Nutritional immunology: Funktion natürlicher Killerzellen und deren Modulation durch Resveratrol zur Krebsprävention und -behandlung

Das angeborene Immunsystem ist bei Wirbeltieren erhalten und bereits bei der Geburt funktionell vorhanden. Zelluläre Mitglieder des menschlichen angeborenen Immunsystems sind verschiedene Leukozyten wie Monozyten, Eosinophile, Neutrophile, Basophile, dendritische Zellen und natürliche Killerzellen (NK). Andere nicht-zelluläre Mitglieder des angeborenen Immunsystems sind das Komplementsystem und eine große Anzahl von sezernierten Zytokinen als Entzündungsreaktion auf einen bestimmten Auslöser. So bildet das angeborene Immunsystem einen komplexen und wirksamen Schutzschild gegen Infektionen, aber auch gegen maligne Transformation bzw. Interessanterweise beeinflussen mehrere natürliche Verbindungen wie Resveratrol die Immunantwort stark und modulieren z.B. die Aktivität von NK-Zellen. Daher hat die Modulation des angeborenen Immunsystems durch ernährungsbasierte Verbindungen einen wichtigen und wertvollen Einfluss auf die Gesundheit. Aufgrund des starken Zusammenhangs zwischen Ernährung und Krebs werden im Bereich der Ernährungsimmunologie intensiv immunmodulierende Substanzen untersucht, die in Lebensmitteln zur Krebsprävention und -behandlung vorhanden oder sogar angereichert sind.

NK-Zellen und Immunantwort

NK-Zellen wurden erstmals 1975 durch ihre Fähigkeit identifiziert, Krebszellen in vitro ohne vorherige Immunsensibilisierung zu lysieren und umfassen etwa 15 % aller zirkulierenden Lymphozyten . Ihre Hauptbedeutung liegt in der frühen Wirtsabwehr gegen allogene und autologe Zellen nach Virusinfektion , Infektion mit Bakterien oder Parasiten oder gegen bösartig transformierte Zellen . Die Entwicklung von NK-Zellen findet hauptsächlich im Knochenmark (BM) statt: Sie stammen aus hämatopoetischen Stammzellen, die sich anschließend in gemeinsame lymphoide Vorläuferzellen differenzieren, die sich schließlich zu NK / T-Vorläufern entwickeln, aus denen NK-Zellen lebenslang abgeleitet werden . Ihre Linienentwicklung ist durch den sequentiellen Erwerb von Oberflächenrezeptoren und Effektorfunktionen gekennzeichnet . Neben BM und Blut finden sich NK-Zellen auch in peripheren Geweben wie Leber, Bauchhöhle und Plazenta . Menschliche NK-Zellen sind allgemein definiert als CD3- CD56 + (CD3: T-Zell-Co-Rezeptor; CD56: Neural cell Adhesion Molecule (NCAM)) Lymphozyten und werden weiter unterschieden in CD56bright (~ 10% der menschlichen NK-Zellen) und CD56dim (~ 90% der menschlichen NK-Zellen) NK-Zellen. CD56dim-NK-Zellen exprimieren hohe Spiegel an Fcy-Rezeptor III (FcyRIII, CD16), die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) vermitteln, und CD56bright-NK-Zellen zeigen weniger oder keine CD16-Expression . Um ihre Ziele zu besiegen, sind NK-Zellen nach vorheriger Aktivierung durch Zytokine in der Lage, Extravasation und Infiltration in betroffene Gewebe durchzuführen . Die Abtötung von Zielzellen erfolgt durch verschiedene Mechanismen (Abb. 1). Zunächst bilden NK-Zellen sogenannte Immunsynapsen (dynamische Schnittstelle zwischen einer NK-Zelle und einer Zielzelle). Zweitens setzen NK-Zellen zytoplasmatische Granula, Organellen, die Proteine wie Perforin (Prf1), das Saposin-ähnliche Familienmitglied Granulysin und Serin-Proteasen namens Granzyme wie Granzym B (GzmB) enthalten, frei, um z. mehrere Pro-Caspasen, die dann Apoptose in der Zielzelle auslösen können . Darüber hinaus kann die Expression von Mitgliedern der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Familie wie FAS-Ligand (FASL), TNF und TNF-related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) Tumor-Zell-Apoptose bei