Faktor XII-Mangel imitiert Blutungsdiathese: Eine einzigartige Präsentation und diagnostische Falle

Die aPTT stellt eine Laborbewertung des Status des intrinsischen und endgültigen Gerinnungswegs dar. Es misst die Gerinnungszeit von menschlichem Plasma in Sekunden. Eine Verlängerung der aPTT tritt bei Mängeln oder Inhibitoren des intrinsischen und endgültigen Gerinnungswegs auf .

Eine verlängerte aPTT sollte weitere Untersuchungen veranlassen, insbesondere wenn kein Antikoagulans und keine vorherige Lebererkrankung eingesetzt wurden. Andere Ursachen, die die aPTT verlängern, wie erhöhter Hämatokrit, unvollständige Füllung des Entnahmeröhrchens, Leitungskontamination durch Antikoagulanzien, verlängertes Zeitintervall zwischen der Entnahme von Blutproben und die Testleistung, sollten ausgeschlossen werden. Ein erhöhter Hämatokrit > 55% kann zu weniger Plasma (das Gerinnungsfaktoren enthält) führen und zu einer verlängerten aPTT führen. Unzureichend gefüllte Citratröhrchen haben im Vergleich zu Citrat weniger Gerinnungsfaktoren, was zu einer falsch verlängerten aPTT führt. Faktor VIII des intrinsischen Signalwegs ist labil und daher können Assays, die länger als vier Stunden nach der Probenentnahme durchgeführt werden, zu einer fälschlicherweise verlängerten aPTT führen . Nachdem diese Ätiologien ausgeschlossen sind, wird eine Mischstudie durchgeführt. Hier wird das Plasma eines Patienten im Verhältnis 1:1 mit Normalplasma gemischt. Anschließend werden PT und aPTT sofort und nach Inkubation bei 37oC durchgeführt. Eine beeinträchtigte Korrektur bei beiden Beurteilungen weist auf das Vorhandensein eines Inhibitors hin. Eine Korrektur an beiden Stellen weist auf einen Gerinnungsfaktormangel eines oder mehrerer Gerinnungsfaktoren hin. Anschließend werden Gerinnungsfaktor-Assays für die Faktoren VIII, IX, XI und XII durchgeführt. Mängel der Faktoren VIII, IX und XI führen zu den Blutungsstörungen Hämophilie A, Hämophilie B und Hämophilie C. Andererseits verursacht ein Mangel an FXII keine Blutungsstörung .

Dr. Ratnoff OD und Kollegen beschrieben zunächst einen FXII-Mangel im Jahr 1955 in einem Bericht von drei Patienten mit verlängerter Gerinnungszeit von venösem Blut ohne hämorrhagische Symptome . Keiner hatte eine Geschichte von Blutungen oder thrombotischen Episoden trotz Geschichten von früheren Operationen, Menstruation oder Geburt. Diese Gruppe kam zu dem Schluss, dass dies auf einen Mangel einer Substanz zurückzuführen war, die im normalen Plasma für die normale Gerinnung verantwortlich ist.

Fünfzehn Jahre später wurde einer der ersten drei Patienten, Herr John Hageman, dem Krankenhaus vorgestellt, nachdem er von einer Leiter eines Kastenwagens gefallen war . Er hatte sich das linke Hemipelin gebrochen. Es wurde bereits festgestellt, dass er im Alter von 37 Jahren eine verlängerte Gerinnungszeit hatte . Diese Anomalie wurde durch routinemäßige Labortests in Vorbereitung auf eine partielle Gastrektomie und Gastrojejunostomie aufgrund einer anhaltenden Ulkuskrankheit festgestellt . Seine frühere chirurgische Vorgeschichte beinhaltete eine Tonsillektomie und Zahnextraktion, von denen keine zu übermäßigen Blutungen führte . Seine Operation wurde ohne Komplikationen durchgeführt. Die damalige Behandlung beinhaltete Bettruhe für eine Woche und Physiotherapie, die es Herrn Hageman ermöglichte, mit Krücken zu gehen. Am zwölften Tag des Krankenhausaufenthaltes starb Herr Hageman an einer großen Sattel-Lungenembolie . Zu dieser Zeit wurde angenommen, dass ein FXII-Mangel ein erhöhtes thrombotisches Risiko birgt. In diesem Fall ist die Assoziation jedoch umstritten, da jetzt bekannt ist, dass dieser Patient Risikofaktoren für eine Lungenembolie unabhängig von einem FXII-Mangel hatte, einschließlich einer Hüftfraktur und einer postoperativen Immobilisierung. Faktor XII wurde später Hageman-Faktor genannt.

