JAK-Inhibitoren: Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil der Behandlung bei Patienten mit Psoriasis

Zusammenfassung

Januskinase (JAK) -Signalwege sind Schlüsselmediatoren bei der Immunpathogenese der Psoriasis. Die Psoriasis-Behandlung hat sich mit dem Aufkommen gezielter Therapien entwickelt, die bestimmte Komponenten der proinflammatorischen Psoriasis-Kaskade hemmen. JAK-Inhibitoren wurden in Frühphasenstudien für Psoriasis-Patienten untersucht, und die Daten sind vielversprechend für diese Wirkstoffe als potenzielle Behandlungsoptionen. Tofacitinib, ein oraler oder topisch verabreichter JAK1- und JAK3-Inhibitor, und Ruxolitinib, ein topischer JAK1- und JAK2-Inhibitor, wurden am ausführlichsten bei Psoriasis untersucht, und beide verbesserten die klinischen Symptome der Psoriasis. Zusätzliche JAK1- oder JAK3-Inhibitoren werden in klinischen Studien untersucht. In Phase-III-Studien zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis war Tofacitinib bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Tumornekrosefaktorinhibitoren, Methotrexat-Monotherapie oder krankheitsmodifizierende Antirheumatika wirksam. Die Ergebnisse der Phase-III-Studien für diese Therapien bei Psoriasis stehen noch aus, und diese Wirkstoffe können wichtige Alternativen für Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf derzeit verfügbare Wirkstoffe darstellen. Weitere Untersuchungen mit klinischen Langzeitstudien sind erforderlich, um ihren Nutzen bei der Psoriasis-Behandlung zu überprüfen und ihre Sicherheit bei dieser Patientenpopulation zu bewerten.

1. Einleitung

Psoriasis ist eine chronisch entzündliche Hauterkrankung, die 3% der Bevölkerung der Vereinigten Staaten betrifft . Es manifestiert sich als gut abgegrenzte, schuppige Flecken auf der Haut, und es ist mit Psoriasis-Arthritis und anderen Komorbiditäten verbunden . Die Wahl der Psoriasis-Behandlung hängt von der Schwere und dem Ausmaß der Hautbeteiligung ab. Topische Therapien sind für leichte oder lokalisierte Erkrankungen reserviert, während Phototherapie und systemische Therapien für Personen mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung eingesetzt werden. Einschränkungen bei längerer Anwendung traditioneller oraler systemischer Therapien umfassen suboptimale Wirksamkeit, langsames Einsetzen der therapeutischen Wirkung, Toxizitäten und Teratogenität; diese Einschränkungen haben den Einsatz gezielter Therapien in den Vordergrund der Behandlung chronisch entzündlicher Erkrankungen wie Psoriasis, Psoriasis-Arthritis (PsA) und rheumatoider Arthritis (RA) gerückt . In den letzten zehn Jahren haben biologische Wirkstoffe, die auf bestimmte Komponenten des Tumornekrosefaktors (TNF-) abzielen, breite Akzeptanz für die Behandlung von Psoriasis gefunden, da sie in mehreren klinischen Studien und laufenden Studien eine schnelle klinische Verbesserung mit minimalen Nebenwirkungen erzielten . Hohe Kosten, potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse und das Fehlen anhaltender Wirkungen bei einigen Patienten haben jedoch die Suche nach alternativen Therapien, die auf verschiedene Komponenten der Psoriasis-Entzündungskaskade abzielen, fortgesetzt.

Der genaue Mechanismus der Psoriasis ist noch nicht vollständig verstanden. Zytokine und Wachstumsfaktoren wie Interleukin (IL) -1, IL-6, IL-12, IL-17, IL-20, IL-23, Interferon (IFN) – und TNF- innerhalb der abnormal hochregulierten Th1- und Th17-Signalwege wurden als Schlüsselmediatoren bei der Immunpathogenese von Psoriasis durch die Aktivierung und Proliferation von epidermalen Keratinozyten . Nach der Identifizierung einer erhöhten Protein-Tyrosinkinase-Aktivität bei immunologischen Erkrankungen wurden therapeutische Mittel entwickelt, die auf die Protein-Tyrosinkinasen abzielen, und sie sind wirksame und gut verträgliche Medikamente . Die Janus-Familie der Kinasen ist eine Untergruppe der Protein-Tyrosinkinasen. Präklinische Studien haben eine Reihe von Zytokinen identifiziert, die an der Psoriasis-Entzündungskaskade beteiligt sind und den Janus Family Kinase (JAK) -Signalweg nutzen .

