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April 27, 2017

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/203085s007lbl.pdf

Am 27. April 2017 erweiterte die U.S. Food and Drug Administration die Indikationen für Regorafenib (STIVARGA®, Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.), um die Behandlung von Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) einzuschließen, die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden.

Die Zulassung basierte auf einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 573 Patienten mit Child-Pugh A und Barcelona Clinic Leberkrebs im Stadium B oder C HCC mit dokumentiertem Krankheitsverlauf nach Sorafenib. Die Patienten erhielten nach dem Zufallsprinzip Regorafenib160 mg einmal täglich oral plus Best Supportive Care (BSC) oder passendes Placebo plus BSC für die ersten 21 Tage jedes 28-Tage-Zyklus. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit oder einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Die Studie zeigte eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (HR = 0.63, 95% -KI: 0, 50, 0, 79, p < 0, 0001) mit einem geschätzten medianen Gesamtüberleben für Patienten im Regorafenib-Arm von 10, 6 Monaten und 7, 8 Monaten für Patienten im Placebo-Arm. Eine statistisch signifikante Verbesserung wurde auch für das progressionsfreie Überleben (PFS) basierend auf modifiziertem RECIST für HCC (HR = 0, 46, 95% -KI: 0, 37, 0, 56, p < 0, 0001) mit einem geschätzten medianen PFS von 3, 1 und 1, 5 Monaten im Regorafenib- bzw. Die Gesamtansprechrate, basierend auf modifiziertem RECIST, betrug 11% im Regorafenib-Arm und 4% im Placebo-Arm.

Die Sicherheit von Regorafenib wurde bei 1142 Patienten in randomisierten, placebokontrollierten Studien untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei 20% oder mehr der mit Regorafenib behandelten Patienten beobachtet wurden, waren Schmerzen, Hand-Fuß-Hautreaktionen (HFSR), Asthenie/ Müdigkeit, Durchfall, Appetitlosigkeit, Bluthochdruck, Infektionen, Dysphonie, erhöhtes Bilirubin, Fieber, Mukositis, Gewichtsverlust, Hautausschlag und Übelkeit.

Die empfohlene Regorafenib-Dosis beträgt 160 mg (vier 40-mg-Tabletten), die einmal täglich nach einer fettarmen Mahlzeit in den ersten 21 Tagen jedes 28-Tage-Zyklus oral eingenommen wird.

Vollständige Verschreibungsinformationen finden Sie unter: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/203085s007lbl.pdf.

Die FDA erteilte diesem Antrag die Priority Review und die Orphan Drug Designation. Eine Beschreibung der beschleunigten FDA-Programme finden Sie im Leitfaden für die Industrie: Beschleunigte Programme für schwerwiegende Erkrankungen – Arzneimittel und Biologika, verfügbar unter: http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm358301.pdf.

Angehörige der Gesundheitsberufe sollten alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, bei denen der Verdacht besteht, dass sie mit der Anwendung eines Arzneimittels oder Geräts in Zusammenhang stehen, an das MedWatch-Meldesystem der FDA melden, indem sie ein Formular online unter http://www.fda.gov/medwatch/report.htm ausfüllen, per Fax (1-800-FDA-0178) oder per Post senden das online bereitgestellte Formular für die frankierte Adresse oder telefonisch (1-800-FDA-1088).

Anwendungen des Apothekers in der Praxis

Regorafenib (Stivarga) bei hepatozellulärem Karzinom mit Krankheitsprogression unter Sorafenib-Behandlung

Autoren: Andrew Thorne, PharmD
Health System Pharmacy Administration Resident

Matthew Arango, PharmD BCOP
Specialty Practice Pharmacist, Gastrointestinal Oncology
Ohio State University Wexner Medical Center
Columbus, OH

Welche mögliche Rolle spielt Regorafenib bei der Behandlung des fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinoms (HCC)?1-5

  • Regorafenib ist von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von HCC bei Patienten zugelassen, bei denen unter Sorafenib ein Fortschreiten der Erkrankung auftrat.
  • Bisher wurde für dieses Sorafenib-refraktäre Setting keine über die verfügbaren klinischen Studien hinausgehende Therapie oder unterstützende Behandlung empfohlen. Im Vergleich zu Placebo zeigte Regorafenib bei diesen Patienten einen Überlebensvorteil (10, 6 Monate vs. 7, 8 Monate).
  • Regorafenib nach Versagen von Sorafenib ist aufgrund der überlappenden Toxizitätsprofile von Regorafenib und Sorafenib nur für Patienten geeignet, die Sorafenib-Dosen von mehr als oder gleich 400 mg / Tag vertragen.