Mehrere Studien von 1983-1993 haben jedoch gezeigt, dass ein FXII-Mangel das Thromboserisiko erhöhen kann. Ein Bericht von Goodnough et al. im Jahr 1983 identifizierten 121 Patienten mit Hageman-Merkmal (weniger als 1% FXII-Aktivität). Zehn (8%) hatten eine Thrombose in der Vorgeschichte gemeldet, fünf hatten einen Myokardinfarkt in der Vorgeschichte und einer hatte eine Moyamoya-Krankheit in der Vorgeschichte. Keiner dieser Patienten hatte eine Blutungsneigung in der Vorgeschichte. Ein weiterer Fallbericht aus dem Jahr 1984 beschrieb das Auftreten eines Myokardinfarkts bei einem 40-jährigen Mann mit schwerem FXII-Mangel (Aktivität < 1%) ohne kardiale Risikofaktoren. Der Blutdruck dieses Patienten betrug 140/90 und seine Glukose- und Lipidprofiltests lagen alle im normalen Bereich. 1991 wurde eine Studie von Lämmle et al. von 74 Probanden aus Schweizer Familien mit FXII-Mangel wurde vorgeschlagen, dass ein homozygoter FXII-Mangel mit einem erhöhten Risiko für Venenthrombosen verbunden ist, ein partieller FXII-Mangel jedoch nicht . In dieser Studie hatten zwei von 18 Probanden (11%) mit homozygotem FXII-Mangel eine tiefe Venenthrombose im Alter von weniger als 40 Jahren, während nur einer der 45 Probanden (2%) mit heterozygotem FXII-Mangel eine Venenthrombose in der Vorgeschichte hatte. Die Daten aus dieser Studie deuten auch auf das Fehlen einer Blutungsdiathese bei FXII-Mangel hin.

In jüngerer Zeit haben Tiermodellstudien versucht, unser Wissen über diese klinische Einheit zu verfeinern. Untersuchungen an murinen Knockout-Modellen für FXII haben eine normale Hämostase bei defekter Thrombusbildung mit Schutz vor zerebraler Ischämie und Lungenembolie gezeigt . FXII-defiziente Menschen zeigen auch keine Blutungsneigung in Gegenwart einer verlängerten aPTT .

FXII spielt eine wichtige Rolle im Kontaktaktivierungsweg, wo es Faktor XI zu Faktor XIa und Prekallikrein zu Kallikrein aktiviert . Es aktiviert auch Plasminogen zu Plasmin im fibrinolytischen Weg. Die resultierende Kaskade führt zur Entwicklung eines Bradykinin-vermittelten Angioödems. C1-Inhibitor ist ein Hauptinhibitor von Kontaktsystemproteasen, einschließlich Faktor XIIa, und hemmt das fibrinolytische Protease-Plasmin. Ein Mangel an C1-Esterase-Inhibitoren führt bei Patienten mit hereditärem Angioödem (HAE) Typ I und II zu einer überproportionalen Aktivierung der FXII-gesteuerten Kontaktsystemkaskade und zur Entwicklung von Ödemen. Eine dritte Art von familiärem Angioödem besteht darin, dass Patienten normale antigene und funktionelle C1-Inhibitorspiegel haben. Diese Patienten werden als hereditäres Angioödem (HAE) mit normalen C1-Inhibitorspiegeln klassifiziert, früher bekannt als HAE Typ III. Einige, aber nicht alle dieser Patienten weisen eine Funktionsgewinn-Mutation in FXII auf .

Es wurde auch gezeigt, dass FXII durch Poly P aktiviert wird, eine anorganische Phosphatpolymersubstanz, die auf menschlichen plättchendichten Granula vorhanden ist. Studien zeigen auch, dass Poly P mit bakteriellem Wachstum und Überleben verbunden ist. Dies deutet auf eine Rolle der Plättchen-P-vermittelten FXII-Aktivierung unter den Abwehrmechanismen bei Infektionen sowie Entzündungen und Thrombosen hin .