In diesem Beitrag diskutieren wir den molekularen Weg der JAK-STAT-Signalkaskade und den Wirkungsmechanismus der JAK-Inhibitoren. Wir untersuchen auch im Detail die Behandlungswirksamkeit und Sicherheit der derzeit verfügbaren JAK-Inhibitoren zur Psoriasis-Behandlung. Wir diskutieren auch kurz die derzeit verfügbaren Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung bei anderen chronischen immunvermittelten Erkrankungen wie RA und Colitis ulcerosa (UC).

2. Jak-Stat-Signalweg

Die Zytokinrezeptorsignalisierung umfasst Signalwege wie den JAK-STAT-Signalweg und die MAP-Kinase-Kaskade . Die JAK-Familie besteht aus vier Mitgliedern: JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2. Zytokin-aktivierte, oligomerisierte Rezeptoren rekrutieren intrazytoplasmatische JAKs, um paarweise zu binden. Die dimerisierten JAKs autophosphorylieren und werden anschließend aktiviert (Abbildung 1). Die aktivierten JAKs modifizieren die Rezeptoren und lassen STAT binden. Die aktivierten Proteine dimerisieren und translozieren in den Zellkern, um die DNA-Transkription zu beeinflussen und so die Genexpression zu regulieren . Die verschiedenen Kombinationen von JAK-Paaren rekrutieren verschiedene STAT-Proteine, von denen es bis zu sechs Typen gibt, und dies ermöglicht die breite Palette von Downstream-Aktivitäten, die in den JAK-STAT-Pfaden zu sehen sind . Die JAK-STAT-Signalwege aktivieren oder unterdrücken die Transkription einer Vielzahl von Genen, die das Zellwachstum und die Apoptose beeinflussen, wie SOCS, Nmi, Bcl-XL, p21, MYC und NOS2 . JAKs assoziieren jedoch mit spezifischen Zytokinrezeptoren und beeinflussen daher verschiedene Aspekte der Entwicklung und Funktion von Immunzellen. JAK1 ist mit IFN-, IL-6-, IL-10-Rezeptoren und Rezeptoren assoziiert, die gemeinsame Ketten enthalten . JAK2 ist hauptsächlich an hämatopoetischen Rezeptoren sowie IL-12 und IL-23 beteiligt. Wenn es mit JAK1 dimerisiert wird, wirkt JAK3 selektiv auf Rezeptoren, die die gemeinsame Kette enthalten, zu der IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 und IL-21 gehören, die für die Lymphozytenfunktion entscheidend sind. TYK2 ist mit IFN-, IL-12- und IL-23-Rezeptoren in Verbindung mit JAK2 assoziiert. Die JAK-Dysfunktion wurde mit myeloproliferativen Erkrankungen wie Polyzythämie vera, essentieller Thrombozytopenie und Myelofibrose sowie vererbten Immundefekten einschließlich schwerer kombinierter Immunschwäche und Hyperimmunglobulin-E-Syndrom in Verbindung gebracht . Eine Dysregulation der JAK-Signalisierung wurde auch bei mehreren Autoimmunerkrankungen festgestellt . Aufgrund ihrer Fähigkeit, die Immunfunktion selektiv zu modulieren, sind gezielte JAK-Inhibitoren attraktive Kandidaten für immunvermittelte Erkrankungen.

Abbildung 1

Der Wirkungsmechanismus von Tofacitinib. JAK: Kinase der Janus-Familie.

