Nutzung der frühen HIV-Diagnose und -Behandlung in Thailand zur Durchführung von HIV-Heilungsforschung
In Thailand leben schätzungsweise 440.000 Menschen mit HIV (PLWH) und 15.000 sterben jährlich an AIDS-bedingten Krankheiten . Obwohl Thailand die höchste HIV-Prävalenz in Asien aufweist, ist es für den enorm effektiven Einsatz von HIV-Präventionsprogrammen bekannt geworden, die die Zahl der jährlichen HIV-Neuinfektionen von 115,000 in 1992 auf 6400 in 2016 reduziert haben . Diese Interventionen im Bereich der öffentlichen Gesundheit waren am erfolgreichsten bei der Verringerung der HIV-Übertragung bei Erwachsenen im gebärfähigen Alter und bei Menschen, die Drogen injizieren (PWID) .
Aufbauend auf diesem Erfolg hat sich Thailand das ehrgeizige Ziel gesetzt, AIDS bis 2030 zu stoppen . Im Rahmen der Strategie zur Erreichung dieses Ziels beabsichtigt das Land, die HIV-Testabdeckung für Schlüsselpopulationen zu erhöhen, darunter Männer, die Sex mit Männern (MSM), Transgender, PWID und Sexarbeiterinnen haben. PLWH, die über dieses erweiterte Screening identifiziert wurden, werden sofort zur antiretroviralen Therapie überwiesen (ART) zur Verringerung der HIV-Übertragung, Verbesserung der klinischen Ergebnisse und Erzielung einer schnellen Virusunterdrückung. Seit 2014 empfehlen die thailändischen HIV-Richtlinien unabhängig von der CD4-Zellzahl so bald wie möglich mit der ART zu beginnen , was ähnlichen Empfehlungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) vorausgeht . Die gleichen nationalen Richtlinien empfahlen auch die Präexpositionsprophylaxe (PrEP) als Teil von HIV-Präventionspaketen für Menschen, die HIV-nicht infiziert sind und ein hohes Risiko für den HIV-Erwerb haben.
Thailand bewegt sich auf eine konkrete Verwirklichung der Früherkennung und Behandlung zu, die nicht nur eine Rolle bei der Verhinderung der Weiterübertragung von HIV spielt, sondern auch bei der Minimierung der Größe des HIV-Reservoirs und der Erhaltung der Immunfunktion . Dieser Fortschritt bei der Behandlung von HIV-Infektionen bestätigt Thailand als Schlüsselland bei der Entwicklung und Umsetzung potenzieller Strategien zur HIV-Heilung .
Größe und Wirksamkeit von HIV-Screening-Programmen
Um HIV bald nach dem Erwerb der Infektion zu diagnostizieren, müssen Screening-Programme für Bevölkerungsgruppen mit dem höchsten Infektionsrisiko verfügbar sein. In Asien treten fast 65% der Neuinfektionen bei MSM, Kunden von Sexarbeiterinnen und anderen Sexualpartnern von Schlüsselpopulationen auf . HIV-Screening-Programme unter MSM sind jedoch in Asien immer noch rar und es gibt eine niedrige Rate regelmäßiger HIV-Tests . Jüngsten Daten aus Thailand zufolge betrug die HIV-Testabdeckung, definiert als Erhalt eines Tests in den letzten 12 Monaten, nur 29% bei MSM, verglichen mit 58% bei weiblichen Sexarbeiterinnen und 61% bei PWID . Im Vergleich zu den Daten von 2008 bis 2009 blieb die Testabdeckung bei PWID stabil (59,7%) und hatte sowohl bei MSM als auch bei Sexarbeiterinnen zugenommen (21,3% bzw. 35,2%) . Präventionsprogramme sind in der Hauptstadt Bangkok umfangreicher und effektiver als im Rest Thailands . Anhaltende Hindernisse für das HIV-Screening sind die Unfähigkeit der Menschen, sich selbst zu identifizieren oder zuzugeben HIV-Risiko, HIV-bezogene Stigmatisierung und Besorgnis über Nebenwirkungen von ART.
