Dopa-responsive Dystonie
Sind Sie sicher, dass Ihr Patient eine DOPA-responsive Dystonie hat? Was sind die typischen Befunde für diese Krankheit?
Dystonie ist die gleichzeitige anhaltende Kontraktion von Agonisten- und Antagonistenmuskeln. Betroffene Gliedmaßen können verzerrte oder schmerzhafte Körperhaltungen einnehmen. Eine ausgeglichene Kontraktur erzeugt eine feste Haltung, während eine unausgeglichene eine langsame, verdrehte Bewegung eines Körperteils verursacht, die oft zu einer festen extremen Haltung führt.
DOPA-responsive Dystonie (DRD; auch bekannt als hereditäre progressive Dystonie mit ausgeprägter täglicher Fluktuation oder autosomal dominantem Guanosintriphosphat (GTP) Cyclohydrolase 1-Mangel oder Segawa-Krankheit) ist eine der primären Dystonien, in der Dystonie das vorherrschende Merkmal ist.
Die häufigsten Symptome sind:
Dystonie des Beins oder Fußes (kann einseitig sein)
Tägliche Fluktuation; die Symptome sind am Abend schlimmer und am Morgen deutlich verbessert
Erhöhte Reaktionsfähigkeit auf niedrig dosiertes Levodopa
Zusätzliche Symptome
Tremor
Fokale Dystonien des Arms oder der Hand
Zervikale Dystonie (Torticollis oder Retrocollis)
Schlechte Koordination, verzögerter und unbeholfener Gang
Merkmale des Parkinsonismus
Neuropsychiatrische Symptome, einschließlich Depressionen und Stimmungsschwankungen
Welche andere Krankheit / Zustand teilt einige dieser Symptome?
Bei Patienten mit DRD wird häufig eine Zerebralparese diagnostiziert, da lebhafte Reflexe und Klonus der unteren Extremitäten vorliegen, obwohl Plantarreaktionen bei DRD normalerweise normal sind. Eine dystonische dorsale Verlängerung der großen Zehen (striatales Zehenzeichen) wurde als plantare Verlängerungsreaktion verwechselt.
Die Differentialdiagnose der Dystonie ist breit gefächert. Dystonie wird klassisch in primäre und sekundäre Ursachen unterteilt.
Primary dystonias
DOPA-responsive dystonia
Idiopathic torsion dystonia (associated with
DYT1 mutation)
Secondary dystonias
Structural
Periventricular leukomalacia
Stroke
Tumor
Metabolic
Tyrosine hydroxylase deficiency
Seriapterin reductase deficiency
Lesch-Nyhan syndrome
Methylmalonic acidemia
Mitochondrial encephalopathy
Wilson diseasee
Metachromatic leukodystrophy
Glutaric aciduria
Gangliosidosen
Neurodegenerativ
Juveniler Parkinsonismus
Juvenile Huntington-Krankheit
Spinocerebelläre Atrophie
Dentatorubrale Pallidoluysische Atrophie
Toxine
Dopaminrezeptorantagonisten
Psychogen
Was hat diese Krankheit zu diesem Zeitpunkt verursacht?
DRD tritt typischerweise im ersten Lebensjahrzehnt auf.
Welche Laborstudien sollten Sie anfordern, um die Diagnose zu bestätigen? Wie sollten Sie die Ergebnisse interpretieren?
Um DRD von anderen Stoffwechselstörungen zu unterscheiden, sind mehrere diagnostische Tests hilfreich.
Die Genanalyse für die Mutation des GTPCH1-Gens ist der definitivste Test; heterozygote Mutationen umfassen eine 30-kb-Region mit sechs Exons. Wenn genetische Analysen keine Mutationen zeigen, ist es wichtig festzustellen, ob die Analyse die Sequenzierung des gesamten Gens beinhaltet hat.
Die Analyse der Liquor Cerebrospinalis (CSF) zeigt einen deutlich verringerten Gehalt an Homovanillinsäure (HVA), normaler oder niedriger 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) und reduziertem Tetrahydrobiopterin (BH4) und Neopterin.
Der Phenylalanin-Beladungstest wurde für den Nachweis von betroffenen und nicht-manifesten GTPCH1-Genträgern vorgeschlagen. Die Sensitivität und Spezifität dieses Belastungstests wurde jedoch in Frage gestellt.
Verminderte (<30%) GTP-Cyclohydrolase-Aktivität ist in peripheren mononukleären Blutzellen und Fibroblasten messbar.
Die Diagnose eines Tyrosinhydroxylase-Mangels wird durch genetische Analysen und biochemische Tests bestätigt, die reduzierte Liquorspiegel von Dopamin, Noradrenalin, HVA und MHPG bei normalen 5-HIAA-, Biopterin- und Neopterinspiegeln zeigen. Das klinische Erscheinungsbild von Patienten mit Mutationen in der Tyrosinhydroxylase oder Seriapterinreduktase ist normalerweise komplexer und umfasst psychomotorische Retardierung, Hypotonie und okulogyrische Krisen.
Wären bildgebende Untersuchungen hilfreich? Wenn ja, welche?
Routinemäßige Bildgebungsergebnisse sind normalerweise normal.
Neuroimaging entweder mit Fluorodopa-Positronen-Emissions-Tomographie oder Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie mit Beta-CIT ist gelegentlich hilfreich, um DRD von juvenilem Parkinsonismus zu unterscheiden
Die Dichte der präsynaptischen Terminals ist bei DRD normal und bei juvenilem Parkinsonismus reduziert.