Bildung von Immunsynapsen induzieren. TRAIL kann an mehrere Todesrezeptoren (DR) binden, von denen zwei agonistisch sind (DR4 (TRAIL-R1) und DR5 (TRAIL-R2)) und Apoptose induzieren, und zwei davon sind antagonistisch (Lockrezeptor 1 (DcR1, TRAIL-R3) und DcR2 (TRAIL-R4)) und können keine Apoptose induzieren. Eine weitere Möglichkeit, gegen Zielzellen vorzugehen, ist die Sekretion einer Reihe von Effektorzytokinen wie Interferon-γ (IFN-γ), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF) und Interleukin (IL) wie IL-5, IL-10 oder IL-13 nach Erreichen verschiedener Stadien der NK-Zelldifferenzierung (Abb. 1). Darüber hinaus sezernieren NK-Zellen eine Vielzahl von Chemokinen, einschließlich des Chemokin-CC-Motivliganden 2 (CCL2, Monozyten-Chemoattraktionsprotein (MCP) -1), CCL3 (Makrophagen-Entzündungsprotein (MIP) -1α), CCL4 (MIP-1β), CCL5 (reguliert bei Aktivierung, normale T-Zellen exprimiert und sezerniert (RANTES)), Chemokin-X-C-Motivliganden 1 (XCL1, Lymphotactin) und Chemokin C -X-C-Motivligand 8 (CXCL8, IL-8) zur Kolokalisierung mit anderen Immunzellen wie dendritischen Zellen in Entzündungsbereichen (Abb. 1) . Mit einer breiten Palette von Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) können verschiedene Arten von Immunzellen spezifisch konservierte Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) identifizieren, die ausschließlich auf Mikroben wie Viren, Bakterien, Parasiten und Pilzen vorhanden sind. Mitglieder der Haupt-PRR-Familien sind Transmembran-Toll-like-Rezeptoren (TLRs), C-Typ-Lektin-Rezeptoren (CLRs), cytoplasmatische Nukleotid-Oligomerisierungs-Domain (NOD) -like-Rezeptoren (NLRs) und RNA-Helikase-Retinsäure-induzierbare Gen I (RIG-I) -like-Rezeptoren (RLRs). So kann eine intrazelluläre Signalübertragung aktiviert werden, die anschließend die Expression von Genen induziert, die an der Entzündungs- und / oder Immunantwort beteiligt sind, um z.B. Phagozytenzellen und Effektormoleküle an den Ort der Infektion zu rekrutieren. NK-Zellen exprimieren verschiedene PRRs wie TLRs, NLRs und RLRs. Sie reagieren direkt auf PAMPs in einer geeigneten Umgebung in Gegenwart von Zytokinen wie IL-2, IL-12, IL-15 oder IL-18. So produzieren aktivierte NK-Zellen IFN-γ, GM-CSF oder TNF-α oder setzen zytotoxische Granula frei, die auf eine Zielzelle gerichtet sind. Ob eine NK-Zelle schweigt oder ihre Abtötungsfähigkeit an malignen Zellen ausübt, hängt vom dynamischen Gleichgewicht der Stimulationsereignisse zweier Hauptstrukturklassen von NK-Zelloberflächenrezeptoren ab, der Killerzell-immunglobulin-ähnlichen Rezeptoren (KIRs) und Rezeptoren der C-Typ-Lektin-ähnlichen Familie, die Signalkaskaden hemmen und / oder aktivieren (Abb. 1). Einige der menschlichen aktivierenden Rezeptoren wie verschiedene KIRs oder natürliche Zytotoxizitätsrezeptoren (NCRs) wie NKp30, NKp44, NKp46 und NKp80 übertragen das Aktivierungssignal über Proteintyrosinkinase-abhängige Wege. Daher umfassen verschiedene Transmembranadapterproteine ein bis drei cytoplasmatische Immunrezeptor-Tyrosin-basierte Aktivierungsmotive (ITAMs), die aus einer Konsensussequenz von Aminosäuren mit Tyrosinenund Leucinen bestehen . Nach der Phosphorylierung dienen die ITAMs als Andockstellen für andere Kinasen, um die Signalübertragung weiter zu leiten. Zusätzliche Aktivierungssignale können auch über Rezeptoren vermittelt werden, die nicht kovalent mit anderen Adapterproteinen assoziiert sind, die kein ITAM enthalten . Um die NK-Zellaktivierung zu antagonisieren, sind beim Menschen inhibitorische Oberflächenrezeptoren wie verschiedene KIRs vorhanden, die über Proteintyrosinphosphatase-abhängige Wege wirken . Sie beherbergen Immunrezeptor-Tyrosin-basierte