Epstein-Barr-Virus-Infektion bei einem älteren nicht immungeschwächten Erwachsenen, der erfolgreich mit Rituximab behandelt wurde

Zusammenfassung

Das Epstein-Barr-Virus (EBV) ist ein allgegenwärtiges Virus, das häufig Kinder und Jugendliche befällt. Es verursacht nicht nur eine Viruserkrankung, sondern ist auch mit verschiedenen malignen Erkrankungen verbunden, insbesondere mit B-Zell-Lymphomen und lymphoproliferativen Erkrankungen. Die Unterscheidung zwischen den beiden Prozessen kann eine diagnostische Herausforderung sein. Hier präsentieren wir einen Fall einer atypischen EBV-Infektion bei einem älteren Patienten mit schweren systemischen Symptomen, Multiorganbeteiligung, Lymphadenopathie und negativer EBV-Serologie. Die Exzisionslymphknotenbiopsie zeigte Merkmale eines lymphoproliferativen Prozesses mit EBV. Trotz unterstützender Behandlung erlebte sie eine anhaltende klinische Verschlechterung und wurde erfolgreich mit Rituximab behandelt. Dieser Fall veranschaulicht die diagnostischen Herausforderungen dieser Fälle, insbesondere bei älteren Menschen, die möglicherweise eine altersbedingte Immunoseneszenz aufweisen, den Nutzen von EBV-PCR-Tests und die klinische Wirksamkeit von Rituximab bei der Beseitigung der infizierten Zellen.

Das Epstein-Barr-Virus (EBV) ist ein allgegenwärtiges Virus, das > 90% der Erwachsenen in der Regel als Jugendliche und junge Erwachsene befällt. Primäre EBV-Infektionen bei Kindern sind oft asymptomatisch, aber Infektionen bei Jugendlichen können sich als infektiöse Mononukleose mit offensichtlichen Symptomen einer akuten Virusinfektion manifestieren. Nach der Primärinfektion bleibt EBV typischerweise in Speicher-B-Zellen in einem asymptomatischen latenten Zustand bestehen . Natürliche Killerzellen und CD4 + – und CD8 + -T-Zellen steuern die EBV-induzierte B-Zellproliferation. Es ist jedoch am häufigsten mit verschiedenen Arten von Lymphomen assoziiert, einschließlich Burkitt-, Hodgkin-, HIV-assoziiertem Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), posttransplantärer lymphoproliferativer Störung und T-Zell-NHL. Darüber hinaus ist EBV-positives diffuses großzelliges B-Zell-NHL eine anerkannte Art von DLBCL, die bei älteren Menschen auftritt. Diese Entität wurde zuerst in der ostasiatischen Bevölkerung beschrieben und scheint in der westlichen Bevölkerung weniger verbreitet zu sein . EBV-Infektionen können auch Lymphadenopathie und systemische Symptome hervorrufen, die ein echtes Lymphom nachahmen und für den Kliniker oft ein schwieriges diagnostisches und therapeutisches Dilemma darstellen. Hierin, Wir beschreiben einen solchen Fall, der den Nutzen der EBV-Quantifizierung durch PCR für die Diagnose und Rituximab für die Therapie bei einer immunkompetenten Frau veranschaulicht.

Eine 65-jährige, zuvor gesunde Frau wurde mit einer einwöchigen Vorgeschichte von Müdigkeit, Fieber und Nackenschwellung in eine externe Klinik gebracht. Frühere medizinische Geschichte war negativ für bekannte vorherige Epstein-Barr-Infektion oder infektiöse Mononukleose. Bei der Untersuchung wurde festgestellt, dass sie eine zervikale Lymphadenopathie hatte. Anfänglich zeigten Laborstudien eine Leukozytose von 11,4 × 109/ L mit Lymphozytenüberwiegung und einem erhöhten AST 182 (obere Grenzen des Normalwerts (ULN) 43) und ALT von 107 (ULN 45). Serologische Tests auf Streptokokken der Gruppe B, Hepatitis A und Hepatitis B und EBV waren negativ. Insbesondere waren die IgG- und IgM-EBV-Antikörper negativ, ohne vorherige Infektion. Es wurde festgestellt, dass sie eine Infektion der oberen Atemwege hatte und eine unterstützende Behandlung verordnete. Eine Woche später waren ihre Müdigkeit, ihr Fieber und ihre Schwellung des Gebärmutterhalses fortgeschritten. Bei wiederholter Untersuchung erhöhte sich ihre Leukozytose auf 25 × 109 / L und AST 245 und ALT 285. Ein CT-Scan ihrer Brust, Bauch, und Becken wurde erhalten und es zeigte diffuse Adenopathie und Splenomegalie. Sie wurde in ein örtliches Krankenhaus eingeliefert. Nachfolgende Blutkulturen waren negativ und sie ging trotz Breitbandantibiotika weiter zurück. Sie wurde zur weiteren diagnostischen Beurteilung in unsere Einrichtung gebracht.

