Jentadueto

WARNHINWEISE

Im Abschnitt „VORSICHTSMAßNAHMEN“ enthalten

VORSICHTSMAßNAHMEN

Laktatazidose

Metformin

fälle von Metformin-assoziierter Laktatazidose, einschließlich tödlicher Fälle. Diese Fälle traten subtil auf und gingen mit unspezifischen Symptomen wie Unwohlsein, Myalgien, Bauchschmerzen, Atemnot oder erhöhter Schläfrigkeit einher; bei schwerer Azidose traten jedoch Hypothermie, Hypotonie und resistente Bradyarrhythmien auf. Die Metformin-assoziierte Laktatazidose war durch erhöhte Blutlaktatkonzentrationen (> 5 mmol / Liter), Anionenlückenazidose (ohne Anzeichen von Ketonurie oder Ketonämie) und ein erhöhtes Laktatpyruvatverhältnis gekennzeichnet; Metformin-Plasmaspiegel im Allgemeinen > 5 mcg / ml. Metformin verringert die Laktataufnahme in der Leber und erhöht die Laktatspiegel im Blut, was das Risiko einer Laktatazidose erhöhen kann, insbesondere bei Risikopatienten.

Bei Verdacht auf eine Metformin-assoziierte Laktatazidose sollten umgehend allgemeine unterstützende Maßnahmen in einem Krankenhaus eingeleitet und JENTADUETO XR sofort abgesetzt werden. Bei mit JENTADUETO XR behandelten Patienten mit Diagnose oder starkem Verdacht auf Laktatazidose wird eine sofortige Hämodialyse empfohlen, um die Azidose zu korrigieren und angesammeltes Metformin zu entfernen (Metforminhydrochlorid ist dialysierbar, mit einer Clearance von bis zu 170 ml / min unter guten hämodynamischen Bedingungen). Hämodialyse hat oft zu einer Umkehrung der Symptome und Genesung geführt.

Patienten und ihre Familien über die Symptome einer Laktatazidose aufklären und sie, falls diese Symptome auftreten, anweisen, JENTADUETO XR abzusetzen und diese Symptome ihrem Arzt zu melden.

Für jeden der bekannten und möglichen Risikofaktoren für eine Metformin-assoziierte Laktatazidose werden im Folgenden Empfehlungen zur Verringerung des Risikos und zur Behandlung einer Metformin-assoziierten Laktatazidose gegeben:

Nierenfunktionsstörung

Die Metformin-assoziierten Laktatazidose-Fälle nach Markteinführung traten hauptsächlich bei Patienten mit signifikanter Nierenfunktionsstörung auf. Das Risiko einer Metforminakkumulation und einer metforminassoziierten Laktatazidose steigt mit dem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung, da Metformin im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden wird. Klinische Empfehlungen basierend auf der Nierenfunktion des Patienten umfassen :

• Vor Beginn der Behandlung mit JENTADUETO XR ist eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu ermitteln.
• JENTADUETO XR ist bei Patienten mit einer eGFR von weniger als 30 ml/min/1,73 m2 kontraindiziert .
• Die Einleitung von JENTADUETO XR wird bei Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und 45 ml/min/1,73 m2 nicht empfohlen.
• Erhalten Sie bei allen Patienten, die JENTADUETO XR einnehmen, mindestens jährlich einen eGFR. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer Nierenfunktionsstörung (z. B. ältere Menschen) sollte die Nierenfunktion häufiger untersucht werden.
• Bewerten Sie bei Patienten, die JENTADUETO XR einnehmen und deren eGFR später unter 45 ml / min/1, 73 m2 fällt, den Nutzen und das Risiko einer Fortsetzung der Therapie.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von JENTADUETO XR mit bestimmten Arzneimitteln kann das Risiko einer Metformin-assoziierten Laktatazidose erhöhen: diejenigen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, zu einer signifikanten hämodynamischen Veränderung führen, das Säure-Basen-Gleichgewicht beeinträchtigen oder die Metforminakkumulation erhöhen (z. B. kationische Arzneimittel) . Erwägen Sie daher eine häufigere Überwachung der Patienten.

