Incruse Ellipta 55 Mikrogramm Pulver zur Inhalation, vordosiert

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel gegen obstruktive Atemwegserkrankungen, Anticholinergika, ATC-Code: R03BB07

Wirkmechanismus

Umeclidiniumbromid ist ein lang wirkender Muskarinrezeptorantagonist (auch als Anticholinergikum bezeichnet). Es ist ein Chinuclidinderivat, das ein Muskarinrezeptorantagonist mit Aktivität über mehrere muskarinische cholinerge Rezeptorsubtypen ist. Umeclidiniumbromid übt seine bronchodilatatorische Aktivität aus, indem es die Bindung von Acetylcholin an muskarinische cholinerge Rezeptoren an der glatten Muskulatur der Atemwege kompetitiv hemmt. Es zeigt eine langsame Reversibilität am menschlichen M3-Muskarinrezeptor-Subtyp in vitro und eine lange Wirkdauer in vivo, wenn es in präklinischen Modellen direkt in die Lunge verabreicht wird.

Pharmakodynamische Wirkungen

In einer 6-monatigen Phase-III-Studie (DB2113373) zeigte Incruse Ellipta gegenüber Placebo eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Lungenfunktion (gemessen als forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde) über 24 Stunden nach einmal täglicher Verabreichung, die 30 Minuten nach Verabreichung der ersten Dosis offensichtlich war (Verbesserung gegenüber Placebo um 102 ml, p<0,001*). Die mittleren Spitzenverbesserungen des FEV1 innerhalb der ersten 6 Stunden nach der Verabreichung im Vergleich zu Placebo betrugen 130 ml (p< 0,001*) in Woche 24. Es gab keine Hinweise auf eine Tachyphylaxie in der Wirkung von Incruse Ellipta im Laufe der Zeit.

Kardiale Elektrophysiologie

Die Wirkung von Umeclidinium 500 Mikrogramm (vordosiert) auf das QT-Intervall wurde in einer Placebo- und Moxifloxacin-kontrollierten QT-Studie an 103 gesunden Probanden untersucht. Nach wiederholten Dosen von Umeclidinium 500 Mikrogramm einmal täglich über einen Zeitraum von 10 Tagen wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Verlängerung des QT-Intervalls (korrigiert nach der Fridericia-Methode) oder auf die Herzfrequenz beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die klinische Wirksamkeit von Incruse Ellipta einmal täglich wurde bei 904 erwachsenen Patienten untersucht, die Umeclidiniumbromid oder Placebo aus zwei zulassungsrelevanten klinischen Phase-III-Studien mit einer klinischen Diagnose von COPD erhielten; eine 12-wöchige Studie (AC4115408) und eine 24-wöchige Studie (DB2113373).

Pivotale Wirksamkeitsstudien:

Auswirkungen auf die Lungenfunktion

In beiden zulassungsrelevanten 12-wöchigen und 24-wöchigen Studien zeigte Incruse Ellipta im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserungen der Lungenfunktion (definiert als Änderung des FEV1-Talspiegels zu Studienbeginn in Woche 12 bzw. Woche 24, dem primären Wirksamkeitsendpunkt jeder Studie) (siehe Tabelle 1). Die bronchodilatatorischen Wirkungen von Incruse Ellipta im Vergleich zu Placebo waren in beiden Studien nach dem ersten Behandlungstag offensichtlich und blieben über den 12-wöchigen und den 24-wöchigen Behandlungszeitraum erhalten.

Es gab keine Abschwächung der bronchodilatatorischen Wirkung im Laufe der Zeit.

Tabelle 1: FEV1-Talspiegel (ml) in Woche 12 und Woche 24 (primärer Endpunkt)

mcg = Mikrogramm

1.Mittelwert der kleinsten Quadrate (95% -Konfidenzintervall)

Incruse Ellipta zeigte in Woche 12 eine statistisch signifikante größere Verbesserung des gewichteten mittleren FEV1 gegenüber dem Ausgangswert über 0-6 Stunden nach der Dosis im Vergleich zu Placebo (166 ml, p< 0, 001) in der 12-wöchigen Zulassungsstudie. Incruse Ellipta zeigte in Woche 24 eine größere Verbesserung des gewichteten mittleren FEV1 gegenüber dem Ausgangswert über 0-6 Stunden nach Gabe der Dosis im Vergleich zu Placebo (150 ml, p<0,001*) in der 24-wöchigen zulassungsrelevanten Studie.

