Novoseven
CLINICAL PHARMACOLOGY
Pharmacodynamics
NovoSeven (coagulation factor viia (recombinant)) is recombinant Factor VIIa and, when complexed with tissue factor can activate coagulation Factor X to Factor Xa, as well as coagulation Factor IX to Factor IXa. Faktor Xa wandelt dann im Komplex mit anderen Faktoren Prothrombin in Thrombin um, was zur Bildung eines hämostatischen Pfropfens führt, indem Fibrinogen in Fibrin umgewandelt wird und dadurch eine lokale Hämostase induziert wird. Dieser Prozess kann auch auf der Oberfläche von aktivierten Blutplättchen auftreten.
Die Wirkung von NovoSeven (Gerinnungsfaktor viia (rekombinant)) auf die Gerinnung bei Patienten mit oder ohne Hämophilie wurde in verschiedenen Modellsystemen untersucht. In einem In-vitro-Modell der Gewebefaktor-initiierten Blutgerinnung (Abbildung A)2 erhöhte die Zugabe von NovoSeven (Gerinnungsfaktor viia (rekombinant)) sowohl die Rate als auch das Niveau der Thrombinbildung in normalem und Hämophilie-A-Blut, wobei ein Effekt bei NovoSeven (Gerinnungsfaktor viia (rekombinant)) -Konzentrationen von nur 10 nM gezeigt wurde. In diesem Modell wurde frisches menschliches Blut mit einem Trypsininhibitor (CTI) behandelt, um den Kontaktweg der Blutgerinnung zu blockieren. Gewebefaktor (TF) wurde hinzugefügt, um die Gerinnung in Gegenwart und Abwesenheit von NovoSeven (Gerinnungsfaktor viia (rekombinant)) für beide Blutgruppen zu initiieren.
In einem separaten Modell und in Übereinstimmung mit früheren Berichten3 zeigen steigende Dosen von NovoSeven (Gerinnungsfaktor viia (rekombinant)) im Hämophilie-Plasma einen dosisabhängigen Anstieg der Thrombinbildung (Abbildung B). In diesem Modell wurde thrombozytenreiches Normal- und Hämophilieplasma mit autologem Plasma auf 200.000 Thrombozyten / µl eingestellt. Die Koagulation wurde durch Zugabe von Gewebefaktor und CaCl2 initiiert. Die Thrombinbildung wurde in Gegenwart eines Thrombinsubstrats und verschiedener zugesetzter Konzentrationen von rFVIIa gemessen.
Abbildung A
Abbildung B
TF-initiierte Gerinnung von normalem und Hämophilie A plättchenreichem Plasma in Gegenwart von rFVIIa.
Pharmakokinetik
Hämophilie A oder B
Angeborener Faktor VII-Mangel
Die normale Faktor VII-Plasmakonzentration beträgt 0. 5 µg/ml. Faktor VII-Spiegel von 15-25% (0,075 – 0.125 µg / ml) sind im Allgemeinen ausreichend, um eine normale Hämostase zu erreichen. 5 Eine 70 kg schwere Person mit FVII-Mangel (Plasmavolumen von etwa 3000 ml) würde daher 3,2 – 5,4 µg / kg NovoSeven (Gerinnungsfaktor viia (rekombinant)) benötigen, um die Hämostase zu gewährleisten, vorausgesetzt, die Erholung erfolgt zu 100%. Da die mittlere Plasmarückgewinnung für NovoSeven (Gerinnungsfaktor viia (rekombinant)) bei Patienten mit FVII-Mangel 20% beträgt, wäre ein Dosisbereich von NovoSeven (Gerinnungsfaktor viia (rekombinant)) von 16-27 µg / kg erforderlich, um ausreichende FVII-Plasmaspiegel für die Hämostase zu erreichen.
Klinische Studien
Es wurden keine direkten Vergleiche mit anderen Gerinnungsprodukten durchgeführt, daher können keine Rückschlüsse auf die vergleichende Sicherheit oder Wirksamkeit gezogen werden.