3. Wirkungsmechanismus von JAK-Inhibitoren

Tofacitinib, ein JAK1- und JAK3-Inhibitor, und Ruxolitinib, ein JAK1- und JAK2-Inhibitor, sind die am ausführlichsten untersuchten JAK-Inhibitoren bei Psoriasis . Die Blockierung dieser vorgelagerten Komponenten der proinflammatorischen Signalwege führt zu Veränderungen der Immunantwort und unterdrückt die abnormale Aktivierung der Entzündungskaskade bei Krankheiten wie Psoriasis (Abbildung 1) . In Mausmodellen unterdrückte Tofacitinib die Expression von IL-23-Rezeptoren, IL-17A, IL-17F und IL-22, wenn T-Zellen mit proinflammatorischen Zytokinen wie IL-6 und IL-23 stimuliert wurden . Die Hemmung der IL-23-Rezeptorexpression führt zur Unterdrückung der Th17-Zelldifferenzierung, die ein Schlüsselfaktor für die Pathogenese der Psoriasis ist . Darüber hinaus kann die Hemmung von IL-15 durch Tofacitinib eine wichtige Rolle bei der Behandlung von Psoriasis spielen, da IL-15 mit erhöhter Bindungsaktivität in Psoriasis-Läsionen stark exprimiert wird und mit einer erhöhten Resistenz gegen Keratinozyten-Apoptose assoziiert ist . Ruxolitinib wirkt durch Hemmung der JAK1- und JAK2-Signalwege durch Blockierung der STAT3-Phosphorylierung aufgrund von IL-6, IL-12 oder IL-23, was zur Unterdrückung der pathogenen Th17-Zelldifferenzierung führt . Dies führt zu einer dosisabhängigen Abnahme der Produktion von IL-17, IL-20 und IL-22. Zusätzlich reduziert die Unterdrückung der STAT3-Phosphorylierung die IFN-Expression, die einer der stärksten Aktivatoren der proinflammatorischen Funktion von Keratinozyten ist. In einer Studie von Fridman et al. die topische Anwendung von Ruxolitinib in Mausmodellen reduzierte die lymphozytäre Infiltration, hemmte die Akanthose und unterdrückte die durch intradermales IL-23 induzierte Produktion von IL-22 . JAK-Inhibitoren wirken auf mehrere Zelllinien, die zu den klinischen Manifestationen der Psoriasis beitragen .

4. Tofacitinib bei Psoriasis

Tofacitinib, ein JAK1- und JAK3-Inhibitor, wurde den umfangreichsten klinischen Studien zu JAK-Inhibitoren bei der Behandlung von Psoriasis unterzogen . In einer Phase-I-Dosiseskalationsstudie von Boy et al., ein 14-tägiger Kurs von oralem Tofacitinib 5 mg zweimal täglich b.i.d., 10 mg b.i.d., 20 mg b.i.d., 30 mg b.i.d., 50 mg b.i.d. und 60 mg einmal täglich (q.d.) wurde 59 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Psoriasis verabreicht . Am Tag 14 stellten die Forscher fest, dass jede Tofacitinib-Dosierungsgruppe außer 5 mg b.i.d. hatte eine dosisabhängige Verbesserung des Mittelwerts der kleinsten Quadrate (LSM) der prozentualen Änderung des PLSS-Scores (Psoriatic Läsion Severity Sum) im Vergleich zur Placebogruppe () . Drei der acht Patienten, die Tofacitinib 50 mg erhielten, hatten PLSS-Scores von 0 bis Tag 14 von Baseline-Scores von 4-6. Am Tag 14 war die Verbesserung des PGA-Scores (Physician’s Global Assessment), definiert als „fast klar“ oder „klar“, und eine Verbesserung des PGA-Scores um ≥ 2 Punkte bei Patienten, die 50 mg b.i.d. erhielten, höher als in der Placebogruppe (). Von den erhaltenen Hautbiopsieproben wurden bei Patienten, die eine Dosis von 30 mg b.i.d. erhielten, im Vergleich zu ihrem Ausgangswert deutliche histologische Verbesserungen festgestellt, während Läsionsbiopsien aus der Placebogruppe im Vergleich zum Ausgangswert eine minimale oder keine Veränderung zeigten. Von den 16 unerwünschten Ereignissen bei 10 Patienten in dieser Studie waren Kopfschmerzen () und Übelkeit () am häufigsten, und alle vermuteten behandlungsbedingten Nebenwirkungen wurden als mild angesehen. Ein Patient hatte eine moderate Progression der Psoriasis. Von den durchgeführten Laborstudien haben Boy et al. berichtet erhöhte Gesamtcholesterin, Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin und Triglycerid in den Behandlungsgruppen im Vergleich zur Placebo-Gruppe .