inhibitorische Motive (ITIMs) in ihren zytoplasmatischen Domänen, die Tyrosinphosphatasen wie Src-Homologie 2 Domain (SH2) -haltiges SHP-1 oder SHP-2 rekrutieren können. Das Gleichgewicht des Phosphorylierungsstatus mehrerer Signalmoleküle, die Ziele für beide Mitglieder der Syk-Familie der Protein-Tyrosinkinasen sind, Zeta-Chain-assoziierte Proteinkinase 70 / SYC (ZAP70 / SYC), SHP-1, SHP-2 Proteinphosphatasen, und seine Verschiebung auf die eine oder andere Seite ist daher entscheidend für das Verhalten von NK-Zellen. Liganden für die inhibitorischen Rezeptoren sind polymorphe Klasse-I-Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC). KIR-Rezeptoren binden Gruppen von HLA-A-, HLA-B- und HLA-C-Allelen, während HLA-E von CD94-NKG2A erkannt wird.

Krebs- und NK-Zellaktivitäten

Einigen Krebszellen fehlen oder regulieren ein oder mehrere MHC-Klasse-I-Moleküle herunter und / oder regulieren z. B. NKG2D-Liganden (NKG2DL) wie die stressinduzierbaren Oberflächenglykoproteine MHC class I-related Chain A und B (MICA und MICB) hoch und liefern daher keine oder nicht genügend inhibitorische Stimulation . Diese sogenannte ‚Missing-Self‘ -Erkennung ermöglicht es NK-Zellen, transformierte oder allogene Zellen zu erkennen und zu zerstören, während sie von normalen Wirtszellen unterschieden werden (Abb. 1) . Leider haben Krebspatienten häufig funktionell beeinträchtigte NK-Zellen und damit eine gehinderte Antitumor-Immunantwort . Daher ist die Anwendung pharmakologischer Verbindungen, die die NK-Zellfunktion verbessern und / oder die Immunüberwachung wiederherstellen, Teil der aktuellen Antitumorstrategien und Behandlungsregime. Immunmodulatorische Medikamente wie Thalidomid und Lenalidomid verstärken die Zytotoxizität beim multiplen Myelom und erhöhen die Menge an peripheren Blut-NK-Zellen . Chemotherapeutika wie Melphalan, Etoposid und Doxorubicin oder der Proteasominhibitor Bortezomib lösen die Hochregulation von aktivierenden Liganden für die Rezeptoren NKG2D und DNAX Accessory Molecule-1 (DNAM-1) auf multiplen Myelomzellen aus und sensibilisieren sie so für die NK-zellvermittelte Abtötung . In der Linie hemmt Bortezomib in niedrigen Konzentrationen die Proliferation im hepatozellulären Karzinom bei gleichzeitig erhöhter MICA / B-Expression . Insbesondere wird eine große Anzahl von Zytokinen wie IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, IL-23 und Typ-I-Interferone (IFN-α, IFN-β) auf ihr Modulationspotential in Richtung NK-Zellaktivität untersucht. IL-2 und IL-15 werden üblicherweise benötigt, um Spender-NK-Zellen in vitro in der adoptiven Transfertherapie zu erweitern, um die Proliferation in der Peripherie zu stimulieren . Diese Aktivierung führt im Vergleich zu unstimulierten Zellen zu einer hohen membrangebundenen TRAIL-Expression . IL-2 ist von der FDA für die Behandlung von metastasiertem Nierenkrebs und fortgeschrittenem malignen Melanom zugelassen . Während die langfristige subkutane Anwendung von IL-2 mit niedriger Dosis mit einem tolerierbaren Nebenwirkungsprofil verbunden zu sein scheint, kann die systemische Anwendung von IL-2 in hohen Dosen zu schweren Nebenwirkungen wie dem Vascular Leak Syndrome (VLS) und anderen Toxizitäten führen . Bemerkenswert ist, dass mehrere natürliche Verbindungen die Immunantwort stark beeinflussen und insbesondere die Aktivität von NK-Zellen modulieren, während sie gleichzeitig günstige Toxizitätsprofile aufweisen. Resveratrol, das gesunden Probanden täglich in oralen Dosen von bis zu 5 g über einen Zeitraum von 29 Tagen verabreicht wurde, erwies sich als sicher ohne schwerwiegende Nebenwirkungen, was durch klinische, biochemische oder hämatologische Analysen nachgewiesen wurde .