Hämophilie A oder B mit Inhibitoren von Faktor VIII oder Faktor IX
Anwendung nach offenem Prüfplan
Die größte Anzahl von Patienten, die NovoSeven (Gerinnungsfaktor viia (rekombinant)) während der Prüfphase der Produktentwicklung erhielten, befand sich in einer offenen Protokollstudie (Studie A)6,7,8, die 1988, kurz nach Abschluss der pharmakokinetischen Studie, aufgenommen wurde. Zu diesen Patienten gehörten Personen mit Hämophilie Typ A oder B (mit oder ohne Inhibitoren), Personen mit erworbenen Inhibitoren von Faktor VIII oder Faktor IX und einige Patienten mit FVII-Mangel. Die klinischen Situationen waren vielfältig und umfassten Muskel- / Gelenkblutungen, mukokutane Blutungen, chirurgische Prophylaxe, intrazerebrale Blutungen und andere aufkommende Situationen. Dosisschemata wurden von Novo Nordisk vorgeschlagen, aber sie waren abhängig von der Option des Prüfers. Klinische Ergebnisse wurden nicht standardisiert berichtet. Daher sind die klinischen Daten aus Studie A problematisch für die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit des Produkts durch statistische Methoden.
Dosierungsstudie
Eine doppelblinde, randomisierte Vergleichsstudie (Studie B)9 mit zwei Dosisstufen von NovoSeven (Gerinnungsfaktor viia (rekombinant)) zur Behandlung von Gelenk-, Muskel- und mukokutanen Blutungen wurde bei Hämophilie A- und B-Patienten mit und ohne Inhibitoren durchgeführt. Die Patienten erhielten NovoSeven (Gerinnungsfaktor viia (rekombinant)), sobald sie in den Behandlungszentren untersucht werden konnten (4 bis 18 Stunden nach Auftreten einer Blutung). Fünfunddreißig Patienten wurden mit einer Dosis von 35 µg / kg (59 Gelenk-, 15 Muskel- und 5 mukokutane Blutungsepisoden) und 43 Patienten mit einer Dosis von 70 µg / kg (85 Gelenk- und 14 Muskelblutungsepisoden) behandelt. Die Dosierung sollte in Abständen von 2,5 Stunden wiederholt werden, bei einigen Patienten jedoch bis zu vier Stunden. Die Wirksamkeit wurde nach 12 ± 2 Stunden oder am Ende der Behandlung beurteilt, je nachdem, was zuerst auftrat. Basierend auf einer subjektiven Bewertung durch den Prüfer betrugen die jeweiligen Wirksamkeitsraten für die 35- und 70-µg / kg-Gruppen: ausgezeichnet 59% und 60%, effektiv 12% und 11% und teilweise wirksam 17% und 20%. Die durchschnittliche Anzahl der Injektionen, die erforderlich waren, um eine Hämostase zu erreichen, betrug 2,8 bzw. 3,2 für die Gruppen von 35 bzw. 70 µg / kg.
Bei einem Patienten in der 35 µg/kg-Gruppe und bei drei Patienten in der 70 µg/kg-Gruppe traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, die nicht als mit NovoSeven (Gerinnungsfaktor viia (rekombinant)) verbunden angesehen wurden . Zwei nicht zusammenhängende Todesfälle ereigneten sich; ein Patient starb an AIDS und der andere an intrakraniellen Blutungen infolge eines Traumas.
Chirurgische Studien
Zwei klinische Studien (Studien C und D) wurden durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Verabreichung von rFVIIa während und nach der Operation bei Hämophilie A- oder B-Patienten mit Inhibitoren zu bewerten.
Studie C war eine randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie (29 Patienten mit Hämophilie A oder B und Inhibitoren oder erworbenen Inhibitoren von FVIII / FIX, die sich größeren oder kleineren chirurgischen Eingriffen unterzogen). 10 Patienten erhielten Bolus intravenös rFVIIa (entweder 35 µg / kg, N = 15; oder 90 µg / kg, N = 14) vor der Operation, intraoperativ nach Bedarf, dann alle 2 Stunden für die folgenden 48 Stunden beginnend bei Schließung der Wunde. Zusätzliche Dosen wurden alle 2 bis 6 Stunden bis zu weiteren 3 Tagen verabreicht, um die Blutstillung aufrechtzuerhalten. Nach maximal 5 Tagen doppelblinder Behandlung konnte die Therapie bei Bedarf offen fortgesetzt werden (90 µg / kg rFVIIa alle 2-6 Stunden). Die Wirksamkeit wurde während der intraoperativen Phase und postoperativ ab dem Zeitpunkt des Wundverschlusses (Stunde 0) bis Tag 5 bewertet.