65 Jahre oder älter

Das Risiko einer Metformin-assoziierten Laktatazidose steigt mit dem Alter des Patienten, da ältere Patienten eine größere Wahrscheinlichkeit für Leber-, Nieren- oder Herzfunktionsstörungen haben als jüngere Patienten. Beurteilen Sie die Nierenfunktion bei älteren Patienten häufiger .

Radiologische Studien mit Kontrast

Die Verabreichung von intravaskulären jodierten Kontrastmitteln bei mit Metformin behandelten Patienten führte zu einer akuten Abnahme der Nierenfunktion und zum Auftreten von Laktatazidose. Beenden Sie JENTADUETO XR zum Zeitpunkt oder vor einem jodierten Kontrastbildgebungsverfahren bei Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und 60 ml / min / 1, 73 m2; bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, Alkoholismus oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte; oder bei Patienten, denen intraarterieller Jodkontrast verabreicht wird. Bewerten Sie die eGFR 48 Stunden nach dem Bildgebungsverfahren erneut und starten Sie JENTADUETO XR neu, wenn die Nierenfunktion stabil ist.

Operationen und andere Eingriffe

Das Zurückhalten von Nahrungsmitteln und Flüssigkeiten während chirurgischer oder anderer Eingriffe kann das Risiko für Volumenmangel, Hypotonie und Nierenfunktionsstörungen erhöhen. JENTADUETO XR sollte vorübergehend abgesetzt werden, solange die Patienten eine eingeschränkte Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme haben.

Hypoxische Zustände

Mehrere Fälle von Metformin-assoziierter Laktatazidose nach Markteinführung traten bei akuter Herzinsuffizienz auf (insbesondere bei Hypoperfusion und Hypoxämie). Kardiovaskulärer Kollaps (Schock), akuter Myokardinfarkt, Sepsis und andere mit Hypoxämie verbundene Zustände wurden mit Laktatazidose in Verbindung gebracht und können auch eine prärenale Azotämie verursachen. Wenn solche Ereignisse auftreten, beenden Sie JENTADUETO XR.

Übermäßiger Alkoholkonsum

Alkohol potenziert die Wirkung von Metformin auf den Laktatstoffwechsel und dies kann das Risiko einer Metformin-assoziierten Laktatazidose erhöhen. Warnen Sie Patienten vor übermäßigem Alkoholkonsum während der Einnahme von JENTADUETO XR.

Leberfunktionsstörung

Patienten mit Leberfunktionsstörung haben Fälle von Metformin-assoziierter Laktatazidose entwickelt. Dies kann auf eine gestörte Laktat-Clearance zurückzuführen sein, die zu höheren Laktat-Blutspiegeln führt. Vermeiden Sie daher die Anwendung von JENTADUETO XR bei Patienten mit klinischen oder laboratorischen Anzeichen einer Lebererkrankung.

Pankreatitis

Nach Markteinführung gab es Berichte über akute Pankreatitis, einschließlich tödlicher Pankreatitis, bei Patienten, die Linagliptin einnahmen. Achten Sie sorgfältig auf mögliche Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis ist JENTADUETO XR unverzüglich abzusetzen und eine angemessene Behandlung einzuleiten. Es ist nicht bekannt, ob Patienten mit Pankreatitis in der Anamnese während der Anwendung von JENTADUETO XR ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis haben.

Herzinsuffizienz

Ein Zusammenhang zwischen der Behandlung mit DPP-4-Inhibitoren und Herzinsuffizienz wurde in kardiovaskulären Ergebnisstudien für zwei weitere Mitglieder der DPP-4-Inhibitorklasse beobachtet. In diesen Studien wurden Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen untersucht.

Berücksichtigen Sie die Risiken und den Nutzen von JENTADUETO XR vor Beginn der Behandlung bei Patienten mit einem Risiko für Herzinsuffizienz, z. B. Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte und Nierenfunktionsstörungen in der Vorgeschichte, und beobachten Sie diese Patienten während der Therapie auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz. Informieren Sie die Patienten über die charakteristischen Symptome einer Herzinsuffizienz und melden Sie solche Symptome sofort. Wenn sich eine Herzinsuffizienz entwickelt, bewerten und behandeln Sie sie gemäß den aktuellen Behandlungsstandards und ziehen Sie ein Absetzen von JENTADUETO XR in Betracht.