Bei ihrer Ankunft war sie aufgeschoben, hatte aber anhaltende Müdigkeit, Dyspnoe und Übelkeit. Ihr komplettes Blutbild war bemerkenswert für eine normozytäre Anämie mit einem Hgb 9,9 g / dl und einer leichten Lymphozytose 6000 × 109. Ihr chemisches Profil war konsistent mit Cholestase mit einer erhöhten alkalischen Phosphatase von 942 (ULN 142), AST 193, ALT 118 und Gesamtbilirubin von 1,4 (ULN 1,0). Ihre LDH war bei 532 (ULN 222) doppelt so hoch wie die Obergrenze des Normalwerts. Wiederholte Blutkulturen blieben negativ. Zusätzliche mikrobiologische Serologien waren negativ für HIV, Blastomykose, Kokzidioide, Histoplasma, Cryptococcus, Brucella und Lyme-Borreliose. Molekulare PCR-Studien waren negativ für CMV, HIV, Adenovirus, HHV6, Anaplasmose und Ehrlichie. Eine wiederholte Röntgenaufnahme des Brustkorbs zeigte bilaterale Pleuraergüsse, die bei der Thorazentese blutig und exsudativ mit 80% Lymphozytenüberwiegen, aber durch zytologische Untersuchung und Durchflusszytometrie negativ auf Malignität waren. Die EBV-Serologie war bei zwei wiederholten Gelegenheiten negativ, einschließlich EBV-VCA-IgG, VCA-IgM und EBNA-Antikörper. PET / CT-Scan zeigte hypermetabolische Adenopathie oberhalb und unterhalb des Zwerchfells mit diffuser Beteiligung der Milz. Der größte periphere Lymphknoten war 1,8 cm mit einem Maximum von 3,5. Die Arbeitsdiagnose zu diesem Zeitpunkt war Lymphom und eine diagnostische Exzisionslymphknotenbiopsie wurde erhalten. Der Lymphknoten wurde durch parakortikale Expansion kleiner Lymphozyten, größerer Lymphozyten mit Nukleolen, Plasmazellen, Histiozyten und Eosinophilen ausgelöscht. Die größeren Lymphozyten färbten sich positiv für CD20 und dimmen CD30, waren aber negativ für CD10, CD21, BCL-2 und BCL-6. Unter Verwendung von Sonden, die das EBV-Virus erkennen, zeigte codierte RNA EBV-positive B-Zellen (Abbildung 1). Es wurde keine klonale Immunglobulin-Genumlagerung festgestellt. Die endgültige Diagnose war eine EBV-assoziierte nodale polymorphe lymphoproliferative Erkrankung. Die EBV-PCR-Analyse des Blutes wurde erhalten und war bei 175.000 Kopien positiv.

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(a)
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(d)

Abbildung 1

( a) Der Lymphknoten wird durch ein Infiltrat von Lymphozyten mit einer Reihe von zytologischen Merkmalen ausgelöscht, die von großen Lymphozyten mit prominenten Nukleolen bis hin zu kleineren Lymphozyten und Plasmazellen reichen (Hämatoxylin und Eosin, 400-fache Amplifikation). (b) Paraffinimmunhistochemie unter Verwendung von Antikörpern gegen CD20 hebt B-Zellen mit fokalen losen Clustern hervor (CD20, 100-fache Vergrößerung). (c) Kleine CD3-positive T-Zellen sind im Hintergrund vorhanden (CD3, 100-fache Vergrößerung). (d) Chromogene in-situ-Hybridisierung unter Verwendung von Sonden zum Nachweis von Epstein-Barr-Virus-codierter RNA zeigt zahlreiche EBV-positive Zellen innerhalb des Infiltrats, wobei viel mehr EBV-positive Zellen vorhanden sind, als in einem Lymphknoten mit latenter EBV-Infektion zu erwarten wären (EBV-ISH, 100-fache Vergrößerung).

Die Patientin wurde zunächst mit einer unterstützenden Therapie behandelt und in den nächsten sieben Tagen verbesserten sich ihre Transaminasen. Sie blieb jedoch aufgrund von Müdigkeit, Unwohlsein, Kopfschmerzen und Übelkeit erheblich geschwächt. Im Laufe der nächsten Woche verschlechterte sich ihr Leistungsstatus (PS), sodass sie mit PS 4 fast ans Bett gebunden war. Die wiederholte EBV-PCR blieb mit 115.000 deutlich positiv. Drei Tage später wurde sie verwirrter und desorientierter. Eine MRT zeigte eine diffuse pachymeningeale Verstärkung. Eine Lumbalpunktion wurde mit einem erhöhten Protein von 76 mg / dl (ULN 35) erhalten und die PCR der Zerebrospinalflüssigkeit war positiv für EBV; Die Zytologie für maligne Zellen war negativ. Angesichts der anhaltenden klinischen Verschlechterung über insgesamt 30 Tage seit ihrer Erkrankung wurden wir ausgewählt, sie mit vier wöchentlichen Dosen des monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers Rituximab in einer Dosis von 375 mg / m2 / Dosis zu behandeln. Der Grund für diese Wahl war, dass das EBV-Virus die B-Zellen infiziert und Rituximab sehr wirksam CD20 + B-Zellen entfernt. Innerhalb von zwei Tagen nach ihrer ersten Behandlung hatte sie eine dramatische klinische Genesung. Ihre Lymphadenopathie, Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Müdigkeit verbesserten sich erheblich. Eine nachfolgende EBV-Blut-PCR fünf Tage nach ihrer ersten Behandlung mit Rituximab war negativ (0 Kopien). Bei einem Follow-up-Besuch, drei Monate später, hatte sie eine vollständige klinische Genesung. Alle ihre Laboranomalien waren behoben und ein PET / CT zeigte eine vollständige Auflösung der vorherigen FDC-Lymphknoten und Milz. Ihre EBV-PCR blieb negativ. Wiederholte serologische Bewertungen von EBV blieben negativ. Zusätzliches Follow-up nach 1 Jahr zeigte eine anhaltende vollständige Remission. Ihre Auswertung zeigte eine normale B- und T-Zell-Quantifizierung, Auflösung ihrer früheren polyklonalen Hypergammaglobulinämie, und positive EBV-Serologie für IgG und negativ für IgM im Einklang mit der Serokonversion.