Wenn Sie bestätigen können, dass der Patient eine DOPA-responsive Dystonie hat, welche Behandlung sollte eingeleitet werden?
Carbidopa/Levodopa ist die primäre Behandlung. Carbidopa ist ein peripherer DOPA-Decarboxylase-Hemmer, der die periphere Umwandlung von Levodopa in Dopamin blockiert. Die Dosierung basiert auf der Levodopa-Komponente, und die Verwendung der 25/100 mg Carbidopa / Levodopa-Tabletten wird empfohlen.
Die Anfangsdosis beträgt 1 mg/kg/Tag Levodopa, aufgeteilt in drei Dosen. Die Dosis sollte basierend auf Wirksamkeit oder Nebenwirkungen titriert werden. Die meisten Patienten benötigen 4-5 mg / kg / Tag, obwohl einige Dosen von bis zu 10 mg / kg / Tag vorgeschlagen haben.
Carbidopa / Levodopa sollte mindestens 30 Minuten vor oder 60 Minuten nach den Mahlzeiten eingenommen werden, um eine Konkurrenz mit anderen Aminosäuren für die gastrointestinale Resorption zu vermeiden. Wenn Nebenwirkungen stören, kann zusätzliches Carbidopa 30 Minuten vor dem Levodopa verabreicht werden. Tabletten können zerkleinert und in Orangensaft oder einer Ascorbinsäurelösung gelöst und innerhalb von 24 Stunden verwendet werden.
Die Dosis von Trihexyphenidyl beträgt 0,5 mg / Tag bei kleinen Kindern und 1 mg / Tag bei älteren Kindern.
Bei Patienten mit homozygoten oder zusammengesetzten heterozygoten GTPCH1-Mutationen kann eine zusätzliche Supplementierung mit BH4 und dem Vorläufer von Serotonin (5-Hydroxytryptophan) erforderlich sein.
Da Patienten mit Morbus Segawa dramatisch auf Levodopa ansprechen, sollten alle Kinder mit Dystonie eine Studie mit diesem Medikament erhalten.
Welche Nebenwirkungen sind mit jeder Behandlungsoption verbunden?
Nebenwirkungen von Carbidopa / Levodopa sind Somnolenz, Übelkeit / Erbrechen, Orthostase, Dyskinesie und Halluzinationen.
Nebenwirkungen von Trihexyphenidyl sind trockener Mund, Übelkeit, Verstopfung, Schläfrigkeit.
Was sind die möglichen Folgen einer DOPA-responsiven Dystonie?
Patienten mit gutem Ansprechen auf Levodopa haben in der Regel weiterhin einen stabilen Verlauf ohne langfristige Nebenwirkungen, wie das „On-Off-Phänomen“ bei der Parkinson-Krankheit.
Obwohl spontane Remissionen selten sind, wurde nach mehrjähriger Behandlung ein langsamer Entzug vorgeschlagen, um den Bedarf an einer längerfristigen Therapie zu beurteilen.
Was verursacht diese Krankheit und wie häufig ist sie?
Präsentation ist in der Regel in der ersten Dekade des Lebens. Der Zustand betrifft Frauen mehr als Männer (4: 1 in einigen Serien). Es wird autosomal-dominant vererbt.
Die relevante Mutation befindet sich im GTPCH1-Gen auf Chromosom 14, das für die GTP-Cyclohydrolase 1 kodiert. Neue Mutationen sind häufig und die klinische Penetranz ist unvollständig
Variable Expressivität ist in Familien aufgetreten.
Wie verursachen diese Erreger / Gene / Expositionen die Krankheit?
GCH1 kodiert für GTP-Cyclohydrolase 1, die die Tetrahydrobiopterinsynthese katalysiert. Tetrahydrobiopterin ist ein kritischer Cofaktor für die Tyrosinhydrolyase, das geschwindigkeitsbegrenzende Enzym bei der Dopaminsynthese, und mehrere andere Enzyme, die an der biogenen Aminsynthese beteiligt sind.
Was ist der Beweis?
Gordon, N. „Segawa-Krankheit: Dopa-responsive Dystonie“. Int J Clin Pract. Vol. 62. 2008. s. 943-6.
Asmus, F, Gasser, T. „Dystonie-Plus-Syndrome“. In: Eur J Neurol. Vol. 17. 2010. s. 37-45.
Segawa, M. „Hereditäre progressive Dystonie mit ausgeprägter täglicher Fluktuation“. Gehirn Dev. Vol. 33. 2011. s. 195-201.
Anhaltende Kontroversen über Ätiologie, Diagnose, Behandlung
Eine interessante wissenschaftliche Frage ist, warum die Dopamin-Deletion bei der Segawa-Krankheit Dystonie verursacht, während sie bei älteren Menschen normalerweise zu Parkinson-Symptomen führt. Eine mögliche Erklärung ist eine differentielle dopaminerge Wirkung auf striosomale und Matrixkomponenten des Striatums. Obwohl BH4 auch ein Cofaktor für Tryptophanhydroxylase und Phenylalaninhydroxylase ist, ist seine primäre Wirkung auf Tyrosinhydroxylase wahrscheinlich auf eine größere Affinität für dieses Enzym zurückzuführen.