Resveratrol eine pflanzliche Ernährung

Das natürlich vorkommende lipophile Pflanzenpolyphenol Resveratrol wurde erstmals 1939 von Takaoka aus den Wurzeln der weißen Nieswurz Veratrum grandiflorum O. Loes isoliert . Seitdem wurde Resveratrol aus über 100 verschiedenen Pflanzen gewonnen, von denen einige als übliche Nahrungsquellen für den Menschen dienen, wie Trauben (Wein, Traubensaft), Erdnüsse, Soja, Hopfen und Beeren wie Blaubeeren und Preiselbeeren. Resveratrol gehört zur Polyhydroxystilben-Unterklasse pflanzlicher Polyphenole und existiert als zwei Isomere, cis- (Z) und trans- (E) (Abb. 2a und b). Die Styroldoppelbindung kann während der UV-Bestrahlung von der trans- in die cis-Form isomerisiert werden. Im natürlich vorkommenden Glykosid Piceid ist ein Glucoseteil über eine 3-O-β-D-glycosidische Bindung an cis- oder trans-Resveratrol gebunden, so dass auch zwei Piceid-Isomere existieren (Abb. 2c). In Pflanzen dient Resveratrol als Phytoalexin (Pflanzenantibiotikum), das als Reaktion auf Pilzinfektionen, Verletzungen oder UV-Bestrahlung hergestellt wird , insbesondere in Weinreben, Kiefern und Hülsenfrüchten. Resveratrol erlangte öffentliche Aufmerksamkeit im Zusammenhang mit dem „französischen Paradoxon“, einem Satz, der die Tatsache beschreibt, dass die Sterblichkeitsrate aufgrund koronarer Herzkrankheit (KHK) in Frankreich trotz einer traditionell reich an gesättigten Fetten und ähnlichen Plasmacholesterinkonzentrationen. Dennoch ähneln die französischen Sterblichkeitsraten aufgrund von KHK eher den Verhältnissen Japans oder Chinas . Entsprechende Daten wurden während des von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) in den 1980er Jahren organisierten Projekts MONICA (Multinational MONItoring of Trends and determinants in CArdiovascular disease) zur Überwachung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und zur Bestimmung entsprechender Risikofaktoren in 21 Ländern der Welt erhoben. Als mögliche Erklärung für diesen Befund wurde der regelmäßige Verzehr von Rotwein in Frankreich mit seinem vergleichsweise hohen Resveratrolgehalt vorgeschlagen. Tatsächlich hatte Frankreich im Zeitraum der Datenerfassung den höchsten jährlichen Pro-Kopf-Weinkonsum weltweit. Darüber hinaus wurden für Resveratrol antioxidative , entzündungshemmende , neuroprotektive , antiproliferative und ausgeprägte immunmodulatorische Eigenschaften gezeigt . Darüber hinaus sind mehrere Beispiele für antitumorale Wirkungen von Resveratrol in der Literatur beschrieben und von Han und Kollegen für verschiedene Tumorarten umfassend zusammengefasst . Neuere Veröffentlichungen beschreiben z. eine synergistische Wirkung von Resveratrol in Kombination mit Doxorubicin in vitro und in vivo bei der Behandlung verschiedener Brustkrebszelllinien (MCF-7 und MDA-MB-231) oder dosisabhängige Induktion von Apoptose in Darmkrebszelllinien wie SW620 und HepG2 Zellen .