Dieser Fall zeigt die diagnostische Komplexität einer EBV-assoziierten Störung. Wie oben erwähnt, wurde EBV mit einer Vielzahl verschiedener Lymphome in Verbindung gebracht, und in einigen Fällen wird angenommen, dass es eine kausale Rolle bei ihrer Entwicklung spielt. EBV-lymphoproliferative Erkrankungen sind häufig auf Patienten mit Defekten der zellulären Immunität beschränkt, die ein ungehemmtes Wachstum von EBV-infizierten Zellen ermöglichen . Posttransplantative EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen treten am häufigsten nach einer soliden Organtransplantation auf, aber außerhalb des Transplantationsumfelds, Sie können auch aufgrund verschiedener iatrogener immunsuppressiver Therapien auftreten . Allerdings war unsere Patientin derzeit weder auf noch hatte sie jemals eine immunsuppressive Therapie erhalten. Die kürzlich genehmigte vorläufige Diagnose einer EBV-positiven DLBCL bei älteren Menschen ist definiert als eine klonale EBV + -Lymphoproliferation, die bei Patienten > 50 Jahre ohne bekannte Immunschwäche auftritt . Es wird angenommen, dass die Immunschwäche dieser Patienten seneszent oder altersbedingt ist, was durch das Durchschnittsalter von 71 Jahren und den höchsten Peak in Fällen nach dem 90. Neben einem fortgeschrittenen Präsentationsalter ist diese Untergruppe mit extranodaler Präsentation und aggressivem klinischem Verhalten verbunden. Fast 40% erreichten keine vollständige Remission mit Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (CHOP) im Vergleich zu 9% in einer EBV-negativen Kontrollkohorte, obwohl die Rolle der Immuntherapie mit Rituximab unbekannt ist . Die Morphologie dieser Fälle variierte über ein Spektrum von polymorphem bis großzelligem Lymphom. Vor kurzem beschrieben Dojcinov und andere ihre Erfahrungen mit 122 Patienten mit EBV + lymphoproliferativen Erkrankungen ohne identifizierte Ursache der Immunsuppression . Sie beschrieben vier verschiedene histologische Subtypen, die von reaktiver lymphoider Hyperplasie (RH) bis DLBCL reichten. Die klinischen Ergebnisse variierten über diese verschiedenen Subtypen hinweg, wobei sich die Mehrheit der Patienten mit RH spontan auflöste, während Patienten, deren Histologie mit einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom übereinstimmte, düstere Ergebnisse mit einem medianen Überleben von nur 25 Monaten aufwiesen. Im Gegensatz zu Fällen von EBV-assoziierten Lymphomen wies unser Patient klinische und Labormerkmale auf, die auf eine akute, wenn auch atypische systemische Infektion mit EBV hindeuteten, die nicht spontan abklang und vor der Behandlung schnell fortschreitete. Obwohl ihre Serologie anfangs negativ war, waren ihr Blut und ihre LIQUOR-PCR positiv, was auf eine akute Infektion hindeutete. Sie reagierte dramatisch auf einen Kurs von Rituximab mit Clearance des Virus und Erreichen einer vollständigen klinischen Remission. Bei späteren Nachuntersuchungen zeigte ihre Serologie eine Serokonversion, die damit übereinstimmte, dass es sich um einen akuten Prozess handelte. In Anbetracht ihres Alters und der fehlenden Exposition gegenüber Immunsuppressiva besteht die Möglichkeit, dass ähnlich wie bei anderen EBV-lymphoproliferativen Erkrankungen die altersbedingte Seneszenz zur Krankheitsentwicklung beigetragen hat. Zusammenfassend zeigt dieser Fall die diagnostischen Herausforderungen verschiedener EBV-bedingter Erkrankungen bei einem älteren, nicht immunsupprimierten Patienten, die Bedeutung der EBV-Serologie und PCR-Quantifizierung, die Notwendigkeit einer Gewebebewertung und die klinische Wirksamkeit von Rituximab bei der Eliminierung des Virus durch Zerstörung der infizierten Zelle.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt bezüglich der Veröffentlichung dieses Artikels besteht.