In einer 12-wöchigen Phase-IIb-Studie haben Papp et al. beschrieben die Wirksamkeit und Sicherheit von oralem Tofacitinib 2 mg b.i.d., 5 mg b.i.d. oder 15 mg b.i.d. bei 197 mittelschweren bis schweren Psoriasis-Patienten . In: Papp et al. berichtete Psoriasis Area and Severity Index (PASI) 75 Ansprechraten von 25,0% (2 mg; ), 40,8% (5 mg;) und 66,7% (15 mg;) gegenüber 2,0% in der Placebo-Gruppe in Woche 12 . Mehr PASI 75-Responder wurden in allen Behandlungsgruppen bereits in Woche 4 beobachtet und blieben bis Woche 12 im Vergleich zu Placebo-Patienten ( to ) erhalten. Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis und Kopfschmerzen waren die häufigsten Nebenwirkungen, über die die Patientenkohorte berichtete. Bei drei Patienten traten fünf schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, darunter Angina pectoris, Pyelonephritis, Urosepsis und Vorhofflimmern. In der Studie wurde jedoch nicht angegeben, ob diese Ereignisse mit der Behandlung zusammenhängen. Ein Abbruch der Studie wurde bei 2,0%, 4,1% und 6% berichtet.1% der Patienten in den Gruppen 2, 5 und 15 mg b.i.d. gegenüber 6,0% der Patienten in der Placebogruppe. Serumkreatinin erhöht (Mittelwert 0,04 mg dL−1) in der 15 mg b.i.d.-Gruppe in Woche 12 im Vergleich zum Ausgangswert. Ein Fall von Alaninaminotransferase, der mehr als das 2,5-fache der oberen Normgrenze erhöht war, wurde in der 15-mg-b.i.d.-Gruppe dokumentiert. Die Behandlung mit Tofacitinib war in Woche 12 mit einer leichten, dosisabhängigen Abnahme des Hämoglobins um 0,15, 0,20, 0,14 und 0,71 g dL-1 für Placebo− und Tofacitinib 2-, 5- und 15-mg-b.i.d.-Gruppen verbunden. Darüber hinaus verringerte sich die mittlere absolute Neutrophilenzahl bei höheren Dosen von Tofacitinib mit einer maximalen mittleren Abnahme von 0,9 × 103 mm−3 bei Patienten, die 15 mg b.i.d. in Woche 4 erhielten. Diese Werte kehrten jedoch von Woche 4 bis 8 zu den Ausgangswerten zurück .

In derselben Studienkohorte haben Mamolo et al. beschrieben die vom Patienten berichteten Ergebnisse dieser 197 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis durch sechs Patientenfragebögen . In Woche 12 berichteten die Autoren über größere LSM-Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert für den Dermatology Life Quality Index, den Itch Severity Score und die mentale Komponente des Kurzform-36-Fragebogens für alle aktiven Arzneimittelarme im Vergleich zu Placebo () . Insgesamt berichteten 35,1%, 38,5% und 74,4% der Patienten in den 2-, 5- und 15-mg-Gruppen „klar“ oder „fast klar“ über die globale Beurteilung der Psoriasis durch den Patienten gegenüber 2,9% für die Placebogruppe ( für alle Dosen) . Tofacitinib verbesserte sowohl die vom Arzt als auch vom Patienten berichteten Ergebnisse.

