Monotherapie

Neuartige Ansätze zur Behandlung wiederkehrender Erkrankungen

Die Monotherapie mit Antiandrogenen, entweder steroidal oder nichtsteroidal, bietet eine Alternative zur chirurgischen oder medizinischen Kastration. Nichtsteroidale Mittel Flutamid und Bicalutamid binden an AR und blockieren die zellulären Wirkungen von zirkulierendem Testosteron und DHT auf die Zellproliferation. Die Unterbrechung des Androgen-negativen Feedback-Systems führt zu Reflexinkrementen der Serum-LH-, Testosteron- und DHT-Spiegel. Frühere Studien mit Antiandrogenen deuteten darauf hin, dass diese Mittel die erektile Funktion teilweise erhalten. Daten deuten jedoch darauf hin, dass nur 20% aller behandelten Männer morgendliche Erektionen und sexuelle Aktivität mit Antiandrogentherapie aufrechterhalten. Wenn nur Männer in Betracht gezogen werden, die vor der Behandlung zur sexuellen Funktion in der Lage sind, berichteten 18% über eine Verringerung der sexuellen Funktion unter Bicalutamid und 37% nach der Kastration.236 Nebenwirkungen treten bei 4% bis 10% der Patienten auf und umfassen Hitzewallungen, Gynäkomastie, Hepatotoxizität, unspezifische ophthalmologische Veränderungen und Durchfall (insbesondere bei Flutamid).236 Die Knochendichte verbessert sich bei Männern, die Bicalutamid erhalten, höchstwahrscheinlich sekundär zu dem 146% igen Anstieg von Estradiol und der Tatsache, dass Estradiol der Hauptmediator der Knochendichte bei Männern ist.237

Randomisierte Studien haben Antiandrogene als Monotherapie mit medizinischer oder chirurgischer Kastration verglichen. Erste Studien zeigten, dass 50 mg Bicalutamid nicht so wirksam sind wie die Orchiektomie.238 Spätere Studien verwendeten 150 mg Bicalutamid und verglichen die medizinische oder chirurgische Kastration mit 150 mg Bicalutamid bei Patienten mit lokal fortgeschrittener (T1-4, N +, MO) und metastasierter Erkrankung.239 Bicalutamid entsprach einer medizinischen oder chirurgischen Kastration bei lokal fortgeschrittener, aber nicht metastasierter Erkrankung.236 Gepoolte, ausgereifte Daten aus diesen Studien deuten auf keinen Überlebensunterschied zwischen Bicalutamid (150 mg täglich) und chirurgischer Kastration hin. Andere verfügbare Daten deuten darauf hin, dass Bicalutamid nicht so wirksam ist wie die Kastration.238 Metaanalysen von Studien mit 2717 Patienten, an denen die Monotherapie mit verschiedenen Antiandrogenen verglichen wurde, deuteten darauf hin, dass die Hazard Ratio für ein Wiederauftreten bei einer Antiandrogen-Monotherapie größer war als bei einer medizinischen oder chirurgischen Kastration, aber die statistische Signifikanz wurde angefahren, aber nicht erreicht (HR 1, 22, 95% CI 0, 99 bis 1, 50).240 Obwohl die Antiandrogen-Monotherapie nicht so wirksam zu sein scheint wie die Kastration, können einige Männer diese Therapie der Überwachung vorziehen.239 Die ASCO-Leitlinien enthalten eine Diskussionsoption für eine Monotherapie mit einem nichtsteroidalen Antiandrogen als Alternative zur chirurgischen Kastration oder GnRH-A. Diese Empfehlung basierte auf den Daten, die auf eine geringere Toxizität in Bezug auf Libido und körperliche Leistungsfähigkeit hinwiesen, aber im Vergleich zu den LH-RH-Agonisten eine kürzere Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit aufwiesen.227

Neuere Fortschritte in der Entwicklung von Antiandrogen haben hochwirksame Alternativen zu Medikamenten der ersten Generation etabliert. Dazu gehört der AR-Antagonist Enzalutamid. Ursprünglich von der FDA im Jahr 2012 für den Einsatz bei Postchemotherapie-Patienten nach der AFFIRM-Studie zugelassen,241 wurde es zusätzlich für den Einsatz vor der Chemotherapie im Jahr 2014 nach der PREVAIL-Studie zugelassen. Die PREVAIL-Studie 2014 erreichte sowohl den coprimären Endpunkt OS mit einer Reduktion von 30% im Vergleich zur Placebogruppe als auch das radiologische PFS mit einer Reduktion von 81%.242 Darüber hinaus haben mehrere Studien gezeigt, dass Enzalutamid im Vergleich zu Inhibitoren der ersten Generation (wie Flutamid, Nilutamid und Bicalutamid) ein viel wirksameres und wirksameres Antiandrogen ist. Es gab auch Hinweise darauf, dass Enzalutamid im Gegensatz zu den vorherigen Arzneimitteln keine Hinweise auf Hepatotoxizität oder erhöhte Leberenzyme aufweist und insgesamt nur minimale Nebenwirkungen aufweist.242

Andere Antiandrogene, die derzeit zur Behandlung von metastasiertem CRPC untersucht werden, umfassen EPI-506, das im Gegensatz zu den anderen Antiandrogenen an die N-terminale AR AF-1-Domäne bindet.151 Obwohl es in präklinischen Studien sehr erfolgreich war, bleibt abzuwarten, wie es in klinischen Phase-I / II-Studien abschneiden wird.

Paradoxerweise hat sich die Verabreichung von supraphysiologischen Testosteronspiegeln, vermutlich teilweise durch Wiederherstellung der Empfindlichkeit gegenüber Antiandrogenen, auch bei der Behandlung von metastasiertem CRPC als vielversprechend erwiesen. Eine Pilotstudie an 16 asymptomatischen CRPC-Patienten mit niedrigem bis mittelschwerem metastasiertem Prostatakrebs, die mit schnellen zyklischen Spiegeln von hohem (supraphysiologischem) und niedrigem (fast kastriertem Serumtestosteronspiegel) Testosteroncypionat behandelt wurden, führte zu einer Verringerung des PSA-Spiegels und der radiologischen Reaktion.243 Diese Strategie wurde als bipolare Androgentherapie (BAT) bezeichnet und ist vielversprechend bei der Behandlung von CRPC-Patienten, obwohl größere Studien für die weitere Bewertung erforderlich sind.