Membranwiderstand

Ionenbasis früher Nachdepolarisationen

Das Plateau des Aktionspotentials ist eine Zeit hohen Membranwiderstandes (d.h. die Membranleitfähigkeit für alle Ionen fällt auf eher niedrige Werte), wenn wenig Strom fließt. Folglich können kleine Änderungen repolarisierender oder depolarisierender Ströme tiefgreifende Auswirkungen auf die Dauer und den Verlauf des Aktionspotentials haben. Normalerweise wird während der Phasen 2 und 3 der Nettomembranstrom gemessen. Jeder Faktor, der den Nettostrom vorübergehend nach innen verschiebt, kann möglicherweise die Repolarisation überwinden und umkehren und zu EADs führen. Eine solche Verschiebung kann sich aus einer Blockierung des zu diesem Zeitpunkt von Na + oder Ca2 + getragenen Ausströmstroms oder einer Verstärkung des zu diesem Zeitpunkt meist von K + getragenen Einströmstroms ergeben.1

EADs wurden als Phase 2 (auf dem Plateau des Membranpotentials) und Phase 3 (während der Phase 3 der Repolarisation; siehe Abb. 3-4). Die Ionenmechanismen der Phase 2 und Phase 3 EADs und die Aufschläge der Aktionspotentiale, die sie hervorrufen, können unterschiedlich sein.1 Bei den depolarisierten Membranspannungen der Phase 2 sind Na + -Kanäle inaktiviert; Daher sind der iCal- und der Na + -Ca2 + -Austauscherstrom die Hauptströme, die möglicherweise für EADs verantwortlich sind. Die Steady-State-Aktivierung und Inaktivierung der Ca2 + -Kanäle vom L-Typ sind sigmoid mit einem Aktivierungsbereich über -40 bis +10 mV (mit einem halben Aktivierungspotential nahe -15 mV) und einem halben Inaktivierungspotential nahe -35 mV. Eine Entlastung der Inaktivierung für Spannungen positiv bis 0 mV führt jedoch zu einer U-förmigen Spannungskurve für die stationäre Inaktivierung. Die Überlappung der stationären spannungsabhängigen Inaktivierungs- und Aktivierungsbeziehungen definiert einen „Fenster“-Strom nahe dem Aktionspotentialplateau, innerhalb dessen Übergänge von geschlossenen und offenen Zuständen auftreten können. Wenn das Aktionspotential in den Fensterbereich repolarisiert, nimmt iCal zu und kann möglicherweise ausreichen, um die Repolarisation umzukehren, wodurch der EAD-Aufwärtshub erzeugt wird (Fig. 3-7).23

Der kardiale Na+-Ca2+ -Austauscher tauscht drei Na+ -Ionen gegen ein Ca2+ -Ion aus; die Richtung ist abhängig von den Na+ – und Ca2+ -Konzentrationen auf beiden Seiten der Membran und der Transmembranpotentialdifferenz. Beim Betrieb im Vorwärtsmodus erzeugt dieser Austauscher einen Netto-Na + -Zustrom, wodurch eine Repolarisation verhindert wird. Die Erhöhung des Fensters iCal erhöht den Na+ -Ca2+ -Austauscher weiter, wodurch möglicherweise die EAD-Bildung erleichtert und die Wahrscheinlichkeit eines EAD-getriggerten Aktionspotentials erhöht wird.23

EADs, die spät in der Repolarisation auftreten, entwickeln sich bei Membranpotentialen, die negativer sind als -60 mV in atrialen, ventrikulären oder Purkinje-Zellen, die normale Ruhepotentiale haben. Normalerweise verschiebt ein Nettomembranstrom nach außen das Membranpotential progressiv in eine negative Richtung während der Phase 3 Repolarisation des Aktionspotentials. Trotz weniger Daten wurde vorgeschlagen, dass Strom durch den Na + -Ca2 + -Austauscher und möglicherweise die INa an der Aktivierung von EADS der Phase 3 teilnehmen kann. Nichtsdestotrotz wurde dieses Konzept von einer Studie in Frage gestellt, die darauf hindeutet, dass Phase-2-EADs für die Induktion von Phase-3-EADs durch elektrotonische Wechselwirkungen verantwortlich zu sein scheinen und dass ein großer Spannungsgradient im Zusammenhang mit heterogener Repolarisation für Phase-3-EADs wesentlich ist.23,24

