Gamma Delta (γδ) T-Zellen
Gamma Delta (γδ) T-Zellen sind der Prototyp von ‚unkonventionellen‘ T-Zellen und stellen eine relativ kleine Untergruppe von T-Zellen im peripheren Blut dar. Sie werden durch Expression von heterodimeren T-Zell-Rezeptoren (TCRs) definiert, die aus γ- und δ-Ketten bestehen. Dies unterscheidet sie von den klassischen und viel besser bekannten CD4 + Helfer-T-Zellen und CD8 + zytotoxischen T-Zellen, die αβ-TCRs exprimieren. Der Mechanismus der (Thymus-)Selektion von γδ-T-Zellen ist noch weitgehend unbekannt.
Gewebeassoziierte γδ-T-Zellpopulationen
γδ-T-Zellen zeigen häufig eine gewebespezifische Lokalisation oligoklonaler Subpopulationen, die dieselben TCR-Ketten teilen. Beispielsweise sind γδ-T-Zellen des menschlichen peripheren Blutes weitgehend Vy9 / Vδ2 + und γδ-T-Zellen der Maushaut, sogenannte dendritische epidermale T-Zellen (DETCs), sind weitgehend Vy5 / Vδ1 +. Im Allgemeinen sind γδ-T-Zellen in Epithel- und Schleimhautgeweben angereichert, wo sie als erste Verteidigungslinie gegen pathogene Bakterien dienen sollen.
Erkennung von Zielzellen durch γδ-T-Zellen
Die Mehrzahl der γδ-T-Zellen wird MHC-unabhängig aktiviert, in auffallendem Gegensatz zu MHC-eingeschränkten αβ-T-Zellen. Die von den meisten γδ-T-Zellen erkannten Antigene sind noch unbekannt. Ein kleiner Anteil muriner γδ-T-Zellen (<1%) bindet die MHC-I-verwandten Proteine T10 und T22, die von hochaktivierten Zellen exprimiert werden. Humane Vy9/Vδ2+T-Zellen zeigen eine TCR-abhängige Aktivierung durch bestimmte phosphorylierte Metaboliten wie mikrobielles HMB-PP oder eukaryotisches Isoprenoid-Vorläufer-IPP. Aufgrund metabolischer Dysregulation wird IPP häufig von Krebszellen akkumuliert. Einige γδ-T-Zellen erkennen auch Marker für zellulären Stress, der aus einer Infektion oder Tumorentstehung resultiert. Es wird angenommen, dass die von γδ-T-Zellen durchgeführte Stressüberwachung nicht nur von ihren TCRs abhängt, sondern auch von kostimulatorischen Signalen von beispielsweise NK-Rezeptoren. Schließlich wurde gezeigt, dass γδ-TCRs Lipidantigene erkennen, die von CD1-Molekülen, insbesondere CD1d, präsentiert werden.
γδ T-Zell-vermittelte Immunantworten
γδ T-Zellen zeigen eine breite funktionelle Plastizität nach Erkennung infizierter / transformierter Zellen durch Produktion von Zytokinen (IFN-γ, TNF-α, IL-17) und Chemokinen (RANTES, IP-10, Lymphotactin), Zytolyse infizierter oder transformierter Zielzellen (Perforin, Granzymes, TRAIL) und Interaktion mit anderen Zellen einschließlich Epithelzellen, Monozyten, dendritischen Zellen, Neutrophilen und B-Zellen. Insbesondere humane Vy9/Vδ2+ T-Zellen sind in der Lage, als professionelle Antigen-präsentierende Zellen zu dienen.
Es wurde gezeigt, dass bestimmte Infektionen (z. B. das humane Cytomegalovirus) die klonale Expansion peripherer γδ-T-Zellen mit personspezifischen TCRs vorantreiben, was auf die adaptive Natur der γδ-T-Zell-vermittelten Immunantwort hinweist.
γδ-T-Zellen für die Immuntherapie
γδ-T-Zellen sind in der Lage, verschiedene Krebsarten MHC-uneingeschränkt zu erkennen und zu lysieren, was ihr Potenzial für eine Gesamtpopulationsimmuntherapie im Gegensatz zur MHC-eingeschränkten αβ-T-Zell-vermittelten Immuntherapie hervorhebt. Frühere klinische Studien, die sich auf Vy9 / Vδ2 + -T-Zellen konzentrierten, die mit phosphorylierten Metaboliten expandierten, zeigten ein insgesamt gutes Sicherheitsprofil, aber die klinische Wirksamkeit war im Allgemeinen nicht überzeugend. Das Potenzial von γδ-T-Zellen für die Gesamtpopulationsimmuntherapie wird in kommenden klinischen Studien unter Verwendung verschiedener Untergruppen von γδ-T-Zellen oder spezifischen γδ-TCRs bewertet.