Wenn die Wirksamkeitsbewertungen zu jedem Zeitpunkt durch einen Last Value Carried Forward-Ansatz tabelliert wurden (Patienten, die die Studie frühzeitig abgeschlossen und eine wirksame Hämostase erreicht hatten, wurden als „wirksam“ gezählt und diejenigen, die aufgrund von Behandlungsversagen oder unerwünschten Ereignissen abgesetzt wurden, wurden zu jedem Zeitpunkt danach als „unwirksam“ gezählt), waren die Ergebnisse am Ende der 5-tägigen doppelblinden Behandlungsperiode wie in der folgenden Tabelle zusammengefasst. Dreiundzwanzig Patienten schlossen die gesamte Studie (einschließlich der offenen Phase nach der 5-tägigen Doppelblindphase) mit zufriedenstellender Hämostase erfolgreich ab.
Studie C: Dosisvergleich der Wirksamkeit bei größeren und kleineren Operationen -LastValue Carried Forward*
| Anzahl der wirksamen (E)/unwirksamen (I) Reaktionen in jeder Dosisgruppe | |||||||||||
| Größere Operation | Kleinere Operation | ||||||||||
| 35 µg/kg (n= 5) |
90 µg/kg (n= 6) |
35 µg/kg (n =10) |
90 µg/kg (n= 8) |
Insgesamt (n =29) |
|||||||
| E | Ich | Ich | Ich | Ich | Ich | Ich | Ich | E | Ich | ||
| Intraoperativ | 5 | 0 | 6 | 0 | 10 | 0 | 7 | 1 | 28 | 1 | |
| Postoperativ | |||||||||||
| Stunde | 0 | 5 | 0 | 6 | 0 | 8 | 2 | 6 | 2 | 25 | 4 |
| 8 | 4 | 1 | 5 | 1 | 9 | 1 | 7 | 1 | 25 | 4 | |
| 24 | 4 | 1 | 6 | 0 | 9 | 1 | 6 | 2 | 25 | 4 | |
| 48 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | |
| Tag | 3 | 2 | 3 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 |
| 4 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | |
| 5 | 3 | 2 | 5 | 1 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 | |
| * Patienten, die die Studie frühzeitig abgeschlossen und eine wirksame Hämostase erreicht hatten, wurden zu nachfolgenden Zeitpunkten als wirksam gezählt, und Patienten, die aufgrund von Behandlungsversagen oder unerwünschten Ereignissen abbrachen, wurden als gezählt in nachfolgenden Zeitpunkten unwirksam. Nur wirksame Bewertungen wurden als erfolgreiche Hämostase gezählt (Bewertungen von „teilweise wirksam“ wurden nicht gezählt). Zehn Patienten schlossen die Studie bis zum 5. Tag ab, weil ihre Blutung abgeklungen war und sie aus dem Krankenhaus entlassen wurden. Drei Patienten brachen die Studie aufgrund einer ineffektiven Therapie ab und 1 Patient verließ die Studie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses. | |||||||||||
E: Anzahl der Patienten, bei denen die rFVIIa-Behandlung wirksam war; I: Anzahl der Patienten, bei denen die rFVIIa-Behandlung unwirksam war
Studie C: Dosierung nach Operationskategorie
Vor der Operation wurde sowohl der Bolus- als auch der kontinuierlichen Infusionsgruppe eine Bolusdosis von 90 µg /kg rFVIIa verabreicht. Die Bolusinjektionsgruppe erhielt dann 90 µg / kg rFVIIa durch i. v. Bolusinjektion alle 2 Stunden während des Verfahrens und für die ersten 5 Tage, dann alle 4 Stunden von Tag 6 bis Tag 10. Die kontinuierliche Infusionsgruppe erhielt 50 µg / kg / h rFVIIa durch i. v. kontinuierliche Infusion für die ersten 5 Tage und Infusion von 25 µg / kg / h von Tag 6 bis Tag 10. Für beide mit rFVIIa behandelten Gruppen waren zwei Bolusrettungsdosen von 90 µg / kg während eines Zeitraums von 24 Stunden zulässig.