Thailand hat erfolgreich eine Reihe von Strategien getestet, um den Zugang zu HIV-Tests für Schlüsselpopulationen, einschließlich MSM, zu verbessern. Die HIV-Prävalenz bei MSM ist landesweit fast zehnmal höher als bei Erwachsenen im gebärfähigen Alter und beträgt in Bangkok erstaunliche 28,6% . Anreize, Schlüsselpopulationen für den Zugang zu HIV-Tests zu motivieren, umfassen die Bereitstellung kostenloser Tests und schneller Ergebnisse. Verzögerte Testergebnisse wurden mit einem erhöhten Follow-up-Verlust nach dem Test in Verbindung gebracht . HIV-diagnostische Schnelltests können von gut ausgebildeten Laien mit einer Testgenauigkeit durchgeführt werden, die der von Angehörigen der Gesundheitsberufe ähnelt, Eine Implementierungsstrategie, die Screening-Programme weiter verbreiten und die Abdeckung von HIV-Tests verbessern könnte .
Laienanbieter, die selbst Mitglieder von Schlüsselpopulationen sein oder eng mit ihnen zusammenarbeiten können, können Gesundheitsdienste entwerfen und bereitstellen, die gut auf die spezifischen Bedürfnisse von Schlüsselpopulationen zugeschnitten sind und auf die spezifischen Bedürfnisse von Schlüsselpopulationen mit Nichtdiskriminierungs- und Qualitätsstandards reagieren. Im Jahr 2016 trugen diese wichtigen bevölkerungsorientierten Anbieter im Rahmen des KPLHS-Modells (Key Population-led Health Services) zu 42% aller HIV-Tests und 35% aller HIV-Diagnosen bei MSM- und Transgender-Frauen (TGW) in Thailand bei .
Es hat sich gezeigt, dass mobile Kliniken und Peer-geführte HIV-Testdienste sowohl den Zugang zum HIV-Screening als auch das HIV-Wissen verbessern, insbesondere bei jüngeren Teilnehmern . In Ergänzung, Technologische Fortschritte wie Online-HIV-Testdienste helfen sowohl bei der Quantität als auch bei der Qualität des HIV-Screenings für gefährdete MSM und TGW . Andere Strategien zur Förderung der Aufnahme von HIV-Präventionsmaßnahmen könnten die Bereitstellung von Zusatzleistungen wie das Screening auf andere sexuell übertragbare Infektionen , das Angebot von Selbsttests als Ergänzung oder Alternative zum klinischen HIV-Screening und die Gewährleistung des Zugangs zur geschlechtsspezifischen Hormonbehandlung bei TGW umfassen .
HIV-PrEP-Aufnahme in Schlüsselpopulationen
Thailand hat PrEP seit 2014 in seine nationalen HIV-Richtlinien als Präventionsmethode für Menschen mit hohem Infektionsrisiko aufgenommen . Eine Reihe von Programmen hat seitdem PrEP für Schlüsselpopulationen verfügbar gemacht, einschließlich MSM, TGW, und Einzelpersonen in serodiskordanten Paaren. PrEP-30, das im Dezember 2014 in der Anonymen Klinik des thailändischen Roten Kreuzes eingeführt wurde, war der erste verfügbare Vorbereitungsdienst in Thailand, der eine nicht subventionierte Vorbereitung gegen eine Gebühr von 30 THB (1 USD) pro Tag anbot. Im November 2016 startete das thailändische Gesundheitsministerium PrEP2START, ein Programm zum Aufbau von Kapazitäten im Bereich der öffentlichen Gesundheit, das gefährdeten Personen in acht Provinzen kostenlose PrEP bietet . Das Princess PrEP-Programm, das vom Princess Soamsawali HIV Prevention Fund im AIDS Research Center des thailändischen Roten Kreuzes unterstützt wurde, war das erste von der Bevölkerung geleitete Vorbereitungsprogramm für MSM, Transgender-Populationen, Sexarbeiterinnen und Menschen, die Drogen konsumieren und PrEP durch acht Community-basierte Kliniken in vier Provinzen . Bis Ende 2018 hatten über 6000 Menschen in Thailand Zugang zu PrEP , und das thailändische Nationale Amt für Gesundheitssicherheit gab bekannt, dass PrEP bereits Ende 2019 über das nationale Krankenversicherungssystem zur Verfügung gestellt werden würde .
