wurden veröffentlicht.

Patienten mit isolierter seronegativer DAH sollten zunächst Kortikosteroide erhalten (gemäß den oben genannten Dosierungsempfehlungen).

Krankheitsüberwachung, Follow-up und Disposition

Patienten mit Immun-DAH müssen engmaschig überwacht werden, um die Aktivität der zugrunde liegenden Immunerkrankung zu beurteilen und auf Anzeichen von Nebenwirkungen einer immunsuppressiven Therapie zu überwachen.

Patienten mit AGBMA, die in eine vollständige Remission übergehen und nach 6 bis 12 Monaten Beobachtung eine anhaltend negative Serologie für AGBMA aufweisen, haben eine ausgezeichnete Prognose, da ein Wiederauftreten selten ist.

Die Prognose für die langfristige Erhaltung der Nierenfunktion beim Goodpasture-Syndrom hängt stark vom Grad der Nierenfunktionsstörung bei der Präsentation ab. Wenn der Patient eine nichtoligurische akute Nierenschädigung hat und keine Dialyse benötigt, ist das Langzeitergebnis ausgezeichnet. Umgekehrt kehrt sich ein fortgeschrittenes oligurisches Nierenversagen, das eine Dialyse erfordert, selten um.

Der Verlauf der ANCA-assoziierten Vaskulitis unterscheidet sich in einigen wichtigen Punkten vom Goodpasture-Syndrom. Erstens können Patienten, die zunächst eine Dialyse benötigen, die Nierenfunktion mit einer immunsuppressiven Therapie wiederherstellen. Zweitens ist ein später Rückfall nach Einleitung einer vollständigen Remission häufig und kann eine erneute Behandlung erfordern. In ähnlicher Weise ist SLE typischerweise eine chronische Krankheit mit einer Tendenz zum Rückfall. Der Verlauf der seronegativen isolierten DAH ist nicht genau definiert, aber anekdotische Erfahrungen deuten darauf hin, dass ein Rückfall häufig ist und in einigen Fällen Monate bis Jahre zwischen den Rückfällen liegen können.

Kurz gesagt, nur das Goodpasture-Syndrom hat eine begrenzte Dauer der Krankheitsaktivität, und Patienten mit den anderen Ursachen der Immun-DAH haben das Risiko eines verzögerten Rückfalls.

Pathophysiologie

Die Pathogenese der meisten Ursachen von Immun-DAH ist unvollständig verstanden. Es ist jedoch allgemein anerkannt, dass AGBMA eine ursächliche Rolle bei DAH und GN spielt. Von Interesse ist, dass etwa ein Drittel der Patienten mit zirkulierendem AGBMA nur GN hat. Es wird postuliert, dass DAH auftritt, wenn ein zusätzlicher Faktor die Permeabilität der Lungenkapillaren erhöht, wodurch sich Antikörper auf der alveolären Basalmembran ablagern können. Sowohl Zigarettenrauchen als auch Virusinfektionen wurden als mögliche Auslöser vorgeschlagen.

Die pathogenetische Rolle von ANCA war etwas weniger sicher, aber die meisten Forscher glauben jetzt, dass ANCA tatsächlich wichtig ist, mikrovaskuläre Verletzungen zu verursachen. Eine pathogene Rolle von ANCA bietet eine wichtige Begründung für den Plasmaaustausch bei Patienten mit schwerer ANCA-assoziierter DAH. Darüber hinaus bietet die Fähigkeit, eine vollständige klinische Remission mit Rituximab-induzierter Elimination von Serum-ANCA zu induzieren, eine weitere Unterstützung für die Bedeutung des Antikörpers bei der Verursachung von Organschäden.

Besondere Hinweise für Pflegekräfte und Angehörige der Gesundheitsberufe.

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