Anwendung mit Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie Hypoglykämie verursachen

Linagliptin

Es ist bekannt, dass Insulinsekretagoga und Insulin Hypoglykämie verursachen. Die Anwendung von Linagliptin in Kombination mit einem Insulinsekretagogen (z. B. Sulfonylharnstoff) war in einer klinischen Studie mit einer höheren Rate an Hypoglykämie im Vergleich zu Placebo verbunden . Daher kann eine niedrigere Dosis des Insulinsekretagogums oder Insulins erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern, wenn es in Kombination mit JENTADUETO XR angewendet wird .

Metformin

Hypoglykämie tritt nicht bei Patienten auf, die Metformin allein unter den üblichen Anwendungsumständen erhalten, kann jedoch auftreten, wenn die Kalorienzufuhr unzureichend ist, wenn anstrengende körperliche Betätigung nicht durch Kalorienzufuhr kompensiert wird Supplementierung oder bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Glukosesenkern (wie SUs und Insulin) oder Ethanol. Ältere, geschwächte oder unterernährte Patienten sowie Patienten mit Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz oder Alkoholintoxikation sind besonders anfällig für hypoglykämische Wirkungen. Hypoglykämie kann bei älteren Menschen und bei Menschen, die β-adrenerge Blocker einnehmen, schwer zu erkennen sein.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Nach Markteinführung wurde über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten berichtet, die mit Linagliptin (einem der Bestandteile von JENTADUETO XR) behandelt wurden. Diese Reaktionen umfassen Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hauterkrankungen. Das Auftreten dieser Reaktionen trat innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Linagliptin auf, wobei einige Berichte nach der ersten Dosis auftraten. Bei Verdacht auf eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion JENTADUETO XR absetzen, auf andere mögliche Ursachen für das Ereignis untersuchen und eine alternative Behandlung für Diabetes einleiten.

Angioödeme wurden auch bei anderen Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-Inhibitoren berichtet. Seien Sie bei Patienten mit Angioödemen in der Vorgeschichte gegenüber einem anderen DPP-4-Inhibitor vorsichtig, da nicht bekannt ist, ob diese Patienten unter JENTADUETO XR für Angioödeme prädisponiert sind.

Vitamin-B12-Spiegel

In kontrollierten, 29-wöchigen klinischen Studien mit Metformin wurde bei etwa 7% der mit Metformin behandelten Patienten eine Abnahme der zuvor normalen Vitamin-B12-Spiegel im Serum auf subnormale Werte ohne klinische Manifestationen beobachtet. Eine solche Abnahme, möglicherweise aufgrund einer Störung der B12-Absorption aus dem B12-Intrinsic-Faktor-Komplex, ist jedoch aufgrund der kurzen Dauer (< 1 Jahr) der klinischen Studien sehr selten mit Anämie oder neurologischen Manifestationen verbunden. Dieses Risiko kann für Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Metformin erhalten, relevanter sein, und nach Markteinführung wurden unerwünschte hämatologische und neurologische Reaktionen berichtet. Die Abnahme der Vitamin-B12-Spiegel scheint mit Absetzen von Metformin oder Vitamin-B12-Supplementierung schnell reversibel zu sein. Bei Patienten unter JENTADUETO XR wird eine jährliche Messung der hämatologischen Parameter empfohlen, und offensichtliche Anomalien sollten angemessen untersucht und behandelt werden. Bestimmte Personen (Personen mit unzureichender Vitamin-B12- oder Kalziumaufnahme oder -absorption) scheinen für die Entwicklung subnormaler Vitamin-B12-Spiegel prädisponiert zu sein. Bei diesen Patienten kann eine routinemäßige Serum-Vitamin-B12-Messung in Intervallen von 2 bis 3 Jahren nützlich sein.