Tofacitinib wurde auch als topische Formulierung verwendet. In einer vehikelkontrollierten Phase-IIa-Studie zur Untersuchung einer topischen Tofacitinib-Salbenformulierung untersuchten Ports et al. die Daten von 71 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Psoriasis, die 2 Wochen lang mit Tofacitinib 2% Salbe 1 b.i.d. im Vergleich zu Tofacitinib 2% Salbe 2 b.i.d. behandelt wurden, wurden auf eine einzelne, feste 300 cm2 große Behandlungsfläche mit einer Zielplaque übertragen . Diese Studie stellte eine Verbesserung des Target Plaque Severity Score (TPSS) in Woche 4 für Salbe 1 (LSM-54,4%) gegenüber Vehikel 1 (LSM-41,5%; einseitig 90% obere Konfidenzgrenze < 0) fest, jedoch nicht für Salbe 2 (LSM-24,2%) gegenüber Vehikel 2 (LSM-17,2%; einseitig 90% obere Konfidenzgrenze >0). Systemische Konzentrationen (> 0,100 ng mL-1) wurden bei 12 (60%) von 20 Patienten, die Salbe 1 erhielten, für mindestens einen Zeitpunkt im Vergleich zu 6 (26%) von 23 Patienten, die Salbe 2 erhielten, nachgewiesen. Diese serologischen Spiegel waren jedoch 40-fach niedriger als die systemische Konzentration, die bei der niedrigsten getesteten oralen Dosis (2 mg b.i.d.) erreicht wurde. Insgesamt berichteten 25 von 71 Patienten über Nebenwirkungen; Alle wurden als leicht oder mittelschwer eingestuft. Nasopharyngitis () und Harnwegsinfektionen () waren die häufigsten . Klinische Studien, in denen Tofacitinib entweder oral oder topisch bei Psoriasis angewendet wurde, zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung der Symptome bei Patienten mit Psoriasis im Vergleich zu ihren Placebo-Gegenstücken.

Es gibt mehrere Phase-III-Studien (NCT01186744, NCT01276639, NCT01309737, NCT01163253 und NCT01815424), die die Wirksamkeit und Sicherheit von Tofacitinib bei Psoriasis-Patienten untersuchen . In einer Phase-III-Studie (NCT01241591) wurde orales Tofacitinib 5 mg oder 10 mg b.i.d. gegen Etanercept 50 mg zweimal wöchentlich für 12 Wochen für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis, und die Ergebnisse sind zum Zeitpunkt des Schreibens dieses Papiers ausstehend. Zwei Phase-IIa-Studien (NCT01246583 und NCT00678561) und eine Phase-IIb-Studie (NCT01831466) mit Tofacitinib-Salben sind ebenfalls im Gange. Weitere Phase-III-Studien (NCT01519089, NCT01976364 und NCT01877668) untersuchen die Wirksamkeit und Sicherheit von Tofacitinib bei Patienten mit PsA. Eine Phase-III-Studie (NCT01882439) hat begonnen, Teilnehmer für Tofacitinib bei PsA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf mindestens einen TNF-Inhibitor zu rekrutieren.

5. Ruxolitinib bei Psoriasis

Ruxolitinib, ein JAK1- und JAK2-Inhibitor, wurde hauptsächlich als topische Salbe bei leichter bis mittelschwerer Psoriasis untersucht und mit anderen topischen Therapien verglichen, zu denen topische Steroide und topisches Calcipotrien gehören . In einer Phase-II-Studie haben Punwani et al. described the treatment of 28 patients with limited psoriasis (<20% body surface area) who were divided into 5 treatment groups: ruxolitinib 0.5% cream q.d. versus vehicle (Group 1), ruxolitinib 1.0% cream q.d. versus vehicle (Group 2), ruxolitinib 1.5% cream b.i.d. versus vehicle (Group 3), ruxolitinib 1.5% cream versus calcipotriene 0.005% cream b.i.d. (Group 4), or ruxolitinib 1.5% cream versus betamethasone dipropionate 0.05% cream b.i.d. for 28 days (Group 5) . Die Läsionen wurden anhand des Gesamtläsionswerts (0-12) bewertet, der eine Zusammenstellung der Zielläsionswerte für Erythem, Skalierung und Dicke war, die jeweils auf einer Skala von 0 bis 4 bewertet wurden. Am Tag 28 waren die Gesamt-Läsions-Scores den Vehikeln bei Patienten, die Ruxolitinib 0,5% Creme erhielten, relativ ähnlich, während die Gesamt-Läsions-Scores bei Patienten, die Ruxolitinib 1,0% Creme q.d. bzw. Ruxolitinib 1,5% Creme b.i.d. erhielten, um 53% bzw. 54% abnahmen, gegenüber 32% bzw. 32% bei Patienten in ihren jeweiligen Vehikel-Kohorten (und 0,056 bzw.). Die Autoren stellten auch fest, dass der Beginn der Wirkung und Wirksamkeit von Ruxolitinib 1,5% Creme b.i.d. war vergleichbar mit dem von topischem Calcipotrien und Betamethasondipropionat. Die mittleren Plasmakonzentrationen von Ruxolitinib für die 0,5% −, 1,0% – und 1,5% -Creme waren , und nmol L-1, die alle deutlich unter der Plasmakonzentration lagen, die als pharmakologisch aktiv bestimmt wurde, was darauf hindeutet, dass die topischen Ruxolitinib-Präparate wahrscheinlich keine systemischen Nebenwirkungen verursachen. Nebenwirkungen wie Stechen, Juckreiz, Reizung, Schmerzen, Trockenheit, Peeling und / oder Rötung an der Applikationsstelle waren alle mild und wurden bei 6 (20%) der mit Ruxolitinib behandelten Läsionen, 5 (28%) der mit Vehikel behandelten Läsionen, 2 (33%) der mit Calcipotrien behandelten Läsionen und 2 (40%) der mit Betamethason behandelten Läsionen berichtet .