Symptomatische Ergebnisse

Atemnot:

In der 12-wöchigen Studie wurde für Incruse Ellipta keine statistisch signifikante Verbesserung des TDI-Fokalscores in Woche 12 im Vergleich zu Placebo nachgewiesen (1, 0 Einheiten, p =0, 05). Eine statistisch signifikante Verbesserung des TDI-Fokalscores im Vergleich zu Placebo in Woche 24 wurde für Incruse Ellipta (1, 0 Einheiten, p < 0, 001) in der 24-wöchigen Studie nachgewiesen.

Der Anteil der Patienten, die in Woche 12 mit mindestens dem minimalen klinisch wichtigen Unterschied (MCID) von 1 Einheit TDI focal Score ansprachen, war für Incruse Ellipta größer (38%) im Vergleich zu Placebo (15%) in der 12-wöchigen Studie. In ähnlicher Weise erreichte ein größerer Anteil der Patienten in Woche 24 der 24-wöchigen Studie einen fokalen TDI-Score von ≥1 Einheit für Incruse Ellipta (53%) im Vergleich zu Placebo (41%).

Gesundheitsbezogene Lebensqualität:

Incruse Ellipta zeigte auch eine statistisch signifikante Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, gemessen mit dem St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), wie durch eine Verringerung des SGRQ-Gesamtscores in Woche 12 im Vergleich zu Placebo (-7, 90 Einheiten, p < 0, 001) in der 12-wöchigen Studie angezeigt. Für Incruse Ellipta (-4, 69 Einheiten, p< 0, 001∗) wurde in der 24-wöchigen Studie eine größere Verbesserung der Veränderung des SGRQ-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 im Vergleich zu Placebo nachgewiesen.

Der Anteil der Patienten, die mit mindestens dem MCID im SGRQ-Score (definiert als Abnahme um 4 Einheiten gegenüber dem Ausgangswert) in Woche 12 ansprachen, war für Incruse Ellipta 55 Mikrogramm (44%) größer als für Placebo (26%) in der 12-wöchigen Studie. In ähnlicher Weise erreichte ein größerer Anteil der Patienten in Woche 24 mindestens die MCID für Incruse Ellipta (44%) im Vergleich zu Placebo (34%) in der 24-wöchigen Studie.

COPD-Exazerbationen

In der 24-wöchigen placebokontrollierten Studie an Patienten mit symptomatischer COPD reduzierte Incruse Ellipta das Risiko einer mittelschweren/schweren COPD-Exazerbation im Vergleich zu Placebo um 40% (Analyse der Zeit bis zur ersten Exazerbation; Hazard Ratio 0,6; 95% -KI: 0,4, 1,0, p=0,035*). Die Wahrscheinlichkeit einer Exazerbation bei Patienten, die Incruse Ellipta in Woche 24 erhielten, betrug 8,9% im Vergleich zu 13,7% unter Placebo. Diese Studien wurden nicht speziell entwickelt, um die Wirkung von Behandlungen auf COPD-Exazerbationen zu bewerten, und die Patienten wurden aus der Studie zurückgezogen, wenn eine Exazerbation auftrat.