Welche Rolle kann der Apotheker bei der Behandlung von Patienten mit Regorafenib spielen?1,3

  • Regorafenib ist mit vielen behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen verbunden, einschließlich Bluthochdruck, kardiovaskulären Ereignissen, Hepatotoxizität, Hand-Fuß-Hautreaktionen, Müdigkeit und Durchfall.
    • Die Verschreibungsinformation enthält einen Warnhinweis für Leberversagen. Überwachen Sie Leberfunktionstests alle 2 Wochen für die ersten 2 Monate der Therapie und dann monatlich.
    • Ermutigen Sie die Patienten, den Blutdruck zu überwachen und nach Anzeichen von Blutungen oder Thrombosen zu suchen.
    • Ermutigen Sie die Patienten, eine Hautpflegeroutine zu verwenden, einschließlich der regelmäßigen Verwendung von Sonnenschutzmitteln und der Anwendung von Feuchtigkeitscreme auf die Handflächen und Fußsohlen.
  • Regorafenib ist mit Komplikationen bei der Wundheilung verbunden. Halten Sie Regorafenib für 2 Wochen vor der geplanten Operation und nicht fortsetzen, bis die Wunde ausreichend verheilt ist.
  • Die Dosierung von Regorafenib bei HCC ist die gleiche wie bei anderen Indikationen (Darmkrebs, gastrointestinaler Stromatumor): 160 mg oral täglich für die ersten 21 Tage eines 28-tägigen Zyklus.
    • Es kann hilfreich sein, einen Kalender für die Patientenreferenz zu erstellen, um sie im Zeitplan zu halten.
    • Stellen Sie sicher, dass die Patienten die richtige Anzahl von Tabletten (jeweils 40 mg) erhalten, um jeden Zyklus abzuschließen.
    • Wenn bei Patienten Toxizitäten auftreten, kann die Dosis auf 120 mg und dann auf 80 mg reduziert werden.
    • Tabletten verfallen 7 Wochen nach dem Öffnen. Aus diesem Grund werden Apotheken in der Regel nicht weniger als volle 28-Tabletten-Flaschen abgeben. Helfen Sie den Patienten zu verstehen, dass sie möglicherweise mehr Tabletten erhalten, als sie pro Zyklus benötigen.
  • Patienten über die ordnungsgemäße Lagerung und Handhabung von Regorafenib informieren: Tabletten sollten in der Originalflasche mit Trockenmitteln aufbewahrt werden. Die Patienten sollten die Tabletten nicht schneiden, zerdrücken oder kauen und sich nach dem Umgang mit den Tabletten die Hände waschen.

Klinische Perlen1,2,5,6

  • Keine Daten stützen die Anwendung von Regorafenib bei HCC bei Patienten mit den folgenden Erkrankungen (die von der Registrierungsstudie ausgeschlossen wurden):
    • Child-Pugh-Klasse B oder C oder Bilirubin größer als 2 mg / dl
    • vorherige Lebertransplantation
    • große unbehandelte Ösophagusvarizen.
  • Regorafenib sollte mit einer fettarmen Mahlzeit (weniger als 600 Kalorien und weniger als 30% Fett) eingenommen werden. Beispiele für fettarme Mahlzeiten:
    • Frühstück: Hüttenkäse, Muffin oder Toast mit Butter oder Marmelade und Saft
    • Mittagessen: Putensandwich (Truthahn, Weißbrot, Mayonnaise, Salat, Tomate), großer Apfel und Saft
    • Abendessen: spaghetti mit Marinara (fleischlos) Sauce, Salat mit Gemüse und Öl und Essig Salatdressing
  • Für Patienten ohne oder mit unzureichender Versicherung kann über das REACH-Programm (Resources for Expert Assistance and Care Helpline) unter 1.866.639.2827 Unterstützung angeboten werden.
  • Regorafenib wird über CYP3A4 metabolisiert. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren oder -inhibitoren, einschließlich Grapefruitsaft.
  • Hand-Fuß-Hautreaktionen und Lebertoxizität wurden bei asiatischen Patienten unter Regorafenib häufiger beobachtet.
  1. Stivarga . Whippany, NJ: Bayer; 2017.
  2. Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Regorafenib für Patienten mit hepatozellulärem Karzinom, die unter Sorafenib-Behandlung fortgeschritten waren (RESOURCE): eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie. Lanzette 2017;389: 56-66.
  3. Regorafenib. Lexi-Drogen. Lexicomp. Wolters Kluwer Health, Inc. Riverwoods, DAS. Verfügbar unter: http://online.lexi.com. Zugriff am 10. Juli 2017.
  4. Leber- und Gallenkrebs. Version 2.2017. Nationales umfassendes Krebsnetzwerk. Verfügbar unter: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hepatobiliary.pdf. Zugriff Juli 15, 2017.
  5. Bayer. Ihr Leitfaden zur Einnahme von Stivarga. Verfügbar unter: www.stivarga-us.com/helpful-resources/patient-starter-kit/patient-brochure /. Zugriff Juli 10, 2017.
  6. Bayer. Wir helfen Ihnen, Ihre Medikamente zu bekommen und zu bezahlen. Erhältlich unter: www.stivarga-us.com/getting-and-paying/REACH /. Zugriff Juli 26, 2017