Die Anstiege der Aktionspotentiale, die durch Phase-2- und Phase-3-EADs hervorgerufen werden, unterscheiden sich ebenfalls.1 Phase 2 EAD-getriggerte Aktionspotentialanstiege werden ausschließlich durch Ca2+-Ströme vermittelt. Selbst wenn sich diese ausgelösten Aktionspotentiale nicht ausbreiten, können sie die Heterogenität des zeitlichen Verlaufs der Repolarisation des Aktionspotentials (ein Schlüsselsubstrat für den Wiedereintritt) erheblich übertreiben, da EADs in einigen Regionen (z. B. Purkinje-Fasern, mittleres linksventrikuläres Myokard, rechtsventrikulärer Ausflusstrakt) leichter auftreten Epikard) als andere (z. B. linksventrikuläres Epikard, Endokard). Aktionspotentiale, die durch Phase-3-EADs ausgelöst werden, entstehen durch negativere Membranspannungen. Daher können die Aufschläge durch Na + – und Ca2 + -Ströme verursacht werden und breiten sich eher aus.

Unter bestimmten Bedingungen, wenn ein EAD groß genug ist, führt die Abnahme des Membranpotentials zu einem Anstieg des einwärts (depolarisierenden) Stroms, und ein zweiter Aufschlag oder ein Aktionspotential wird vor der vollständigen Repolarisation des ersten ausgelöst. Dem getriggerten Aktionspotential können auch andere Aktionspotentiale folgen, die alle auf dem für das Plateau charakteristischen niedrigen Niveau des Membranpotentials oder auf dem höheren Niveau des Membranpotentials der späteren Phase 3 auftreten (Fig. 3-8). Die anhaltende rhythmische Aktivität kann für eine variable Anzahl von Impulsen andauern und endet, wenn die Repolarisation des initiierenden Aktionspotentials das Membranpotential auf ein hohes Niveau zurückbringt. Wenn eine Repolarisation auftritt, verlangsamt sich die Rate des ausgelösten Rhythmus, da die Rate von der Höhe des Membranpotentials abhängt. Manchmal kann eine Repolarisation auf das hohe Niveau des Membranpotentials nicht auftreten, und das Membranpotential kann auf dem Plateauniveau oder auf einem Niveau zwischen dem Plateauniveau und dem Ruhepotential bleiben. Die anhaltende rhythmische Aktivität kann dann auf dem reduzierten Niveau des Membranpotentials fortgesetzt werden und nimmt die Eigenschaften einer abnormalen Automatik an. Im Gegensatz zu automatischen Rhythmen kann es jedoch ohne das initiierende Aktionspotential keine ausgelösten Aktionspotentiale geben.

Die Fähigkeit der ausgelösten Aktionspotentiale, sich auszubreiten, hängt mit dem Niveau des Membranpotentials zusammen, bei dem das ausgelöste Aktionspotential auftritt. Je negativer das Membranpotential ist, desto mehr Na+ -Kanäle stehen zur Aktivierung zur Verfügung, desto größer ist der Einstrom von Na + in die Zelle während der Phase 0 und desto höher ist die Leitungsgeschwindigkeit. Bei positiveren Membranpotentialen des Plateaus (Phase 2) und zu Beginn der Phase 3 sind die meisten Na + -Kanäle noch inaktiviert, und die ausgelösten Aktionspotentiale weisen höchstwahrscheinlich Aufschläge auf, die durch das nach innen gerichtete iCal verursacht werden. Daher haben diese ausgelösten Aktionspotentiale langsame Aufschläge und können sich weniger ausbreiten. Eine erhöhte Dispersion der Repolarisation erleichtert die Fähigkeit von Phase-2-EADs, sich ausbreitende ventrikuläre Reaktionen auszulösen.24

Eine Grundbedingung, die der Entwicklung von EADs zugrunde liegt, ist die Aktionspotentialverlängerung, die sich im Oberflächen-EKG durch QT-Verlängerung manifestiert. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Bradykardie und Medikamente können zur Bildung von EADs prädisponieren, immer im Zusammenhang mit der Verlängerung der Aktionspotentialdauer; Medikamente sind die häufigste Ursache. Antiarrhythmika der Klassen IA und III verlängern die Aktionspotentialdauer und das QT-Intervall, Wirkungen, die therapeutisch sein sollen, aber häufig Proarrhythmie verursachen. Nicht kardiale Medikamente wie einige Phenothiazine, einige nicht sedierende Antihistaminika und einige Antibiotika können auch die Dauer des Aktionspotentials verlängern und für EAD-vermittelte ausgelöste Arrhythmien prädisponieren, insbesondere wenn eine Hypokaliämie, Bradykardie oder beides vorliegt. Eine verminderte extrazelluläre K + -Konzentration verringert paradoxerweise einige Membran-IK (insbesondere die IKr) im ventrikulären Myozyten. Dieser Befund erklärt, warum Hypokaliämie eine Verlängerung des Aktionspotenzials und EADs verursacht. EAD-vermittelte ausgelöste Aktivität liegt wahrscheinlich der Initiierung der charakteristischen polymorphen VT, Torsades de pointes, zugrunde, die bei Patienten mit angeborenen und erworbenen Formen des Long-QT-Syndroms beobachtet wird (siehe Kapitel 31). Obwohl die Genese ventrikulärer Arrhythmien bei diesen Patienten noch unklar ist, kann eine ausgeprägte transmurale Dispersion der Repolarisation ein anfälliges Fenster für die Entwicklung eines Wiedereintritts schaffen. EADs, die aus diesen Regionen entstehen, können den vorzeitigen Komplexen zugrunde liegen, die die Tachykardie initiieren oder aufrechterhalten.1 Strukturelle Herzerkrankungen wie Herzhypertrophie und —versagen können auch die ventrikuläre Repolarisation verzögern – das sogenannte elektrische Remodeling — und für Arrhythmien prädisponieren, die mit Anomalien der Repolarisation zusammenhängen. Die Anomalien der Repolarisation bei Hypertrophie und Versagen werden häufig durch gleichzeitige medikamentöse Therapie oder Elektrolytstörungen verstärkt.

EADs werden durch ATP-abhängige K + -Kanal (IKATP) -Öffner (Pinacidil, Cromakalim, Rimakalim und Nicorandil), Magnesium, alpha-adrenerge Blockade, Tetrodotoxin, Nitrendipin und Antiarrhythmika, die das Aktionspotential verkürzen (z. B. Lidocain und Mexiletin), entgegengesetzt. Alpha-adrenerge Stimulation kann EADs verschlimmern.

Es wurde traditionell angenommen, dass EADs im Gegensatz zu DADs nicht von einem Anstieg des intrazellulären Ca2 + abhängen; Stattdessen sind die Verlängerung des Aktionspotentials und die Reaktivierung depolarisierender Ströme für ihre Produktion von grundlegender Bedeutung. Neuere experimentelle Beweise deuteten auf eine bisher nicht geschätzte Wechselbeziehung zwischen intrazellulärer Ca2 + -Beladung und EADs hin. Die cytosolischen Ca2 + -Spiegel können ansteigen, wenn die Aktionspotentiale verlängert werden. Diese Situation wiederum scheint iCal zu verstärken (möglicherweise über die Aktivierung der Ca2 + -Calmodulinkinase), wodurch die Dauer des Aktionspotentials weiter verlängert und der nach innen gerichtete Strom bereitgestellt wird, der EADs antreibt. Intrazelluläre Ca2 + -Beladung durch Aktionspotentialverlängerung kann auch die Wahrscheinlichkeit von DADs erhöhen. Die Wechselbeziehung zwischen intrazellulärem Ca2 +, DADs und EADs kann eine Erklärung für die Anfälligkeit von Herzen sein, die mit Ca2 + beladen sind (z. B. bei Ischämie oder Herzinsuffizienz), Arrhythmien zu entwickeln, insbesondere bei Exposition gegenüber aktionspotentialverlängernden Arzneimitteln.