Die Behandlungsgruppen Bolusinjektion (90 µg / kg) und kontinuierliche Infusion (50 µg / kg / h) zeigten eine vergleichbare Wirksamkeit bei der Erreichung und Aufrechterhaltung der Blutstillung bei größeren Operationen vom Wundverschluss bis zum Tag 10. Für die globale Bewertung der Hämostasebehandlung für den Gesamterfolg bei der Erreichung und Aufrechterhaltung der Hämostase am Ende des Studienzeitraums wurde die Behandlung bei 9 Patienten (75%) als wirksam und bei 3 Patienten (25%) als unwirksam eingestuft) für beide Behandlungsgruppen.
Wenn die Wirksamkeitsbewertungen zu jedem Zeitpunkt durch einen Last Value Carried Forward-Ansatz tabelliert wurden (Patienten, die die Studie frühzeitig abgeschlossen und eine wirksame Hämostase erreicht hatten, wurden zu jedem Zeitpunkt als „wirksam“ gezählt, und diejenigen, die aufgrund eines Behandlungsversagens abbrachen, wurden zu jedem Zeitpunkt danach als „ineffektiv“ gezählt), waren die Ergebnisse wie in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
Studie D: Wirksamkeit der Bolusdosierung vs. Kontinuierliche Infusion bei größeren Operationen – Letzter Wertvortrag*
| Anzahl der wirksamen (E)/unwirksamen (I) Reaktionen in jeder Dosisgruppe |
|||||
| Bolusinjektion (rFVIIa 90 µg/kg) n = 12 |
Kontinuierliche Infusion (rFVIIa 50 µg/kg/h) n =12 |
||||
| E | Ich | E | ICH | ||
| Postoperativ | |||||
| Stunde | 0 | 12 | 0 | 12 | 0 |
| 8 | 12 | 0 | 11 | 1 | |
| 24 | 12 | 0 | 10 | 2 | |
| 48 | 10 | 2 | 11 | 1 | |
| 72 | 9 | 3 | 11 | 1 | |
| Tag | 4 | 11 | 1 | 10 | 2 |
| 5 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 6 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 7 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 8 | 10 | 2 | 10 | 2 | |
| 9 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 10 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| * Patienten, die die Studie frühzeitig abgeschlossen hatten, nachdem sie eine Hämostase erreicht hatten, zählten und Patienten, die aufgrund eines Behandlungsversagens abbrachen, zählten zu nachfolgenden Zeitpunkten als unwirksam. Acht Patienten schlossen die Studie vorzeitig ab, da ihre Blutung abgeklungen war und sie aus dem Krankenhaus entlassen wurden. Vier Patienten brachen die Studie aufgrund einer ineffektiven Therapie ab und 1 Patient verließ die Studie aufgrund einer Hämarthrose, die als unerwünschtes Ereignis beschrieben wurde. | |||||
E: Anzahl der Patienten, bei denen die rFVIIa-Behandlung wirksam war; I: Anzahl der Patienten, bei denen die rFVIIa-Behandlung unwirksam war
Studie D: Dosierung nach Behandlungsgruppe
Angeborener Faktor-VII-Mangel
Für 70 Patienten mit Faktor-VII-Mangel, die mit NovoSeven (Gerinnungsfaktor viia (rekombinant)) behandelt wurden, wurden Daten aus der veröffentlichten Literatur und internen Quellen für 124 Blutungsepisoden, Operationen oder Prophylaxeschemata gesammelt. Zweiunddreißig dieser Patienten wurden in von Novo Nordisk durchgeführte Notfall- und Compassionate-Use-Studien aufgenommen (43 nicht-chirurgische Blutungsepisoden, 26 Operationen); 35 wurden in der veröffentlichten Literatur berichtet (20 Operationen, 10 nicht-chirurgische Blutungsepisoden, 4 Fälle von Kaiserschnitt oder vaginaler Geburt und 10 Fälle von Langzeitprophylaxe und 1 Fall von On-Demand-Therapie); und 3 stammten aus einem von der Hemophilia and Thrombosis Research Society geführten Register (9 Blutungsepisoden, 1 Operation). Die Dosierung lag im Bereich von 6-98 µg / kg, die alle 2-12 Stunden verabreicht wurden (mit Ausnahme der Prophylaxe, bei der Dosen von 2-mal täglich bis zu 2-mal pro Woche verabreicht wurden). Die Patienten wurden mit durchschnittlich 1-10 Dosen behandelt. Die Behandlung war in 93% der Fälle wirksam (Blutung gestoppt oder die Behandlung wurde vom Arzt als wirksam eingestuft) (90% bei Studienpatienten, 98% bei publizierten Patienten, 90% bei HTRS-Registry-Patienten).