Bioverfügbarkeit, Pharmakokinetik und biologische Funktionen von Resveratrol

Resveratrol wird durch intestinale transepitheliale Diffusion absorbiert . In einer klinischen Studie von Walle et al. mindestens 70 % des 14C -markierten Resveratrols wurden nach oraler Verabreichung aufgenommen. Weitere pharmakokinetische Analysen ergaben die höchsten Resveratrol-/Metabolitenspiegel 30 min nach der Einnahme, wobei freies Resveratrol nur in geringem Umfang (1,7–1,9 %) vorhanden war. Resveratrol-3-O-sulfat, Resveratrol-4′-O-Glucuronid und Resveratrol-3-O-glucuronid sind die wichtigsten Plasmametaboliten, die 2,4- bis zu 13-fach höhere Cmax-Werte im Plasma als freies Resveratrol aufweisen . Fast 50 % von Resveratrol und seinen Metaboliten sind an Plasmaproteine wie Albumin und Hämoglobin sowie an Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) gebunden . Etwa 40-98 % des oral verabreichten Resveratrols werden innerhalb von 24 Stunden in Urin und Kot ausgeschieden. Resveratrol erlangte erstmals größere Aufmerksamkeit durch seine antioxidative Aktivität gegen menschliches LDL, die 1993 von Frankel et al. , wodurch die Hypothese des „französischen Paradoxons“ durch eine Verringerung der Endothelschädigung gestärkt wird, die pathophysiologisch mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden ist. Das antioxidative Potenzial von Resveratrol ist jedoch weniger wirksam als das von Quercetin oder Epicatechin bzw. Flavonoiden, die in Rotwein häufiger vorkommen als Resveratrol . Es wurde über eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und der Eicosanoid-Synthese durch Resveratrol aufgrund verminderter Thromboxan-A2-Spiegel (TxA2) durch Hemmung der Cyclooxygenase-1 (COX1) berichtet . Diese hemmende Eigenschaft von Resveratrol auf die Cyclooxygenase-Aktivität spielt eine Rolle bei der Produktion von entzündungsfördernden Molekülen. In diesem Zusammenhang wirkt Resveratrol als entzündungshemmendes Molekül und reduziert nachweislich akute und chemisch induzierte Ödeme , Lipopolysaccharid (LPS) -induzierte Atemwegsentzündungen und Osteoarthritis . Darüber hinaus unterdrückt Resveratrol die Aktivierung des Kernfaktors κ-Lichtkettenverstärker aktivierter B-Zellen (NFkB) – und beeinflusst so die Gentranskription, die Immun- und Entzündungsreaktionen reguliert . Seit 1997 ist bekannt, dass Resveratrol auch eine Antikrebsaktivität aufweist, die sowohl in vitro als auch in vivo während der Schritte der Tumorinitiierung, -förderung und -progression aktiv ist. Daher wurde Resveratrol als chemopräventives Mittel gegen Krebs angesehen . Resveratrol aktiviert auch Sirtuin 1 , das z. für die Regulation der Glukose- und Insulinproduktion, des Fettstoffwechsels und insbesondere des verlängerten Zellüberlebens durch negative Regulation des Tumorsuppressors p53 . Darüber hinaus wurde Resveratrol auch beschrieben, um eine Dysregulation der interzellulären Gap-Junctional-Kommunikation (GJIC) zu verhindern, die durch organische Peroxide und umwelttoxische Stoffe vermittelt wird . Bei Krebs, aber auch bei anderen Krankheiten wurden Veränderungen im GJIC berichtet, die bei der malignen Transformation und Tumorförderung eine entscheidende Rolle zu spielen scheinen. Daher fügt der Schutz vor einer Beeinträchtigung des zellulären GJIC der Antikrebsfunktion von Resveratrol einen weiteren interessanten Aspekt hinzu .