Verkürzung der Zeit von der Diagnose bis zur ART-Initiierung
Sobald eine HIV-Infektion auftritt, integriert sich provirale HIV-DNA schnell in Ruhe- und Gedächtnis-CD4-Zellen, wo sie transkriptionell still bleibt . Dieses latente Reservoir stellt das Haupthindernis für die HIV-Heilung dar. Der Beginn der ART während einer akuten HIV-Infektion (AHI) reduziert das HIV-Reservoir im Vergleich zur ART-Initiierung während einer chronischen HIV-Infektion erheblich . Eine in Pattaya und Bangkok durchgeführte Studie zeigte, dass die ART-Initiierung innerhalb von 5 Tagen nach der HIV-Infektion die Wahrscheinlichkeit erhöhte, dass keine nachweisbare HIV-DNA in CD4-Zellen des zentralen Gedächtnisses vorhanden war . Daher kann die Verkürzung der Zeit zwischen Diagnose und ART-Initiierung die HIV-Heilung erleichtern, wenn sie mit anderen neuartigen Interventionen kombiniert wird.
Der Test-and-Treat-Ansatz kombiniert regelmäßige HIV-Tests und sofortige ART-Initiierung. Risikopopulationen, die im Rahmen dieser Interventionsstrategie untersucht werden, sind motiviert, ART so schnell wie möglich zu initiieren und dadurch eine Lebenserwartung zu erreichen, die der von HIV-nicht infizierten Menschen ähnelt . Im Jahr 2012 wurden 810 thailändische MSM und TGW in eine Test-and-Treat-Studie in Bangkok, Ubon Ratchathani, Lampang und Mahasarakam aufgenommen, bei der 134 (16,5%) PLWH neu diagnostiziert wurden . Allen Teilnehmern, bei denen HIV diagnostiziert wurde, wurde ein sofortiger ART-Beginn empfohlen, und die Akzeptanzrate betrug 83% .
Zwischen 2015 und 2016 wurde eine weitere Test-and-Treat-Studie an fünf Krankenhäusern durchgeführt, die MSM und TGW in vier thailändischen Provinzen versorgten . Viele Teilnehmer erhielten zum ersten Mal HIV-Tests und zeigten, dass eine zuvor unerreichte Schlüsselpopulation untersucht wurde . Unter den Patienten mit einer HIV-Infektion initiierten 86,1% ART und 58,6% der ART-Initiatoren taten dies innerhalb von 2 Wochen nach der Diagnose . Obwohl die ART-Aufnahme in diesem Programm höher war als in anderen Gebieten Thailands berichtet , blieb sie immer noch hinter dem UNAIDS 90-90-90-Ziel zurück.
Im AIDS-Forschungszentrum des thailändischen Roten Kreuzes (TRCARC) in Bangkok bieten Ärzte Teilnehmern am selben Tag ART an, die Zulassungskriterien wie den Ausschluss von aktiver Tuberkulose, Kryptokokkenmeningitis und anderen opportunistischen Infektionen erfüllen. ART am selben Tag wurde von 89.5% von 3443 Personen mit neu diagnostiziertem HIV zwischen Juli 2017 und April 2019 akzeptiert und initiiert . Erfolge bei der Einführung von Test- und Behandlungsprogrammen in Thailands Großstädten müssen in anderen Teilen des Landes nachgeahmt werden, um das Potenzial dieser HIV-Präventionsstrategie voll auszuschöpfen.
Diagnose und Behandlung bei akuter HIV-Infektion
AHI ist definiert als die ersten Wochen nach der HIV-Übertragung, bevor sich die HIV-Antikörperantwort vollständig entwickelt hat. AHI kann durch das Vorhandensein von HIV-RNA im Blut in Abwesenheit von HIV-Antikörpern oder durch den Nachweis von HIV-Antikörpern durch empfindliche Antikörpertests der dritten oder vierten Generation diagnostiziert werden, während weniger empfindliche Antikörpertests der zweiten Generation und Western Blot nicht reaktiv oder unbestimmt bleiben . Die Verwendung von HIV-Testkits der neueren Generation, die sowohl HIV-Antigene als auch Antikörper nachweisen, hat die Empfindlichkeit zum Nachweis der frühesten Phasen der HIV-Infektion erhöht . In einer Studie in Thailand erhöhte die Hinzufügung von Nukleinsäuretests zu einem HIV-Screening-Algorithmus, der auf dem Enzymimmunoassay der 4. Generation basiert, die Anzahl der AHI-Diagnosen von 12 auf 17 pro 10.000 getesteten Proben .