Schwere und behindernde Arthralgie

Nach Markteinführung gab es Berichte über schwere und behindernde Arthralgie bei Patienten, die DPP-4-Inhibitoren einnahmen. Die Zeit bis zum Auftreten der Symptome nach Beginn der medikamentösen Therapie variierte von einem Tag bis zu Jahren. Die Patienten erlebten eine Linderung der Symptome nach Absetzen des Medikaments. Bei einer Untergruppe von Patienten traten die Symptome erneut auf, wenn dasselbe Medikament oder ein anderer DPP-4-Inhibitor erneut angewendet wurde. Betrachten Sie DPP-4-Hemmer als mögliche Ursache für schwere Gelenkschmerzen und beenden Sie das Medikament gegebenenfalls.

Bullöses Pemphigoid

Nach Markteinführung wurde über Fälle von bullösem Pemphigoid berichtet, bei denen ein Krankenhausaufenthalt erforderlich war Verwendung von DPP-4-Inhibitoren. In berichteten Fällen erholten sich die Patienten typischerweise mit topischer oder systemischer immunsuppressiver Behandlung und Absetzen des DPP-4-Inhibitors. Weisen Sie die Patienten an, die Entwicklung von Blasen oder Erosionen während der Behandlung mit JENTADUETO XR zu melden. Bei Verdacht auf bullöses Pemphigoid sollte JENTADUETO XR abgesetzt und eine Überweisung an einen Dermatologen zur Diagnose und geeigneten Behandlung in Betracht gezogen werden.

Makrovaskuläre Outcomes

Es liegen keine klinischen Studien vor, die eine makrovaskuläre Risikoreduktion mit Linagliptin oder Metformin belegen.

Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Medikationsleitfaden) zu lesen

Medikationsleitfaden

Weisen Sie die Patienten an, den Medikationsleitfaden vor Beginn der JENTADUETO XR-Therapie zu lesen und jedes Mal, wenn das Rezept erneuert wird, erneut zu lesen. Weisen Sie die Patienten an, ihren Arzt zu informieren, wenn sie störende oder ungewöhnliche Symptome entwickeln oder wenn ein Symptom anhält oder sich verschlimmert.

Informieren Sie die Patienten über die potenziellen Risiken und Vorteile von JENTADUETO XR und über alternative Therapieformen. Informieren Sie die Patienten auch über die Bedeutung der Einhaltung von Diätanweisungen, regelmäßiger körperlicher Aktivität, regelmäßiger Blutzuckerüberwachung und A1C-Tests, Erkennung und Behandlung von Hypoglykämie und Hyperglykämie sowie der Beurteilung von Diabetes-Komplikationen. Raten Sie den Patienten, in Stressphasen wie Fieber, Trauma, Infektion oder Operation unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen, da sich der Medikamentenbedarf ändern kann.

Laktatazidose

Informieren Sie die Patienten über die Risiken einer Laktatazidose aufgrund der Metforminkomponente, ihrer Symptome und Bedingungen, die für ihre Entwicklung prädisponieren . Raten Sie den Patienten, JENTADUETO XR sofort abzusetzen und ihren Arzt unverzüglich zu benachrichtigen, wenn ungeklärte Hyperventilation, Unwohlsein, Myalgie, ungewöhnliche Schläfrigkeit, langsamer oder unregelmäßiger Herzschlag, Kältegefühl (insbesondere in den Extremitäten) oder andere unspezifische Symptome auftreten. GI-Symptome treten häufig zu Beginn der Metformin-Behandlung auf und können zu Beginn der JENTADUETOX-Therapie auftreten; raten Sie den Patienten jedoch, ihren Arzt zu konsultieren, wenn sie ungeklärte Symptome entwickeln. Obwohl es unwahrscheinlich ist, dass GI-Symptome, die nach der Stabilisierung auftreten, arzneimittelbedingt sind, sollte ein solches Auftreten von Symptomen untersucht werden, um festzustellen, ob es auf eine Metformin-induzierte Laktatazidose oder eine andere schwere Erkrankung zurückzuführen ist.