In einer von Ortiz-Ibanez et al., 200 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Psoriasis wurden in 3 Behandlungsgruppen eingeteilt, die topisches Ruxolitinib in Dosen von 0, 5%, 1% und 1 erhielten.5% Creme für 3 Monate in einer Vehikel-kontrollierten Phase-IIb-Studie (Erstveröffentlichung der Studienergebnisse ist noch nicht in der Literatur) . In der 1% igen Creme-Kohorte betrug die mittlere PASI-Verbesserung 40% gegenüber 1% unter Placebo. Lokale Reizungen wurden als häufigste Nebenwirkung genannt, und Atemwegsinfektionen wurden bei 6,7% der Patienten berichtet, die eine Ruxolitinib 1,0% -Creme erhielten, verglichen mit 2% der Patienten in der Placebogruppe . Von den frühen verfügbaren klinischen Studien könnte Ruxolitinib ein vielversprechendes Mittel zur topischen Behandlung von Psoriasis sein. Eine klinische Studie mit Ruxolitinib in einer Phasenstudie (NCT00617994) ist im Gange.

6. Andere Jak-Inhibitoren

Es werden zwei weitere JAK-Inhibitoren zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Psoriasis untersucht . ASP015 K, ein selektiver JAK3-Inhibitor, wurde einer Phase-IIa-Dosiseskalationsstudie (NCT01096862) an einer Kohorte von 124 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis unterzogen (siehe http://www.clinicaltrials.gov). INCB-28050/LY3009104, ein JAK1- und JAK3-Inhibitor, wird in einer Phase-IIb-Dosisänderungsstudie (NCT01490632) an 240 mittelschweren bis schweren Psoriasis-Patienten untersucht (siehe http://www.clinicaltrials.gov). Zusätzliche JAK-Inhibitoren wurden als potenzielle Therapien für Psoriasis wie VX-509 und R-348 entwickelt, aber es gibt keine dokumentierten klinischen Studien, die diese Mittel bei Psoriasis-Patienten untersuchen .

7. Diskussion

JAK-Inhibitoren in Studien der frühen Phase führten im Vergleich zu Placebogruppen zu einer signifikanten klinischen Verbesserung der Psoriasis. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Zytokinsignalisierung über den JAK-Signalweg ein wichtiger Treiber für die Pathogenese der Psoriasis ist . Der JAK-Signalweg ist an der intrazellulären Signalübertragung beteiligt, die verschiedene Zytokine beeinflusst, die eine breite Palette von Downstream-Effekten verbreiten. Die derzeit untersuchten JAK-Inhibitoren zielen auf ein oder mehrere Mitglieder der JAK-Familie ab. Ihr Wirkungsmechanismus beinhaltet die gezielte Hemmung sowohl der vor- als auch der nachgelagerten Komponenten proinflammatorischer Wege bei Psoriasis, und diese Medikamente stellen eine vielversprechende Wirkstoffklasse zur Behandlung von Psoriasis dar.