Anwendung von Rettungsmedikamenten

In der 12-wöchigen Studie reduzierte Incruse Ellipta die Anwendung von Rettungsmedikamenten mit Salbutamol im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant (im Durchschnitt eine Reduktion von 0, 7 Zügen pro Tag in den Wochen 1-12, p =0, 025) und zeigte einen höheren Prozentsatz an Tagen, an denen keine Rettungsmedikation benötigt wurde (im Durchschnitt 46, 3%) im Vergleich zu Placebo (im Durchschnitt 35, 2%; zu diesem Endpunkt wurde keine formale statistische Analyse durchgeführt). In der 24-wöchigen Studienbehandlung mit Incruse Ellipta betrug die mittlere (SD) Veränderung der Anzahl der Rescue-Salbutamol-Züge gegenüber dem Ausgangswert über den 24-wöchigen Behandlungszeitraum -1, 4 (0, 20) für Placebo und -1, 7 (0, 16) für Incruse Ellipta (Differenz = -0, 3; 95% -KI: -0, 8, 0, 2, p = 0, 276). Patienten, die Incruse Ellipta erhielten, hatten einen höheren Prozentsatz an Tagen, an denen keine Notfallmedikation erforderlich war (durchschnittlich 31,1%), verglichen mit Placebo (durchschnittlich 21,7%). Für diesen Endpunkt wurden keine formalen statistischen Tests durchgeführt.

Unterstützende Wirksamkeitsstudien

In einer randomisierten, doppelblinden, 52-wöchigen Studie (CTT116855, IMPACT) mit 10.355 erwachsenen Patienten mit symptomatischer COPD und einer Vorgeschichte von 1 oder mehr mittelschweren oder schweren Exazerbationen innerhalb der letzten 12 Monate wurde die Behandlung mit Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol (FF/UMEC/VI 99/55/22 Mikrogramm) einmal täglich als Einzelinhalator wurde Fluticasonfuroat/Vilanterol (FF/VI 99/22 Mikrogramm) einmal täglich als Einzelinhalator verglichen. Der primäre Endpunkt war die jährliche Rate moderater und schwerer Exazerbationen während der Behandlung bei Patienten, die mit FF / UMC / VI behandelt wurden, im Vergleich zu FF / VI. Die mittlere jährliche Rate der Exazerbationen betrug 0, 91 bzw. 1, 07 für FF / UMEC / VI und FF / VI (Ratenverhältnis: 0, 85; 95% -KI: 0, 80, 0, 90; p < 0, 001).

In Woche 52 wurde für FF / UMEC / VI im Vergleich zu FF / VI eine statistisch signifikante Verbesserung der mittleren Änderung der kleinsten Quadrate (LS) des FEV1-Talspiegels gegenüber dem Ausgangswert beobachtet (mittlere Änderung: +94 ml vs. -3 ml; Behandlungsunterschied: 97 ml; 95% CI: 85, 109; p < 0, 001).

In zwei 12-wöchigen, placebokontrollierten Studien (200109 und 200110)führte die Zugabe von Incruse Ellipta zu Fluticasonfuroat/Vilanterol (FF/VI) (92/22 Mikrogramm) einmal täglich bei erwachsenen Patienten mit klinischer COPD-Diagnose zu statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserungen des primären Endpunkts des FEV1-Talwerts am Tag 85 im Vergleich zu Placebo plus FF/VI (124 ml 95%-KI: 93, 154; p<0,001 und 122 mL 95% CI: 91, 152; p<0,001).

Verbesserungen der Lungenfunktion wurden durch eine Verringerung der Anwendung von Salbutamol in den Wochen 1-12 (-0.4 Puffs pro Tag (95% CI: -0,7, -0,2; p< 0,001) und -0,3 Puffs pro Tag (95% CI: -0,5, -0,1; p = 0,003)) im Vergleich zu Placebo plus FF / VI, aber Verbesserungen in SGRQ in Woche 12 waren nicht statistisch signifikant (200109) oder klinisch relevant (200109 und 200110). Die kurze Dauer dieser beiden Studien und die begrenzte Anzahl von Exazerbationsereignissen schließen jegliche Schlussfolgerung hinsichtlich einer zusätzlichen Wirkung von Incruse Ellipta auf die COPD-Exazerbationsrate aus.

Bei der Zugabe von Incruse Ellipta zu FF/VI wurden in diesen Studien keine neuen Nebenwirkungen festgestellt.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Incruse Ellipta eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei COPD gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

*In dieser Studie wurde ein statistisches Step-Down-Testverfahren verwendet, und dieser Vergleich lag unter einem Vergleich, der keine statistische Signifikanz erreichte. Daher kann aus diesem Vergleich keine statistische Signifikanz abgeleitet werden.