Pankreatitis

Informieren Sie die Patienten, dass während der Anwendung von Linagliptin nach Markteinführung über akute Pankreatitis berichtet wurde. Informieren Sie die Patienten darüber, dass anhaltende starke Bauchschmerzen, die manchmal nach hinten ausstrahlen und von Erbrechen begleitet sein können oder nicht, das charakteristische Symptom einer akuten Pankreatitis sind. Weisen Sie die Patienten an, JENTADUETO XR unverzüglich abzusetzen, und wenden Sie sich an ihren Arzt, wenn anhaltende starke Bauchschmerzen auftreten .

Herzinsuffizienz

Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz. Vor Beginn der Behandlung mit JENTADUETO XR sollten die Patienten nach Herzinsuffizienz in der Anamnese oder anderen Risikofaktoren für Herzinsuffizienz, einschließlich mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung, befragt werden. Weisen Sie die Patienten an, sich so bald wie möglich an ihren Arzt zu wenden, wenn bei ihnen Symptome einer Herzinsuffizienz auftreten, einschließlich zunehmender Atemnot, rascher Gewichtszunahme oder Schwellung der Füße .

Überwachung der Nierenfunktion

Informieren Sie die Patienten über die Bedeutung regelmäßiger Tests der Nierenfunktion und hämatologischer Parameter bei der Behandlung mit JENTADUETO XR.

Weisen Sie die Patienten an, ihren Arzt vor jedem chirurgischen oder radiologischen Eingriff darüber zu informieren, dass sie JENTADUETO XR einnehmen, da ein vorübergehendes Absetzen von JENTADUETO XR erforderlich sein kann, bis bestätigt wurde, dass die Nierenfunktion normal ist .

Hypoglykämie

Informieren Sie die Patienten, dass das Risiko einer Hypoglykämie erhöht ist, wenn JENTADUETO XR in Kombination mit einem Insulinsekretagogen (z. B. Sulfonylharnstoff) angewendet wird, und dass eine niedrigere Dosis des Insulinsekretagogums erforderlich sein kann, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern .

Überempfindlichkeitsreaktionen

Informieren Sie die Patienten, dass während der Anwendung von Linagliptin (einem der Bestandteile von JENTADUETO XR) nach Markteinführung schwerwiegende allergische Reaktionen wie Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hauterkrankungen berichtet wurden. Wenn Symptome allergischer Reaktionen (wie Hautausschlag, Abblättern oder Abblättern der Haut, Urtikaria, Schwellung der Haut oder Schwellung des Gesichts, der Lippen, der Zunge und des Rachens, die Atem- oder Schluckbeschwerden verursachen können) auftreten, müssen die Patienten die Einnahme von JENTADUETO XR abbrechen und unverzüglich einen Arzt aufsuchen .

Vergessene Dosis

Weisen Sie die Patienten an, JENTADUETO XR nur wie vorgeschrieben einzunehmen. Wenn eine Dosis vergessen wurde, raten Sie den Patienten, ihre nächste Dosis nicht zu verdoppeln.

Alkoholkonsum

Warnen Sie Patienten vor übermäßigem akutem oder chronischem Alkoholkonsum während der Behandlung mit JENTADUETO XR .

Gebrauchsanweisung

Informieren Sie Patienten, die JENTADUETO XR einnehmen, dass die Tabletten ganz geschluckt und niemals gespalten, zerkleinert, aufgelöst oder gekaut werden dürfen und dass unvollständig gelöste JENTADUETO XR-Tabletten mit dem Kot ausgeschieden werden können. Patienten sollten darüber informiert werden, dass sie, wenn sie Tabletten im Kot sehen, diesen Befund ihrem Arzt melden sollten .

Blutzucker- und A1C-Überwachung

Informieren Sie die Patienten, dass das Ansprechen auf alle Diabetestherapien durch regelmäßige Messungen des Blutzucker- und A1C-Spiegels überwacht werden sollte, mit dem Ziel, diese Werte in Richtung des Normalbereichs zu senken. Die A1C-Überwachung ist besonders nützlich für die Bewertung der langfristigen glykämischen Kontrolle.

Überwachung der Nierenfunktion und anderer hämatologischer Parameter

Informieren Sie die Patienten, dass eine anfängliche und regelmäßige Überwachung der hämatologischen Parameter (z. B. Hämoglobin / Hämatokrit- und Erythrozytenindizes) und der Nierenfunktion (z. B. eGFR) mindestens jährlich durchgeführt werden sollte .