Resveratrol und sein Zusammenspiel mit NK-Zellen

Mehrere Studien zeigten einen direkten Einfluss von Resveratrol auf NK-Zellen und deren Abtötungsfähigkeit auf verschiedenen Ebenen (Abb. 3). Resveratrol übt gleichzeitige Wirkungen auf NK-Zellen und andere Immunzellen wie CD8+ – und CD4+ -T-Zellen aus. Falchetti und Kollegen setzten periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) über einen Zeitraum von 18 Stunden unterschiedlichen Konzentrationen von Resveratrol aus. Nach Entfernung von Resveratrol wurde die NK-Zelltötungskapazität der PBMCs gegen humane immortalisierte myeloische Leukämie-K562-Zellen getestet. Die Autoren zeigten eine Zunahme der NK-Zelltötungsaktivität bei niedrigen Resveratrolkonzentrationen im Bereich von 0,33 µM bis 5,48 µM mit maximaler Aktivität bei 1,31 µM. Bei hohen Resveratrolkonzentrationen von 21,92 µM und 87,68 µM wurde jedoch eine dosisabhängige Hemmung der lytischen Aktivität beobachtet. Dieser Befund wurde von Li und Mitarbeitern bestätigt, die in ähnlicher Weise eine Hemmung der Lebensfähigkeit und eine erhöhte Apoptose von NK-Zellen bei Inkubation mit hohen Resveratrolkonzentrationen (50 µM) zeigten, während niedrige Konzentrationen von 1,56 µM bis 3,13 µM zu einer Hochregulierung von NKG2D und IFN-γ auf mRNA sowie Proteinspiegeln und einer erhöhten NK-Zelltötung gegenüber Leukämie-K562-Zielzellen führten (Abb. 3) . Diese Ergebnisse deuten auf eine konzentrationsabhängige biphasische Wirkung von Resveratrol hin, die durch die Förderung der Zellapoptose über den Caspase-Signalweg in hohen Konzentrationsbereichen erklärt wird. Dies wird durch signifikant reduzierte spätapoptotische/nekrotische Zellen nach Vorbehandlung mit dem Caspaseinhibitor z-VAD-FMK unterstützt. Die letztgenannte Studie zeigte ferner eine höhere zytotoxische Empfindlichkeit humaner lymphoblastoider T-Zellen (Jurkat-Zellen) gegenüber Resveratrol im Vergleich zu NK-Zellen. Dies wurde weiter von Lu und Chen bestätigt, die einen ähnlichen dosisabhängigen Anstieg der zytotoxischen NK-Zelltötungsaktivität auch gegen Tumorzelllinien berichteten, die von soliden Tumoren abgeleitet waren, z. B. HepG2- und A549-Zellen nach Prästimulation von immortalisierten NK-Zellen (NK-92-Zellen) mit Resveratrol in niedrigen Konzentrationen von 1,56, 6,25 und 12,5 µM. Alle Effektor-Ziel-Verhältnisse (1:1, 5:1, 10:1) zeigte ähnliche Effekte mit der höchsten Verstärkung der Abtötungsaktivität nach Vorbehandlung mit 12,5 µM Resveratrol für das Verhältnis 10: 1 . Die Autoren zeigten zusätzlich eine dosisabhängige Hochregulation der Perforinexpression und eine dosisabhängige Phosphorylierung von ERK-1/2 und JNK in Resveratrol-stimulierten NK-92-Zellen. Es wurde bereits gezeigt, dass ERK-1/2 und JNK zur NKG2D-vermittelten Zytotoxizität beitragen . Unter Verwendung eines Mausmodells für akute Pneumonie zur Bewertung der antiinfektiösen Eigenschaften von Resveratrol zeigte sich anschließend eine erhöhte NK-Zellaktivität mit einer erhöhten Antikrebseffekt . In der letztgenannten Studie wurde Resveratrol Ratten 3 Tage lang mit 0,5 mg/kg Körpergewicht intragastrisch verabreicht. Die Ratten wurden anschließend intratracheal mit Serratia marcescens, einem häufigen nosokomialen Erreger, inokuliert und 24 h lang überwacht. Die mit Resveratrol behandelte Gruppe zeigte eine erhöhte Alveolarmakrophagen (AM) -Infiltration, eine erhöhte NK-Zellaktivität und eine verringerte Bakterienbelastung in der Lunge der infizierten Tiere mit einer verringerten Mortalität. Interessanterweise zeigten isolierte Milz-NK-Zellen von Ratten, die mit Resveratrol vorbehandelt wurden, eine verbesserte Abtötungswirksamkeit gegen Maus-51Cr-markierte Lymphom-YAC-1-Zielzellen im Vergleich zu Milz-NK-Zellen, die aus Kontrollratten