Seit 2009 hat die Anonyme Klinik am TRCARC bei über 300,000 Personen, die sich für freiwillige HIV-Tests vorstellten, auf AHI untersucht und über 600 haben sich für die sofortige ART und longitudinale Nachsorge in der RV254 / 2010-Kohorte (NCT00796146) angemeldet. Die mediane Dauer seit der geschätzten HIV-Exposition betrug 19 (Bereich: 3-61) Tage und 99% initiierten ART innerhalb von 1 Woche nach AHI-Diagnose .
Es wurde gezeigt, dass die ART-Initiierung während der AHI die Größe des HIV-Reservoirs begrenzt und die Immunfunktion erhält . Studien, die in der RV254 / 2010-Kohorte durchgeführt wurden, haben andere Vorteile einer frühen Behandlung hervorgehoben, wie das Potenzial, Darmentzündungen und neurologische Beeinträchtigungen zu verhindern oder zu begrenzen .
Virussuppressionsraten bei ART
PLWH, die bei ART viral unterdrückt sind, haben im Vergleich zu virämischen Personen verbesserte klinische Ergebnisse und können HIV nicht übertragen. Aus diesen Gründen ist das Erreichen der Virusunterdrückung ein Eckpfeiler des HIV-Managements und die dritte „90“ in den UNAIDS 90-90-90-Zielen zur Beendigung von AIDS. In: Hoenigl et al. zeigte, dass die Virussuppression nach frühzeitiger ART-Initiierung entweder bei AHI oder chronischer HIV-Infektion schnell war, wobei die mediane Zeit bis zur nicht nachweisbaren Virämie 12 Wochen betrug (Interquartilbereich, IQR: 4-24 Wochen) in jeder Gruppe . Bei TRCARC waren PLWH, die am Tag der HIV-Diagnose mit ART begannen, 2,2-mal häufiger viral unterdrückt als PLWH, die später nach der Diagnose mit ART begannen . In der RV254 / 2010-Kohorte erreichten Teilnehmer, die ART während des Fiebig-Stadiums I begannen, im Median eine Virussuppression von 8 Wochen (IQR: 4-12), während alle anderen Fiebig-Stadien eine virale Suppression im Median von 12 Wochen erreichten (IQR: 8-16), was einen statistisch signifikanten Zeitunterschied zur viralen Suppression zeigte, der eine frühere ART-Initiierung auch im Rahmen einer akuten Infektion begünstigte . Da HIV eine chronische Krankheit ist, muss die Virusunterdrückung lebenslang aufrechterhalten werden, was für die meisten PLWH bedeutet, dass sie jahrzehntelang täglich Medikamente unter strikter Einhaltung einnehmen. Wenn ART während einer chronischen HIV-Infektion begonnen wird, wurde berichtet, dass die virologischen Versagensraten nach 24 Wochen 10-20% betragen . Virologisches Versagen ist weniger häufig bei Personen, die ART während AHI initiieren, beobachtet in nur 1,1% der 264 Thai PLWH nach 24 Wochen .
Zwischen Juli 2017 und April 2019 wurden im TRCARC in Bangkok 89,8% der HIV-infizierten Personen auf ART, die einen Viruslasttest erhielten, viral unterdrückt .
Diese Ergebnisse zeigen Erfolge bei der viralen Suppression in Thailand, sobald HIV diagnostiziert wurde, aber es gibt Raum für Verbesserungen. In Thailand zeigten jüngste Daten, dass mehr als 95% der PLWH ihren Status kannten, 72% auf ART waren und 62% viral unterdrückt waren . Erfolgreiche Programme zur Förderung von HIV-Tests und früherer ART-Initiierung müssen landesweit ausgeweitet werden, um die UNAIDS 90-90-90-Ziele zu erreichen.