Schwere und behindernde Arthralgie

Informieren Sie die Patienten, dass bei dieser Arzneimittelklasse schwere und behindernde Gelenkschmerzen auftreten können. Die Zeit bis zum Auftreten der Symptome kann von einem Tag bis zu Jahren reichen. Weisen Sie die Patienten an, bei starken Gelenkschmerzen ärztlichen Rat einzuholen .

Bullöses Pemphigoid

Informieren Sie die Patienten, dass bei dieser Arzneimittelklasse ein bullöses Pemphigoid auftreten kann. Weisen Sie die Patienten an, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Blasen oder Erosionen auftreten .

Schwangerschaft

Informieren Sie Patientinnen, dass die Behandlung mit Metformin bei einigen prämenopausalen anovulatorischen Frauen aufgrund ihrer Wirkung auf den Eisprung zu einer unbeabsichtigten Schwangerschaft führen kann .

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität

JENTADUETO XR

Es wurden keine tierexperimentellen Studien mit den kombinierten Produkten in JENTADUETO XR durchgeführt, um die Karzinogenese, Mutagenese oder Beeinträchtigung der Fertilität zu bewerten. Allgemeine Toxizitätsstudien an Ratten bis zu 13 Wochen wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Linagliptin/Metformin durchgeführt.

Die folgenden Daten basieren auf den Befunden in Studien mit Linagliptin und Metformin einzeln.

Linagliptin

Linagliptin erhöhte die Inzidenz von Tumoren bei männlichen und weiblichen Ratten in einer 2-Jahres-Studie in Dosen von 6, 18 und 60 mg / kg nicht. Die höchste Dosis von 60 mg/kg entspricht ungefähr dem 418-fachen der klinischen Dosis von 5 mg/Tag, basierend auf der AUC-Exposition. Linagliptin erhöhte die Inzidenz von Tumoren bei Mäusen in einer 2-Jahres-Studie in Dosen von bis zu 80 mg / kg (Männer) und 25 mg / kg (Frauen) oder etwa dem 35- und 270-fachen der klinischen Dosis basierend auf der AUC-Exposition nicht. Höhere Dosen von Linagliptin bei weiblichen Mäusen (80 mg / kg) erhöhten die Inzidenz von Lymphomen bei etwa dem 215-fachen der klinischen Dosis basierend auf der AUC-Exposition.

Linagliptin war nicht mutagen oder klastogen mit oder ohne metabolische Aktivierung im Ames bakteriellen Mutagenitätstest, einem Chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten und einem in vivo Mikronukleustest.

In Fertilitätsstudien an Ratten hatte Linagliptin bis zur höchsten Dosis von 240 mg/kg (etwa dem 943-fachen der klinischen Dosis basierend auf der AUC-Exposition) keine nachteiligen Auswirkungen auf die frühe Embryonalentwicklung, die Paarung, die Fertilität oder die Haltung lebender Jungtiere.

Metforminhydrochlorid

Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden an Sprague-Dawley-Ratten in Dosen von 150, 300 und 450 mg / kg / Tag bei Männern und 150, 450, 900 und 1200 mg / kg / Tag bei Frauen durchgeführt. Diese Dosen sind beide ungefähr 2, 4 und 8mal in den Männern und 3, 7, 12 und 16mal in den Frauen der maximalen empfohlenen menschlichen täglichen Dosis von 2000 Mg/kg/Tag basiert auf Körperoberflächenvergleichen. Bei männlichen oder weiblichen Ratten wurden keine Hinweise auf eine Kanzerogenität von Metformin gefunden. Eine Karzinogenitätsstudie wurde ebenfalls durchgeführt in Tg.AC transgene Mäuse in Dosen von bis zu 2000 mg / kg / Tag dermal angewendet. Bei männlichen oder weiblichen Mäusen wurden keine Hinweise auf Kanzerogenität beobachtet.

Die Genotoxizitätsbewertungen im Ames-Test, im Genmutationstest (Maus-Lymphomzellen), im Chromosomenaberrationstest (menschliche Lymphozyten) und im In-vivo-Maus-Mikronukleustest waren negativ.