Tofacitinib und Ruxolitinib sind die beiden JAK-Inhibitoren, die am meisten bei Psoriasis untersucht wurden. Tofacitinib, das sowohl als orale als auch als topische Verabreichung untersucht wurde, wurde bisher den umfangreichsten klinischen Tests unterzogen, wobei die laufenden klinischen Phase-III-Studien wahrscheinlich zum Zeitpunkt der Veröffentlichung dieses Manuskripts abgeschlossen waren. Klinische Studien der Phasen I und II mit Tofacitinib, einem JAK1- und JAK3-Inhibitor, berichteten über eine dosisabhängige Verbesserung bei Patienten mit Psoriasis im Vergleich zu den Placebogruppen . Ruxolitinib, ein JAK1- und JAK2-Inhibitor, wurde ausschließlich als topische Formulierung zur Behandlung von leichter bis mittelschwerer Psoriasis untersucht. Studien haben berichtet, dass Ruxolitinib eine wirksame topische Therapie mit begrenzter systemischer Exposition ist. Die Plasmakonzentrationen von Ruxolitinib bei Patienten, die topische Medikamente erhielten, betrugen weniger als 1% der Konzentrationen, die für die systemische Aktivität bei gesunden Probanden erforderlich waren, was darauf hindeutet, dass Ruxolitinib die Ausbreitungsfaktoren der Psoriasis lokal hemmt und nicht durch systemische Wirkungen . In Anbetracht der Probleme, die mit gezielten Wirkstoffen verbunden sind, die eine invasive Verabreichung bei Psoriasis erfordern, ist der nichtinvasive Verabreichungsweg von JAK-Inhibitoren ein günstiges Merkmal dieser Arzneimittel. Die hier diskutierten Daten legen nahe, dass JAK-Inhibitoren eine wichtige Wahl im aktuellen Armamentarium der Psoriasis-Therapien darstellen.

Aufgrund der Vielzahl von Downstream-Targets, die die JAK-Hemmung beeinflusst, wurden Bedenken geäußert, dass JAK-Hemmer die Fähigkeit des Körpers zur Bekämpfung von Infektionen beeinträchtigen und die hämatopoetische Entwicklung und Funktion verändern können . Obwohl die Sicherheitsprofile von Tofacitinib und Ruxolitinib in den Studien der frühen Phase akzeptabel waren, gibt es immer noch Bedenken hinsichtlich unbekannter Langzeitnebenwirkungen dieser Medikamente . In den Studien, in denen Tofacitinib untersucht wurde, wurden Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen und leichte Übelkeit als die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten genannt . In: Papp et al. stellte fest, dass die Rate und Art der Nebenwirkungen zwischen der Behandlungs- und der Placebogruppe relativ ähnlich waren . Die Sicherheit von Tofacitinib wurde in Phasenstudien für RA-Patienten eingehender untersucht, und die Nebenwirkungsprofile ähnelten denen, die bei Psoriasis-Patienten berichtet wurden . Basierend auf Mausmodellen gab es auch Bedenken hinsichtlich einer möglichen Reaktivierung von Tuberkulose und anderen latenten Infektionen unter Verwendung von Tofacitinib . Obwohl bei Psoriasis-Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, keine Fälle von Tuberkulose berichtet wurden, wurden Fälle von Tuberkulose in Phasenstudien bei RA-Patienten berichtet . Die Behandlung mit Tofacitinib war mit einer dosisabhängigen Abnahme der mittleren Neutrophilenzahl und des Hämoglobins verbunden. Diese Veränderungen erforderten jedoch keinen Eingriff und das Blutbild normalisierte sich während des Behandlungszeitraums . Ein Anstieg des mittleren Lipoproteincholesterins niedriger Dichte, des Lipoproteincholesterins hoher Dichte, des Gesamtcholesterins, der Triglyceride und der Transaminase wurde auch bei ausgewählten Patienten beobachtet, die mit Tofacitinib behandelt wurden . Die Manifestation dieser Serumveränderungen ist unklar, und es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, ob ein Eingriff erforderlich ist. Bei Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, traten hauptsächlich lokalisierte Nebenwirkungen auf . Dies war wahrscheinlich auf die minimale systemische Resorption basierend auf den mittleren Serumarzneimittelspiegeln zurückzuführen. In: Punwani et al. außerdem wurde festgestellt, dass Patienten, die mit Ruxolitinib-Salbe behandelt wurden, weniger Nebenwirkungen hatten als Patienten, die mit dem Vehikel, Calcipotrien oder Betamethason behandelt wurden, was das Sicherheitsprofil von Ruxolitinib unterstützt . Obwohl die Sicherheitsprofile von Tofacitinib und Ruxolitinib bei kurzfristiger Anwendung vielversprechend erscheinen, müssen die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, da diese Befunde ihre Sicherheit bei langfristiger Anwendung nicht bestätigen können. Daher sind weitere Studien erforderlich, um ihr langfristiges Sicherheitsprofil zu bestimmen. Erkenntnisse aus Studien, die JAK-Inhibitoren bei anderen immunvermittelten Erkrankungen untersuchen, können unser Verständnis dieser Wirkstoffe bei Psoriasis-Patienten leiten.