Erworbene Hämophilie
Die Daten wurden aus vier Studien im Compassionate Use Program von Novo Nordisk und dem Register der Hemophila and Thrombosis Research Society (HTRS) gesammelt. Insgesamt wurden 70 Patienten mit erworbener Hämophilie mit NovoSeven (Gerinnungsfaktor viia (rekombinant)) für 113 Blutungsepisoden, Operationen oder traumatische Verletzungen behandelt. Einundsechzig dieser Patienten stammten aus dem Compassionate Use-Programm mit 100 Blutungsepisoden (68 nicht-chirurgische und 32 chirurgische Blutungsepisoden) und 9 Patienten stammten aus dem HTRS-Register mit 13 Blutungsepisoden (8 nicht-chirurgische, 3 chirurgische und 2 als andere). Die gleichzeitige Anwendung anderer Hämostatika trat bei 29/70 (41%); 13 (19%) erhielt mehr als ein Hämostatikum. Die am häufigsten verwendeten hämostatischen Mittel waren Antifibrinolytika, Faktor VIII und aktivierte Prothrombinkomplexkonzentrate.
Die Compassionate-Use-Programme und das HTRS-Register wurden nicht entwickelt, um Dosen auszuwählen oder die First-Line-Wirksamkeit oder Wirksamkeit zu vergleichen, wenn sie nach Versagen anderer Hämostatika (Salvage-Behandlung) angewendet werden. Eine Dosisantwort wurde in Dosen im Bereich von 70-90 µg / kg nicht beobachtet.
Wirksamkeit nach Dosisgruppe für Patienten, die Dosen von < 61 bis > 90 µg / kg rFVIIa, Compassionate Use-Programme und HTRS-Register erhalten
2. Butenas, S. , et al. : Mechanismus der faktor VIIa-abhängigen Gerinnung in Hämophilie Blut, Blut 2002; 99: 923-930. Abbildung A Copyright American Society of Hematology, mit Genehmigung verwendet.
3. Alle, G. A. , et al. : Die Wirkung des Faktor X-Spiegels auf die Thrombinbildung und die gerinnungsfördernde Wirkung von aktiviertem Faktor VII in einem zellbasierten Modell der Gerinnung, Blutgerinnung und Fibrinolyse 2000; 11 (suppl 1): 3-7.
5. Bauer, K. A. : Behandlung von Faktor VII-Mangel mit rekombinantem Faktor VIIa, Haemostasis 1996; 26 (suppl 1): 155-158.
6. Lusher, J. , et al. : Klinische Erfahrung mit rekombinantem Faktor VIIa, Blutgerinnung und Fibrinolyse 1998; 9: 119-128.
7. Bech, M. R. : Recombinant Factor VIIa in Joint and Muscle Bleeding Episodes, Hämostase 1996; 26 (suppl 1): 135-138.
9. Lusher, J. M. , et al. : Ein randomisierter, doppelblinder Vergleich zweier Dosierungsstufen von rekombinantem Faktor VIIa bei der Behandlung von Gelenk-, Muskel- und mukokutanen Blutungen bei Personen mit Hämophilie A und B, mit und ohne Inhibitor, Haemophilia 1998; 4: 790-798.
10. Shapiro A. D. , et al: Prospektive, randomisierte Studie mit zwei Dosen rFVIIa (NovoSeven (Gerinnungsfaktor viia (rekombinant)) ) bei Hämophilie-Patienten mit Inhibitoren, die sich einer Operation, Thrombose und Hämostase unterziehen 1998; 80: 773-778.