Die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten wurde von Metformin nicht beeinflusst, wenn es in Dosen von bis zu 600 mg / kg / Tag verabreicht wurde, was ungefähr dem 2-fachen der MRHD entspricht, basierend auf Körperoberflächenvergleichen.

Anwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikoübersicht

Die begrenzten Daten zur Anwendung von JENTADUETO XR und Linagliptin bei Schwangeren reichen nicht aus, um ein mit JENTADUETO XR assoziiertes oder mit Linagliptin assoziiertes Risiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten zu ermitteln. Veröffentlichte Studien zur Anwendung von Metformin während der Schwangerschaft haben keinen eindeutigen Zusammenhang mit Metformin und dem Risiko eines schweren Geburtsfehlers oder einer Fehlgeburt ergeben . Mit schlecht kontrolliertem Diabetes in der Schwangerschaft sind Risiken für Mutter und Fötus verbunden .

In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurden keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet, wenn die Kombination von Linagliptin und Metformin trächtigen Ratten während der Organogenese in Dosen verabreicht wurde, die der empfohlenen klinischen Höchstdosis ähnlich waren, basierend auf der Exposition .

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler beträgt 6-10% bei Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes mit einem HbA1c>7 und es wurde berichtet, dass es bei Frauen mit HbA1c>10 bei 20-25% liegt. Das geschätzte Hintergrundrisiko einer Fehlgeburt für die angegebene Population ist unbekannt. In den USA. allgemeinbevölkerung, das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften beträgt 2 bis 4% bzw. 15 bis 20%.

Klinische Überlegungen

Krankheitsassoziiertes mütterliches und / oder embryonales / fetales Risiko

Schlecht kontrollierter Diabetes in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für diabetische Ketoazidose, Präeklampsie und Geburtskomplikationen. Schlecht kontrollierter Diabetes erhöht das fetale Risiko für schwere Geburtsfehler, Totgeburten und makrosomiebedingte Morbidität.

Daten

Humandaten

Veröffentlichte Daten aus Post-Marketing-Studien haben keinen eindeutigen Zusammenhang mit Metformin und schwerwiegenden Geburtsfehlern, Fehlgeburten oder unerwünschten mütterlichen oder fetalen Ergebnissen berichtet, wenn Metformin während der Schwangerschaft angewendet wurde. Diese Studien können jedoch aufgrund methodischer Einschränkungen, einschließlich einer kleinen Stichprobengröße und inkonsistenter Vergleichsgruppen, nicht definitiv das Fehlen eines Metformin-assoziierten Risikos nachweisen.

Tierdaten

Linagliptin und Metformin, die Bestandteile von JENTADUETO XR, wurden trächtigen Wistar Han-Ratten während der Organogenese gleichzeitig verabreicht. Bei Dosen, die der empfohlenen maximalen klinischen Dosis auf der Grundlage der Exposition entsprachen, wurde kein nachteiliger Entwicklungserfolg beobachtet. Bei höheren Dosen, die mit einer maternalen Toxizität assoziiert waren, war die Metformin-Komponente der Kombination mit einer erhöhten Inzidenz von fetalen Rippen- und Schulterblattfehlbildungen bei ≥ 9-facher klinischer Dosis von 2000 mg, basierend auf der Exposition, verbunden.

Linagliptin

Bei der Verabreichung von Linagliptin an trächtige Wistar Han-Ratten und Himalaya-Kaninchen während der Organogenese in Dosen von bis zu 240 mg/kg bzw. 150 mg/kg wurde kein nachteiliges Entwicklungsergebnis beobachtet. Diese Dosen entsprechen ungefähr dem 943-fachen (Ratten) und 1943-fachen (Kaninchen) der klinischen Dosis von 5 mg, basierend auf der Exposition. Nach Gabe von Linagliptin an Wistar Han-Ratten vom 6. Trächtigkeitstag bis zum 21. Laktationstag wurden bei den Nachkommen keine nachteiligen funktionellen, verhaltensbedingten oder reproduktiven Ergebnisse in einer Dosis beobachtet, die 49 mal so hoch war wie die klinische Dosis von 5 mg, basierend auf der Exposition.