HIV-Heilung in Thailand
Die laufende RV254 / 2010-Kohorte in Bangkok hat sich als fruchtbarer Boden für die Entwicklung und Durchführung von HIV-Remissionsstudien erwiesen und nutzt Beweise dafür, dass die geringere Reservoirgröße und die erhaltene Immunfunktion von Personen, die ART während einer akuten Infektion beginnen, die Viruskontrolle in Abwesenheit von ART erleichtern könnten. Die Studie hat gezeigt, dass die Durchführung von Beobachtungs- und interventionelle Forschung in der Zeit der akuten HIV-Infektion ist sicher, machbar und akzeptabel für die Teilnehmerpopulationen . Dies schließt Forschung ein, die invasive Verfahren wie Lumbalpunktion und Lymphknotenbiopsie beinhaltet . Bisher wurden vier klinische Studien zur HIV-Remission mit der Kohorte als Quellpopulation abgeschlossen (Tabellen 1 und 2).
RV411 war eine Studie zur Unterbrechung der analytischen Behandlung (ATI) bei 8 Teilnehmern, die ART im frühesten Stadium der AHI (Fiebig I) begannen und über einen Median von 2,8 Jahren behandelt wurden. Nach ATI erlebten alle Teilnehmer einen viralen Rebound über 20 Kopien / ml bei einem Median von 26 (Bereich 13-48) Tagen. Diese einarmige Studie zeigte, dass eine sehr frühe ART allein nicht ausreichte, um HIV zu kontrollieren oder auszurotten .
RV397 war eine randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit eines breit neutralisierenden humanen monoklonalen Antikörpers (VRC01) gegen die HIV-CD4-Bindungsstelle bei 18 Erwachsenen, die ART während einer AHI initiierten . Die Teilnehmer wurden engmaschig überwacht und die ART neu gestartet, wenn die Plasma-HIV-RNA bei zwei separaten Messungen über 1000 Kopien / ml lag. VRC01 verzögerte moderat die Zeit bis zum viralen Rebound, der im Median 14 Tage nach ATI in der Placebogruppe und 26 Tage nach ATI in der VRC01-Gruppe auftrat (p = 0,051). Ein VRC01-Empfänger behielt bis Woche 42 nicht nachweisbare periphere HIV-RNA bei. Diese randomisierte Studie zeigte, dass die VRC01-Monotherapie nicht ausreichte, um die Virussuppression bei den meisten Personen aufrechtzuerhalten, selbst in dieser sorgfältig ausgewählten Population .
In einem Test der „Kick and Kill“ -Strategie wurden 15 akut behandelte Teilnehmer randomisiert, um entweder ART allein oder in Kombination mit Vorinostat (einem Latenzumkehrmittel), Maraviroc (einem Eintrittshemmer) und Hydroxychloroquin (einem Immunmodulator) zu erhalten . In Woche 10 wurden alle Medikamente abgesetzt und ATI wurde begonnen. Die Zeit bis zum viralen Rebound > 1000 Kopien / ml, die im Median von 22 Tagen auftrat, unterschied sich zwischen dem Interventions- und dem Placeboarm nicht signifikant. Es wurden keine Veränderungen sowohl der gesamten HIV-DNA in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) als auch der T-Zell- und löslichen Immunaktivierungsmarker beobachtet. Darüber hinaus haben die ART-Dauer, die gesamte HIV-DNA in PBMC, die HIV-RNA in einer Kopie und das CD4 / CD8-Verhältnis die Zeit bis zur Viruslast nicht vorhergesagt.
RV405 war eine randomisierte, placebokontrollierte Studie eines therapeutischen Impfstoffs unter Verwendung eines Adenovirus-Typ-26-Vektors prime und modifizierter Vaccinia Ankara in Kombination mit Mosaikeinsätzen bei HIV-infizierten Erwachsenen, die ART während AHI initiierten. Insgesamt wurden 26 Teilnehmer in den aktiven Impfstoff- (n = 17) und Placebo- (n = 9) Arm aufgenommen. Wie in allen ATI-Studien wurden die Teilnehmer häufig überwacht, und die ART wurde erneut eingeleitet, wenn ein viraler Rebound festgestellt wurde . Die Studie zeigte, dass das Impfschema sicher und gut verträglich war und eine robuste Immunantwort induzierte; aber dass es nur zu einer leichten Verzögerung der Zeit bis zum viralen Rebound nach ATI führte. Zukünftige Studien können therapeutische Impfschemata mit dem Zusatz von Immunmodulatoren und verschiedenen Immunogenen untersuchen.