JAK-Inhibitoren wurden ausführlich bei anderen chronischen Entzündungszuständen wie RA und UC untersucht . Tofacitinib war der am umfangreichsten untersuchte JAK-Inhibitor im Bereich entzündlicher Erkrankungen, insbesondere bei RA. Es ist eine wirksame Behandlungsoption entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA . Von besonderem Interesse war, dass Tofacitinib in klinischen Phase-II- und Phase-III-Studien ein signifikantes klinisches Ansprechen bei Patienten erzielte, die auf Behandlungen wie Methotrexat-Monotherapie, krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) oder TNF-Inhibitoren nicht ansprachen . In einer 12-monatigen Phase-III-Studie haben van Vollenhoven et al. berichtete über die Behandlung von 717 RA-Patienten mit stabilen Methotrexatdosen, die Tofacitinib 5 mg b.i.d., Tofacitinib 10 mg b.i.d., Adalimumab 40 mg einmal alle zwei Wochen oder Placebo erhielten . Die Autoren fanden heraus, dass die klinischen Ansprechraten bei Patienten, die Tofacitinib 5 mg (51,5%), 10 mg (52,6%) und Adalimumab (47,2%; für alle Vergleiche) erhielten, besser waren als bei Placebo (28,3%), was darauf hindeutet, dass Tofacitinib nicht nur eine klinisch signifikante Verbesserung der RA-Symptome bewirkt, sondern auch eine numerisch ähnliche Ansprechrate wie Adalimumab erzielt . Tofacitinib wird in klinischen Studien zur Behandlung von Psoriasis-Arthritis, ankylosierender Spondylitis, atopischer Dermatitis und Keratokonjunktivitis sicca untersucht. Klinische Studien zu Ruxolitinib bei Patienten mit RA und schwerer Alopecia areata sind im Gange. Die klinische Erfahrung mit diesen therapeutischen Optionen bei entzündlichen Erkrankungen wie RA und UC hat den Weg für ihre mögliche Verwendung als Mittel gegen Psoriasis geebnet.

8. Schlussfolgerungen

JAK-Inhibitoren sind neue, vielversprechende Therapien bei Psoriasis, und sie haben unterschiedliche Sicherheitsprofile von den bestehenden traditionellen oralen systemischen Medikamenten oder biologischen Medikamenten. Von den bei Psoriasis untersuchten JAK-Inhibitoren wurde Tofacitinib am ausführlichsten untersucht, und die Ergebnisse der Phase-III-Studie (NCT01241591) zum Vergleich von Tofacitinib mit Etanercept stehen noch aus . Ruxolitinib, ASP015 K und LY3009104 gehören zu den anderen JAK-Inhibitoren, die für den klinischen Einsatz untersucht werden. Insgesamt stellen JAK-Inhibitoren eine neue Klasse wirksamer Behandlungen dar, um die Schwere der Erkrankung zu verringern und die Lebensqualität von Psoriasis-Patienten zu verbessern.

Abkürzungen

Interessenkonflikt

April W. Armstrong ist Investigatorin und/oder Beraterin für AbbVie, Lilly, Janssen, Amgen, Merck und Pfizer. Leeyen Hsu hat keinen wirklichen oder wahrgenommenen Interessenkonflikt.