isoliert wurden, die mit Kochsalzlösung behandelt wurden. Zusätzlich zu den oben genannten Wirkweisen erhöht Resveratrol die Zelloberflächenexpression von NKG2D-Liganden auf humanen KG-1a-Zellen der promyeloblastischen Leukämie und bietet so zwei komplementäre Mechanismen zur Stärkung der Zytokin-induzierten Killerzellen (CIK, ein gemischter Phänotyp zwischen T- und NK-Zellen), die direkt und indirekt abtöten . Die Stimulation von KG-1a-Zellen mit 25 µM Resveratrol für 24 h machte KG-1a-Zellen anfällig für CIK-vermittelte Zytolyse über eine Erhöhung der Zelloberflächenexpression von NKG2D-Liganden und Rezeptor DR4, gekoppelt mit einer Herunterregulierung der Zelloberflächenexpression von DcR1 in KG-1a-Zellen und begleitet von einer Aktivierung des TRAIL-Signalwegs . Resveratrol ist ferner in der Lage, Zellen verschiedener Krebsentitäten für TRAIL-induzierten apoptotischen Zelltod wie Neuroblastom, Medulloblastom, Glioblastom, Melanom, T-Zell-Leukämie, Pankreas-, Brust- und Darmkrebs zu sensibilisieren (Abb. 3) . In dieser Hinsicht reguliert Resveratrol die agonistischen Rezeptoren DR4 und DR5 in androgenunempfindlichen humanen Prostatakarzinomzellen PC-3 und DU-145 hoch, wodurch die TRAIL-Empfindlichkeit erhöht und möglicherweise die NK-Zell-vermittelte Abtötung erleichtert wird. Ebenso wurde eine Verstärkung der DR4- und DR5-Oberflächenexpression auf TRAIL-resistenten humanen Prostata-Adenokarzinom-LNCaP-Zellen ohne Unterschied für DcR1 / 2 nach 48-stündiger Behandlung mit 10 µM Resveratrol berichtet. Ferner wurde eine dosisabhängige Aktivierung von Caspase-3 für die Resveratrol-Behandlung allein und Caspase-8-Aktivierung für die kombinierte Behandlung mit Resveratrol und TRAIL gezeigt. Für PC-3 Prostatakrebszellen wurden ähnliche Ergebnisse bezüglich der Erhöhung der Rezeptorexpression von DR4 und DR5 für Resveratrol-Behandlung mit 10 µM und 20 µM für 48 h und Caspase 3/8-Aktivierung für die Behandlung mit Resveratrol (0-30 µM) und in Kombination mit TRAIL (25 nM) erhalten. Menschliche 1205 LU metastasierte Melanomzellen zeigen eine Resveratrol-abhängige erhöhte Empfindlichkeit gegenüber TRAIL durch Herunterregulierung der antiapoptotischen Proteine cFLIP und Bcl-xL . Resveratrol erhöht auch signifikant die CD95L-Expression auf humanen HL60-Leukämiezellen und auf T47D-Brustkarzinomzellen nach 24-stündiger Behandlung , was es NK-Zellen zusätzlich erleichtert, signalabhängige Apoptose auszulösen. Nieswandt et al. zeigte einen Zusammenhang der Thrombozytenaggregation und der Anfälligkeit von Krebszellen für NK-Zell-vermittelte Lyse . In dieser Hinsicht können Maus- und menschliche Krebszellen Thrombozyten und deren Aggregation aktivieren, was mit ihrem Metastasierungspotential korreliert . Aufgrund der Tumorzell-Plättchen-Aggregation können zirkulierende Tumorzellen (CTCs) von aggregierten Plättchen überzogen werden und so der Immunantwort entkommen, was die Metastasierung weiter erleichtert. Interessanterweise vermittelt Resveratrol eine dosisabhängige Hemmung der Thrombozytenaggregation durch Reduktion von Integrin GPIIb / IIIa auf der Thrombozytenmembran, das als Fibrinogenrezeptor an der Gerinnselbildung durch Bildung von Brücken zwischen Thrombozyten beteiligt ist, und durch Verringerung der Produktion von TxA2, das weitere Thrombozyten aktiviert und somit die Aggregation erhöht, durch Hemmung von COX1-abhängigen Pfaden . Im Bereich der NK-Zellen könnte Resveratrol ein weiteres therapeutisches Potenzial bei der Bekämpfung aggressiver NK-Zell-Leukämien und Lymphome besitzen, indem es konstitutiv aktive Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription 3 (STAT3) -Signalisierung hemmt, was in der Arbeit von Quoc Trung und Kollegen im Jahr 2013 gezeigt wurde .