Metforminhydrochlorid:

Metforminhydrochlorid verursachte keine nachteiligen Entwicklungseffekte, wenn es trächtigen Kaninchen bis zu 600 mg / kg / Tag während der Organogenese verabreicht wurde. Dies entspricht einer Exposition von ungefähr dem 6-fachen einer klinischen Dosis von 2000 mg, bezogen auf die Körperoberfläche.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von JENTADUETOX oder Linagliptin in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Linagliptin ist jedoch in Rattenmilch enthalten. Begrenzte veröffentlichte Studien berichten, dass Metformin in der Muttermilch vorhanden ist . Es liegen jedoch keine ausreichenden Informationen vor, um die Auswirkungen von Metformin auf das gestillte Kind zu bestimmen, und es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Metformin auf die Milchproduktion vor. Daher sollten die Entwicklungs- und gesundheitlichen Vorteile des Stillens zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an JENTADUETO XR und möglichen nachteiligen Auswirkungen von JENTADUETO XR oder der zugrunde liegenden Erkrankung der Mutter auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.

Daten

Veröffentlichte klinische Laktationsstudien berichten, dass Metformin in der Muttermilch vorhanden ist, was zu Säuglingsdosen von etwa 0,11% bis 1% der mütterlichen gewichtsangepassten Dosierung und einem Milch / Plasma-Verhältnis zwischen 0,13 und 1 führte. Die Studien waren jedoch aufgrund der geringen Stichprobengröße und der begrenzten Daten zu unerwünschten Ereignissen, die bei Säuglingen erhoben wurden, nicht darauf ausgelegt, das Risiko der Anwendung von Metformin während der Stillzeit definitiv zu ermitteln.

Frauen und Männer mit reproduktivem Potenzial

Diskutieren Sie das Potenzial für eine unbeabsichtigte Schwangerschaft bei prämenopausalen Frauen, da die Therapie mit Metformin bei einigen anovulatorischen Frauen zum Eisprung führen kann.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von JENTADUETO XR bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Geriatrische Anwendung

Linagliptin wird minimal über die Niere ausgeschieden; Metformin wird jedoch im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden .

Linagliptin

Aus 15 klinischen Studien mit Linagliptin wurden 4040 Typ-2-Diabetes-Patienten mit Linagliptin 5 mg behandelt; 1085 (27%) Patienten waren 65 Jahre und älter, während 131 (3%) 75 Jahre und älter waren. Von diesen Patienten wurden 2566 in 12 doppelblinden, placebokontrollierten Studien eingeschlossen; 591 (23%) waren 65 Jahre und älter, während 82 (3%) 75 Jahre und älter waren. Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen Patienten ab 65 Jahren und jüngeren Patienten beobachtet. Daher wird bei älteren Patienten keine Dosisanpassung empfohlen. Während klinische Studien mit Linagliptin keine Unterschiede in der Reaktion zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt haben, kann eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Patienten nicht ausgeschlossen werden.

Metformin

Kontrollierte klinische Studien mit Metformin umfassten keine ausreichende Anzahl älterer Patienten, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Patienten ansprechen, obwohl andere berichtete klinische Erfahrungen keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jungen Patienten festgestellt haben. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer Begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie und das höhere Risiko einer Laktatazidose widerspiegelt. Beurteilen Sie die Nierenfunktion bei älteren Patienten häufiger .

Nierenfunktionsstörung

Metformin wird im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden, und das Risiko einer Metforminakkumulation und Laktatazidose steigt mit dem Grad der Nierenfunktionsstörung. JENTADUETO XR ist bei schwerer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert: Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) unter 30 ml / min / 1, 73 m2 .

Wenn JENTADUETO XR aufgrund von Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung abgesetzt wird, kann Linagliptin als einzelne Filmtablette mit der gleichen täglichen Gesamtdosis von 5 mg fortgesetzt werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung von Linagliptin empfohlen.

Leberfunktionsstörung

Die Anwendung von Metformin bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde mit einigen Fällen von Laktatazidose in Verbindung gebracht. JENTADUETO XR wird bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen .