Methotrexat bei entzündlichen Darmerkrankungen – Neue Entwicklungen

Abstract

Methotrexat (MTX) ist eine etablierte Therapie für Patienten mit steroidabhängigem Morbus Crohn (CD). MTX wird auch häufig in Kombination mit Anti-TNF-Mitteln verwendet, um die Bildung von Antikörpern gegen Arzneimittel zu unterdrücken. Es wurde in der Vergangenheit vorgeschlagen, dass MTX fehlt jede klinische Wirksamkeit bei Patienten mit Colitis ulcerosa (UC); neuere Daten widersprechen dieser Annahme jedoch zumindest teilweise. In der folgenden Übersicht werden aktuelle Daten zur Verwendung von MTX bei CD, UC und in Kombination mit Anti-TNF-Wirkstoffen erörtert.

© 2016 S. Karger AG, Basel

Einleitung

1989 haben Kozarek et al. waren die ersten, die über eine positive Wirkung der intramuskulären Methotrexat (MTX) -Therapie bei 21 Patienten mit refraktärem Morbus Crohn (CD) oder Colitis ulcerosa (UC) berichteten. Es dauerte weitere 6 Jahre, um die klinische Wirksamkeit von MTX als Induktionsregime und weitere 13 Jahre als Erhaltungstherapie bei Patienten mit CD zu bestätigen. Zwei wegweisende Studien der North American Crohn’s Study Group Ermittler veröffentlicht in den Jahren 1995 und 2000 festgestellt, dass 25 mg MTX intramuskulär einmal wöchentlich für die Induktion und 15 mg MTX intramuskulär einmal wöchentlich für die Wartung war wirksamer als Placebo bei der Verbesserung der klinischen Symptome und die Verringerung der Anforderungen für Prednison . Noch in den letzten 20 Jahren wurde MTX selten für die Behandlung von CD trotz robuster klinischer Evidenz verwendet, wie durch niedrige Verschreibungsraten in großen Versichererdatenbanken veranschaulicht . Dies ist erstaunlich, wenn man bedenkt, dass MTX ein Generikum und eines der wenigen preisgünstigen Medikamente mit einem nachgewiesenen klinischen Wert bei der Behandlung von steroidabhängiger CD ist. Mögliche Gründe für den mangelnden Erfolg bei der Einbeziehung von MTX in den Routine-CD-Behandlungsalgorithmus könnten die Notwendigkeit einer subkutanen (s.c. 20%), wenn der Patient nicht gleichzeitig mit Medikamenten gegen Übelkeit behandelt wird, und das Fehlen zusätzlicher prospektiver Studien bei CD. In jüngerer Zeit wird die MTX-Therapie jedoch bei pädiatrischen Patienten immer beliebter und wird auch als potenzieller therapeutischer Ansatz bei Patienten mit UC untersucht .

MTX-Therapie bei pädiatrischen und erwachsenen CD-Patienten – Neue Daten

Seit den ersten Berichten über eine erhöhte Rate von hepatosplenischem Lymphom (HDSTCL) im Rahmen einer Kombinationstherapie eines Thiopurins mit einem Anti-TNF-Mittel bei jungen Männern im Jahr 2006 haben viele pädiatrische Zentren die Verwendung von Azathioprin (AZA) oder 6-Mercaptopurin (6-MP) bei pädiatrischen Patienten reduziert . Laut einer kürzlich durchgeführten multizentrischen Studie trat seit 2006 ein signifikanter Trend zur bevorzugten Verwendung von MTX als First-Line-Immunmodulator auf (Abb. 1) .

Es wurde gezeigt, dass die MTX-Monotherapie bei pädiatrischen CD-Patienten eine steroidfreie Remission induziert und diese Remission anschließend bei etwa 65% der Patienten in den nächsten 5 Jahren aufrechterhält . Folglich ist es sehr wahrscheinlich, dass eine beträchtliche Anzahl von pädiatrischen Patienten in den nächsten Jahren zu erwachsenen Anbietern wechseln wird, während sie sich in Remission befinden langfristige MTX-Therapie. In diesem Szenario stellen sich wahrscheinlich Fragen der Langzeittoxizität, insbesondere der Lebertoxizität. Gegenwärtig werden Leberbiopsien nur bei reproduzierbaren Erhöhungen der Leberfunktionstests empfohlen; Leberfibrose oder Zirrhose können sich jedoch auch ohne abnormale Leberwerte entwickeln . Daher wäre eine nicht-invasive Methode zur Überwachung von Patienten mit langfristiger MTX-Therapie wünschenswert. Möglichkeiten zur nichtinvasiven Überwachung der Lebertoxizität könnten die Verwendung der transienten Elastographie (Fibroscan) sein . Derzeit liegen jedoch keine Längsschnittstudien zur Bewertung dieser Technologie vor .

Während die Nützlichkeit von MTX bei Erwachsenen im ersten Jahr in mehreren Studien analysiert wurde, war die Verfügbarkeit von Wirksamkeitsdaten über die Therapiedauer von 1 Jahr hinaus knapp . Hausmann et al. führte eine Metaanalyse von 4 Studien durch, darunter 267 CD-Patienten mit Langzeit-Follow-up . In dieser Analyse wird deutlich, dass die kumulative Wahrscheinlichkeit, die Remission unter MTX-Monotherapie aufrechtzuerhalten, über einen Zeitraum von 3 Jahren um etwa 30% abnimmt (Abb. 2), was den oben berichteten Ergebnissen bei pädiatrischen Patienten zu widersprechen scheint. Ein ähnlicher Rückgang von etwas mehr als 40% des anhaltenden klinischen Nutzens von 63 auf 47% bzw. 20% in den Jahren 1, 2 und 5 nach Therapiebeginn wurde in einer multizentrischen Analyse aus den Niederlanden berichtet . Noch höhere Ansprechverlustraten wurden in einer kleineren Studie aus einem einzigen Zentrum in England beschrieben, wobei der klinische Nutzen bei 70% der Patienten über einen Zeitraum von 3 Jahren eingestellt wurde . Mehrere Faktoren könnten die Langzeitwirksamkeit von MTX bei CD beeinflussen, einschließlich Medikamenteneinhaltung, niedrigere und ineffektive Erhaltungsdosen von MTX oder noch undefinierte Fluchtmechanismen des Immunsystems, die trotz laufender immunsuppressiver Therapie zum erneuten Auftreten von Darmentzündungen führen.

Neue Daten zur MTX- und Anti-TNF-Kombinationstherapie

AZA /6-MP und MTX scheinen gleichermaßen wirksam bei der Unterdrückung der Antikörperbildung und der Erhaltung höherer Infliximab (IFX) -Talspiegel zu sein . Anschließend zeigte die Studie an biologischen und Immunmodulator-naiven Patienten in der CD (SONIC) -Studie eine größere klinische Wirksamkeit eines Kombinationsansatzes von IFX und AZA im Vergleich zu IFX allein . Es wird angenommen, dass ein Hauptfaktor für die erhöhte Effizienz eines Kombinationsansatzes eine geringere Wahrscheinlichkeit der Bildung von Anti-IFX-Antikörpern und höhere IFX-Talspiegel sind. Die derzeit verfügbaren Daten eines klinischen Vorteils der Kombinationstherapie scheinen jedoch für andere Anti-TNF-Wirkstoffe nicht so überzeugend zu sein wie IFX. MTX und Anti-TNF-Kombinationstherapie scheint die langfristige Wirksamkeit aller FDA-zugelassenen Anti-TNF-Mittel bei Patienten mit rheumatoider Arthritis zu verlängern . Derzeit fehlen jedoch prospektive oder große retrospektive Analysen bei Patienten mit IBD, die eine Erhöhung der Kurz- oder Langzeitwirksamkeit und Dauerhaftigkeit einer Kombinationstherapie von AZA/6-MP oder MTX mit einem der humanisierten Anti-TNF-Antikörper Adalimumab, Certolizumab und Golimumab . Darüber hinaus haben die Ergebnisse der kürzlich veröffentlichten Studie ‚The Combination of Maintenance Methotrexate-Infliximab Trial (COMMIT)‘ nicht dazu beigetragen, die wichtige Frage eines Mono-versus eines Kombinationsansatzes im Rahmen der biologischen Therapie weiter aufzuklären . UNTERSUCHUNGEN ergaben, dass die Zugabe von MTX zu IFX im Vergleich zur IFX-Monotherapie zu einer signifikanten Unterdrückung der Antikörperbildung gegen IFX und höheren IFX-Talspiegeln im Serum führt. Im Gegensatz zur STUDIE korrelierten diese serologischen Ergebnisse nicht mit einer Verbesserung des klinischen Ergebnisses während der 50-wöchigen Dauer der Studie. Die Gründe für die Unterschiede zwischen COMMIT und SONIC können nur spekuliert werden, aber es wurden mehrere Faktoren vorgeschlagen, die die unterschiedlichen Ergebnisse in beiden Studien beeinflusst haben könnten . Dazu gehören unterschiedliche Krankheitsdauer vor Aufnahme in die Studie im SONIC versus COMMIT (2,2 vs. 9 Jahre), unterschiedliche Einschlusskriterien in Bezug auf die vorherige Exposition gegenüber Immunsuppressiva und gleichzeitige Steroidtherapie und ‚Dual‘ -Therapie in SONIC (IFX + AZA) versus ‚Triple‘ -Therapie im COMMIT (anfängliche Steroidverjüngung + einzelne Steroidanwendung vor jeder IFX-Infusion). Im Gegensatz zu den oben genannten Befunden ergab eine kürzlich durchgeführte Studie, die den Nutzen der Fortsetzung von AZA oder 6-MP beim Start von Anti-TNF-Wirkstoffen (IFX oder Adalimumab) im Rahmen einer Step-up-Therapie untersuchte, ein höheres Risiko für opportunistische Infektionen, jedoch keinen klinischen Nutzen einer Kombinationstherapie . Daten aus einem großen pädiatrischen Register zeigten kürzlich, dass bei Jungen die Gesamthaltbarkeit der IFX-Therapie mit begleitendem MTX für ≥6 Monate nach Beginn der IFX signifikant besser war als bei gleichzeitiger Anwendung von Thiopurinen . Derzeit keine feste Schlussfolgerung in Bezug auf die Frage ‚Was ist die bessere Kombinationstherapie mit IFX MTX oder AZA /6-MP?‘ gezeichnet werden kann . Vielleicht kann eine kürzlich finanzierte pragmatische Studie, die darauf abzielt, die Wirksamkeit von Anti-TNF allein oder in Kombination mit oralem MTX (http://www.pcori.org/research-results/2015/anti-tnf-monotherapy-versus-combination-therapy-low-dose-methotrexate) zu vergleichen, dazu beitragen, die Rolle von MTX in seiner Rolle als Anti-TNF-Zusatztherapie weiter zu klären. Darüber hinaus muss die Rolle von AZA / 6-MP oder MTX in Kombination mit den anderen zugelassenen Anti-TNF-Wirkstoffen – Adalimumab, Certolizumab und Golimumab – in klinischen Studien weiter untersucht werden. Darüber hinaus bleiben Fragen zur Dosis und Modalität der MTX-Therapie offen: Haben niedrigere Dosen (z. B. 15 mg) die gleiche klinische Wirksamkeit wie die höhere MTX-Dosis in der Kombinationstherapie? Bei der Aufrechterhaltung der Remission bei Patienten mit CD scheint 15 mg MTX s.c. 25 mg unterlegen zu sein, aber in der Kombinationstherapie könnte dies anders sein. Haben die Anwendungsmodalitäten einen Einfluss auf die Wirksamkeit und Dauerhaftigkeit der Kombinationstherapie (s.c. vs. oral)? Die MTX-Monotherapie ist wirksamer, wenn sie s.c. dann oral angewendet wird, aber auch dies hat möglicherweise keinen Einfluss auf die Kombination mit Anti-TNF . Eine kürzlich durchgeführte retrospektive Chart-Überprüfung in einem Tertiärzentrum in den USA befasste sich mit beiden Fragen . Die Studie umfasste 88 IBD-Patienten (74% CD, 22% UC, 4% unbestimmte Kolitis) unter Anti-TNF-Therapie (49% unter Adalimumab, 40% unter IFX und 11% unter Certolizumab), die ebenfalls mit einer begleitenden MTX-Therapie behandelt wurden. Die Ergebnisse zeigten, dass Patienten mit MTX-Dosen von > 12,5 mg / Woche eine höhere Wahrscheinlichkeit hatten, in klinischer Remission zu bleiben als Patienten mit niedrigeren Dosen, und es gab auch einen Trend zu einer höheren Wirksamkeit der parenteralen versus oralen MTX-Anwendung. Die Ergebnisse der Studie sind sehr interessant, aber die Gesamtzahl der eingeschlossenen Patienten ist gering, insbesondere angesichts der Mehrfachanalysen (3 verschiedene Grunderkrankungen – CD, UC, unbestimmte Kolitis; 3 verschiedene Anti-TNF-Regime, unterschiedliche MTX-Dosis und Anwendungsschema). In dieser Richtung ist eindeutig mehr Forschung erforderlich. Die Tatsache, dass Dosen von 12,5 mg MTX pro Woche möglicherweise zu niedrig sind, um eine signifikante klinische Wirksamkeit zu erzielen, wird jedoch durch eine weitere retrospektive Analyse der Haltbarkeit der IFX-Therapie gestützt . In dieser einzelzentrischen Analyse, einschließlich pädiatrischer Patienten, waren MTX-Dosen < 10 mg / Woche unwirksam, da kein Unterschied im Ergebnis zwischen Kindern unter IFX / MTX-Kombinationstherapie im Vergleich zu Kindern unter IFX-Monotherapie beobachtet wurde.

MTX in UC – Ist es therapeutisch wirksam?

Eine multizentrische Studie unter der Leitung von Oren et al. untersuchte die Wirksamkeit von oralem MTX in einer Dosis von 12,5 mg oral pro Woche im Vergleich zu Placebo bei 67 Patienten mit mindestens mäßig aktiver UC in den frühen 1990er Jahren. Die Behandlungsdauer betrug 9 Monate; 5-Aminosalicylate (5-ASS) und Steroide durften während der Studie nach Ermessen des behandelnden Arztes fortgesetzt werden, und die primären Endpunktmaße waren der Anteil der Patienten, die in die erste Remission eintraten, die Zeit bis zum Erreichen dieser Remission und die Aufrechterhaltung der Remission. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen in Bezug auf die primären Ergebnisse, den monatlichen Steroidkonsum, die klinischen Mayo-Scores oder die Schleimhautheilung. Trotz der positiven Ergebnisse von 3 weiteren sehr kleinen prospektiven Studien, die ebenfalls signifikante qualitative Schwächen aufwiesen, wurden die Ergebnisse von Oren et al. führte zu dem Schluss, dass MTX in der Therapie von UC unwirksam ist . Daten aus der kürzlich vorgestellten METEOR-Studie (comparison of MTX vs. placebo in Corticosteroid-dependent colitis ulcerosa) deuten jedoch auf eine signifikante klinische Wirksamkeit bei der Induktion einer steroidfreien Remission hin . Das Ziel dieser Studie war die Untersuchung von s.c. angewandtes MTX 25 mg / Woche als Induktionsschema über 16 Wochen. MTX war Placebo überlegen (42, 0 vs. 23, 5%, p < 0, 04), als die Forscher gerade die klinische Wirksamkeit ohne die Ergebnisse der Sigmoidoskopie analysierten (Abb. 3). Der primäre Endpunkt war jedoch ein kombinierter Endpunkt des klinischen und endoskopischen Mayo-Scores mit einem Gesamtscore ≤2 und keinem Item > 1, vollständiger Steroidentzug mit einem erzwungenen Steroid-Tapering-Regime und keine Notwendigkeit für andere Immunsuppressiva, Anti-TNF oder Kolektomie in Woche 16. Mit der Addition der Endoskopieergebnisse verfehlte die Studie den primären Endpunkt (Abb. 3). Interessanterweise waren das Fehlen rektaler Blutungen und die Normalisierung der Stuhlfrequenz, beides Ergebnisse, die normalerweise als Ersatzmarker für die Schleimhautheilung angesehen werden, bei Patienten unter MTX signifikant besser als bei Patienten unter Placebo (Abb. 4) . Insgesamt war die Studie höchstwahrscheinlich unterfordert, da die Forscher angenommen hatten, dass MTX eine 45% ige Wahrscheinlichkeit einer steroidfreien Remission haben würde, was besser ist als alle derzeit verfügbaren Medikamente zur Behandlung von UC. Andere Einschränkungen des METEOR-Designs umfassen die Einbeziehung von Patienten mit klinischer und / oder endoskopischer inaktiver Erkrankung (aber steroidabhängig) und das Fehlen einer zentralen Ablesung der Endoskopie-Scores. Um die METEOR-Ergebnisse zu relativieren, verglich die randomisierte prospektive Studie AZA mit IFX-Monotherapie und IFX / AZA-Kombinationstherapie (SUCCESS-Studie) hatte einen ähnlichen Endpunkt wie METEOR und zeigte eine steroidfreie Remission für 24, 22 und 40% der Patienten . Bemerkenswert ist, dass sich die SUCCESS-Studienpopulation signifikant von der von METEOR unterschied, da nur Anti-TNF- und AZA Naïve-Patienten oder Patienten, die AZA mindestens 3 Monate vor der Studie abgesetzt hatten, eingeschlossen wurden.

Derzeit wird eine zweite Studie, die vom National Institute of Health gesponsert und von der Crohn’s and Colitis Foundation of America – Clinical Research Alliance durchgeführt wird, analysiert die Wirksamkeit von MTX bei der Aufrechterhaltung der steroidfreien Remission und ist derzeit im Gange (randomisierte, doppelblinde, prospektive Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von MTX bei der Induktion und Aufrechterhaltung der steroidfreien Remission bei Colitis ulcerosa (Methotrexat-Reaktion bei der Behandlung von UC – MERIT-UC); ClinicalTrials.gov , NCT01393405). Diese Studie folgt einem Entzugsdesign ähnlich dem Wahrzeichen CD MTX Wartungsstudie von Feagan et al. . Patienten, die mindestens eine vorherige UC-Therapie versagt hatten (5-ASS, AZA / 6-MP, Anti-TNF oder Vedolizumab und / oder steroidabhängig sind), werden mit offenem MTX 25 mg s.c. pro Woche mit einer gleichzeitigen Steroidverjüngung behandelt (Abb. 5). Die Steroidverjüngung muss in Woche 12 abgeschlossen sein. Wenn die Patienten in Woche 16 ansprechen oder sich in Remission befinden, werden sie randomisiert Placebo oder Fortsetzung der MTX-Therapie für weitere 32 Wochen. Interims-Ergebnisse liegen für die ersten 96 Patienten vor, die die 16 Wochen abgeschlossen haben. Dreißig Prozent der Patienten unter offener MTX befanden sich in klinischer Remission, definiert durch einen klinischen Mayo-Score ≤2, und 50% aller Patienten, die mit MTX begannen, zeigten ein klinisches Ansprechen, definiert als Abnahme des klinischen Mayo-Scores von ≥2 Punkten und mindestens eine Abnahme um 25% gegenüber dem Ausgangswert Mayo-Score. Die MERIT-UC-Studie läuft noch und die endgültigen Ergebnisse der placebokontrollierten Erhaltungsphase werden bis 2017 erwartet.

Zusammenfassung

MTX wird zum bevorzugten Immunsuppressivum in der Therapie der pädiatrischen CD entweder als Mono- oder in Kombinationstherapie mit Biologika. Die Langzeitwirksamkeit bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten scheint mit der AZA / 6-MP-Therapie vergleichbar zu sein. In der Kombinationstherapie mit Anti-TNF-Wirkstoffen hat MTX eine ähnliche Fähigkeit wie AZA / 6-MP, die Bildung von IFX-Antikörpern zu unterdrücken und den IFX-Talspiegel zu erhöhen. Aktuelle Hinweise deuten darauf hin, dass MTX mindestens in einer Dosis ≥12,5 mg wöchentlich verabreicht werden sollte, um die Wirksamkeit der Anti-TNF-Therapie zu verbessern; Es gibt jedoch noch einige Diskussionen über die optimale Dosis und die Art der Anwendung. Die Vorzüge von MTX bei der Induktion und Aufrechterhaltung einer steroidfreien Remission bei Patienten mit aktiver UC sind noch ungelöst. Die kürzlich veröffentlichten Ergebnisse der METEOR-Studie verfehlten den primären kombinierten Endpunkt einer steroidfreien klinischen und endoskopischen Remission. Eine signifikante klinische Wirkung von MTX im Vergleich zu Placebo, die nicht mit einer signifikanten Verbesserung der Schleimhautentzündung einherging, deutet jedoch darauf hin, dass die Studie höchstwahrscheinlich zu schwach war. Somit konnte METEOR die therapeutische Wirksamkeit von MTX bei UC letztendlich nicht nachweisen oder widerlegen. Hoffentlich werden die Ergebnisse von MERIT-UC in der Lage sein, die anhaltende Debatte über die Wirksamkeit von MTX bei Patienten mit aktiver UC endgültig zu lösen.

Danksagung

Diese Arbeit wird von National Institutes of Health Grant 1U01-DK092239-01 unterstützt.

Offenlegungserklärung

Keine Angaben.

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